药品的一般杂质检查
概述
1药品的杂质：系指存在于药物之中的微量无治疗作用，或影响药物稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。
2来源：生产过程中所用原料不纯;制备过程中所用溶剂残留;生产工艺中带来的中间体及副产物;器皿,装置，设备引入；药物因外界条件而引起的变化。
3分类：一般杂质：在自然界分布较广，或在多种药物生产，储存过程中容易引入。
特殊杂质：在一些药物种独特存在。
4杂志限量=杂质量/供试品量%
一氯化物检查法
1原理：氯化物在酸性溶液中与硝酸银生成氯化银浑浊，与一定量的标准氯化钠溶液在同条件下生成的氯化银浑浊比较，来检查供试品中氯化物的限量。适用于微量氯化物的检查。2仪器：纳氏比色管
3标准氯化钠溶液的配置：称取氯化钠0.165克，置100ML容量瓶中，溶解并稀释至刻度。4操作方法：除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25m1(溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性)，再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，应滤过；置50ml 纳氏比色管中，加水使成约40ml，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50m1纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水使成40ml，摇匀，即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0ml，用水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。
以上检查方法中使用的标难氯化钠溶液每lml相当于10μg的Cl。在测定条件下，氯化物浓度以50ml中含50~80μg的Cl为宜。在此围氯化物所显浑浊梯度明显，便于比较。
5注意事项：检查在硝酸酸性溶液中进行。加入硝酸可避免弱酸银盐(如碳酸银、磷酸银以及氧化银)沉淀的形成而干扰检查，同时还可加速氯化银沉淀的生成并产生较好的乳浊。酸度以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。
为了避免光线使单质银析出，在观察前应在暗处放置5min。由于氯化银为白色沉淀，比较时应将比色管置黑色背景上，从上方向下观察，比较。
二硫酸盐检查法
1原理：硫酸盐的检查是利用硫酸根离子与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡的白
色浑浊液，与一定量标推硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊比较，以判断药物中硫酸盐是否超过限量。
2检查方法：除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成约40ml(溶液如显碱性可滴加盐酸使成中和)；溶液如不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸2ml，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准硫酸钾溶液，置50ml纳氏比色管中，加水位成约40ml加入25％氯化钡溶液5m1，用水稀释至50ml，充分摇匀，放置10min，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。
3注意事项：标准硫酸钾溶液每1ml相当于0.1mg的SO4，本法适宜比浊的浓度围为每50ml溶液中含0.1~0.5mg的SO4，相当于标准硫酸钾溶液1~5ml，在此围浊度梯度明显。
供试品溶液加盐酸使成酸性，可防止碳酸钡或磷酸钡等沉淀的生成；溶液的酸度，以50ml中含稀盐酸2ml，溶液的pH值约为1为宜。
供试溶液如需滤过，应先用加盐酸使成酸性的水洗净滤纸中硫酸盐，再滤过。
三氟检查法
1简述：系用于检查有机氟化物中氟的含量。有机氟经氧瓶燃烧分解产生氟化氢，用水吸收，另在pH4.3时茜素氟蓝与硝酸亚铈以1:1结合成红色配位化合物，当有F-存在时，三者以1:1:1结合成蓝紫色配位化合物，在暗处放置1小时，置2cm吸收池中，于610nm波长处测定吸收度，并用空白试验进行校正。根据氟对照液在相同显色条件下所得吸收度，计算有机氟化物中氟的含量。
2.仪器与用具：燃烧瓶、紫外可见分光光度计。
3. 试药与试液：氟化钠（分析纯）、茜素氟蓝试液、硝酸亚铈试液。
4. 操作方法：
氟对照溶液的制备：精密称取经105℃干燥1小时的氟化钠22.1mg，置100ml
量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取20ml，置另一100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得（每1ml相当于20μg的F）。
供试品溶液的制备：取供试品适量（约相当于含氟2.0mg），精密称定，照
氧瓶燃烧法标准操作规程（SOP ZL0100）进行有机破坏，用水20ml为吸收液，俟吸收完全后，再振摇2~3分钟，用少量水冲洗瓶塞及铂丝，合并于100ml量瓶中，加水至刻度，摇匀，即得。
比色测定：精密量取对照溶液与供试品溶液各2ml，分别置50ml量瓶中，
各加茜素氟蓝试液10ml，摇匀，再加12%醋酸钠的稀醋酸溶液3.0ml与硝酸亚铈试液10ml，加水稀释至刻度，摇匀，在暗处放置1小时，置2cm吸收池中，在610nm波长处测吸收度，计算，即得。
.5. 注意事项：
本法灵敏度高，故各试剂加入量一定要准，并且加入顺序不能颠倒。
茜素氟试液应临用新配，并严格控制pH值。
6 记录与计算：
F%= Ai×Cr
×100% Ar×Ci
式中：Ai、Ar分别为供试品、对照品的吸收度；
Ci、Cr分别为供试品、对照品的浓度。
四铁盐检查法
1简述：中国药典采用硫氰酸盐法检查药物中的铁盐杂质。其原理为铁盐在盐酸酸性
溶液中与硫氰酸铵生成红包可溶性硫氰酸铁配位离子，与一定量标准铁溶液用同法处理后所显的颜色进行比较。
反应方程式
2操作方法：除另有规定外,取各药品项下规定量的供试品,加水溶解使成25ml，移置50ml纳氏比色管中,加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35ml后，加30％硫氰酸铵溶液3ml,再加水适量稀释成50ml, 摇匀；如显色，立即与标准铁溶液一定量制成的对照溶液（取规定量的标准铁溶液，置50ml纳氏比色管中，加水使成25ml,加稀盐酸4ml与过硫酸铵50mg，用水稀释使成35ml，加30％硫氰酸铵溶液3ml,再加水适量稀释成50ml，摇匀）比较，即得。
3标准铁溶液的制备称取硫酸铁铵[FeNH4(SO4)2·12H2O] 0.863g，置1000ml量瓶
中，加水溶解后，加硫酸2.5ml,用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液。
临用前，精密量取贮备液10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每
1ml相当于10μg的Fe)。
4标准铁贮备液应存放阴凉处，存放期如出现浑浊或其他异常情况时，不得在使用。
五重金属检查法
重金属系指在实验条件下能与硫代乙酰胺或硫代钠作用显色的金属杂质。生产中遇到
铅的机会较多，且铅又易在体积蓄中毒，所以检查时以铅为代表。重金属影响药物的稳定性及安全性。
1、Pb2+＋H2S→PbS↓＋2H+（硫代乙酰胺法）：适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物，为最常用的方法。原理：硫代乙酰胺在弱酸性条件下水解，产生硫化氢，与重金属离子生成黄色到棕黑色的硫化物混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较。适宜比色的围为10～20μgPb/35ml，pH值对呈色影响较大。医学教.育网搜集整理
2、（有机破坏后检查法）：适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸及乙醇的有机药物。重金属可与芳环、杂环形成较牢固的价健，可先炽灼破坏，使重金属游离，再按第一法检查。采用硫酸为有机破坏剂，温度在500～600℃使完全灰化。所得残渣加硝酸进一步破坏，蒸干。加盐酸转化为易溶于水的氯化物，与对照试验比较。
3、（硫化钠法）：适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中即生成沉淀的药物。以硫化钠为显色剂，Pb2+与S2-作用生成PbS微粒混悬液，与一定量标准铅溶液经同法处理后所呈颜色比较。硫化钠对玻璃有一定腐蚀性，应临用新制。
4、微孔滤膜法：适用于含2～5μg重金属杂质及有色供试液的检查。重金属限量低时，用纳氏比色管难以观察，用微孔滤膜滤过，重金属硫化物沉集于滤膜形成色斑，与标准铅斑比较，可提高检查灵敏度。
六砷盐检查法
1标准砷溶液的制备称取三氧化二砷0.132g，置1000ml量瓶中，加20％氢氧化钠溶液5ml 溶解后，用适量的稀硫酸中和，再加稀硫酸10ml，用水稀释至刻度，摇匀,作为贮备液。临用前，精密量取贮备液10ml，置1000ml量瓶中，加稀硫酸10ml,用水稀释至刻度，摇匀，即得（每1ml相当于1μg的As）。
2第一法(古蔡氏法)
仪器装置：A为100ml标准磨口锥形瓶；B为中空的标准磨口塞，上连导气管C(外径8.0mm，径6.0mm),全长约180mm；D为具孔的有机玻璃旋塞，其上部为圆形平面，中央有一圆孔，孔径与导气管C的径一致，其下部孔径与导气管C的外径相适应，将导气管C的顶端套入旋塞下部孔，并使管壁与旋塞的圆孔适相吻合。粘合固定，E为中央具有圆孔(孔径6.0mm)的有机玻璃旋塞盖，与D紧密吻合。
测试时，于导气管C中装入醋酸铅棉花60mg(装管高度为60～80mm)，再于旋塞D的顶端平面上放一片溴化汞试纸（试纸大小以能覆盖孔径而不露出平面外为宜），盖上旋塞盖E并旋紧，即得。
标准砷斑的制备精密量取标准砷溶液2ml，置A瓶中,加盐酸5ml与水21ml，再加碘化钾试液5ml与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后，加锌粒2g，立即将照上法装妥的导气管C密塞于A瓶上,并将A瓶置25～40℃水浴中，反应45分钟,取出溴化汞纸试,即得。若供试品需经有机破坏后再行检砷，则应取标准砷溶液代替供试品，照各药品项下规定的方法同法处理后，依法制备标准砷斑。
检查法取按各药品项下规定方法制成的供试品溶液，置A瓶中,照标准砷斑的制备，自“再加碘化钾试液5ml”起，依法操作。将生成的砷斑与标准砷斑比较，不得更深。
3 第二法(二乙基二硫代氨基甲酸银法)仪器装置：A为100ml标准磨口锥形瓶；B为中空的标准磨口塞，上连导气管C（一端的外径为8mm，径为6mm；另一端长180mm,外径4mm，径1.6mm，尖端径为1mm）。D为平底玻璃管（长180mm，径10mm，于5.0ml处有一刻度）。测试时，于导气管C中装入醋酸铅棉花60mg（装管高度约80mm），并于D管中精密加入二乙基二硫代氨基甲酸银试液5ml。
标准砷对照液的制备精密量取标准砷溶液2ml，置A瓶中,加盐酸5ml与水21ml，再加碘化钾试液5ml与酸性氯化亚锡试液5滴，在室温放置10分钟后，加锌粒2g，立即将导气管C 与A瓶密塞，使生成的砷化氢气体导入D管中，并将A瓶置25～40℃水浴中反应45分钟，取出D管，添加氯仿至刻度，混匀，即得。
检查法取照各药品项下规定方法制成的供试液,置A瓶中,照标准砷对照液的制备,自“再加碘化钾试液5ml”起,依法操作。将所得溶液与标准砷对照液同置白色背景上，从D管上方向下观察、比较，所得溶液的颜色不得比标准砷对照液更深。必要时,可将所得溶液转移至1cm 吸收池中，用适宜的分光光度计或比色计在510nm波长处以二乙基二硫代氨基甲酸银试液作空白，测定吸收度，与标准砷对照液按同法测得的吸收度比较，即得。
4注意事项：1)所用仪器和试液等照本法检查，均不应生成砷斑,或至多生成仅可辨认的斑痕。(2)制备标准砷斑或标准砷对照液，应与供试品检查同时进行。
(3)本法所用锌粒应无砷，以能通过一号筛的的细粒为宜，如使用的锌粒较大时,用量应酌情增加，反应时间亦应延长为1小时。
(4)醋酸铅棉花系取脱脂棉1.0g，浸入醋酸铅试液与水的等容混合液12ml中，湿透后，挤压除去过多的溶液，并使之疏松，在100℃以下干燥后，贮于玻璃塞瓶中备用。
七干燥失重测定法
1干燥失重：系指药物在规定的条件下,经干燥至恒重后所减失的重量,通常以百分率表示.主要指水分、结晶水及其它挥发性物质，从减失的重量和取样量计算供试品的干燥失重。
干燥失重测定法有烘箱干燥法、恒温减压干燥法及干燥器干燥法（常压、减压）。烘箱干燥法适用于受热较稳定的药品，恒温减压干燥法适用于水分较难除尽的药品，干燥器干燥法适用于不能加热干燥的药品，减压以助水分的挥发。
2仪器与用具：扁形称量瓶、烘箱（最高温度300℃，控温精度±1℃）、恒温减压干燥箱、干燥器（普通）、减压干燥器、真空泵。. 试药与试液：常用干燥剂为无水氯化钙、硅胶、五氧化二磷或硫酸。干燥剂应保持在有效状态。
3操作方法：取供试品，混合均匀(如为较大的结晶,应先迅速捣碎使成2mm以下的小粒)。分取约1g或各药品项下所规定的重量，置与供试品同样条件下干燥至恒重的扁形称瓶中，精密称定，除另有规定外，照各药品项下规定的条件干燥至恒重。从减失的重量和取样量计算供试品的干燥失重。
供试品干燥时，应平铺在扁形称瓶中，厚度不可超过5mm ，如为疏松物质，厚度不可超过10mm。放入烘箱或干燥器进行干燥时，应将瓶盖取下，置称瓶旁，或将瓶盖半开进行干燥；取出时，须将称瓶盖好。置烘箱干燥的供试品，应在干燥后取出置干燥器中放冷至室温，然后称定重量。
4注意事项：供试品如未达规定的干燥温度即融化时，应先将供试品于较低的温度下干燥至大部分水分除去后，再按规定条件干燥。
当用减压干燥器或恒温减压干燥器时，除另有规定外,压力应在2.67kPa(20mmHg)以下；干燥器中常用的干燥剂为无水氯化钙、硅胶或五氧化二磷，恒温减压干燥器中常用的干燥剂为五氧化二磷。干燥剂应保持在有效状态。
八炽灼残渣检查法
简述
药品经高温加热分解或挥发后遗留下不挥发物，经加硫酸并炽烧（700—800℃）后生成金属氧化物或硫酸盐即为炽烧残渣。
仪器用具
高温炉坩埚（瓷铂石英）坩埚钳通风橱
操作方法：
1空坩埚恒重：取坩埚置于高温炉，将盖子斜盖在坩埚上，经700—800℃炽灼约60分钟，关闭电源，将炉门稍打开，待炉温降至约400℃取出坩埚，移置干燥器并盖上盖子，放冷至室温（一般需30～60分钟），精密称定坩埚重量。再在上述条件下炽灼约30分钟，取出，置干燥器，放冷至室温（与上次放冷时间相同），称量，直至恒重，备用。以上炽灼操作也可借助煤气灯进行。
2称取供试品：取供试品1.0—2.0g或各该药品项下规定的重量，置已炽灼至恒重的坩埚，精密称定。
3炭化：将盛有供试品的坩埚斜置电炉或煤气灯上缓缓灼烧（避免供试品骤然膨胀而逸出），炽灼至供试品全部炭化呈黑色，并不冒浓烟，放冷至室温，“炭化”操作应在通风柜进行。4.恒重：按操作方法1.自“取出坩埚稍冷片刻”起，依法操作，直至恒重。以上炽灼操作也可借助煤气灯进行。（恒重，除另有规定外，系指连续两次炽灼后的重量差异在0.3mg以下的重量。炽灼至恒重的第二次称重，应在连续炽灼30分钟后进行）
注意事项：
供试品的取量应根据炽灼残渣限度来决定，一般规定炽灼残渣限度为0.1～0.2%，应使炽灼残渣的量在1—2mg之间，故供试品取量多为1.0～2.0g，炽灼残渣限度较高或较低的药品，可酌情减少或增加供试品的取量。
炽灼残渣检查同时做几份时，坩埚宜预先编码标记，盖子与坩埚应编码一致。坩埚从高温炉取出的先后次序，在干燥器的放冷时间，以及称量顺序，均应前后一致；每一干燥器同时放置坩埚最好不超过4个，否则不易恒重。
如需将炽灼残渣留作重金属检查，则炽灼温度必须控制在500～600℃。
记录与计算：
记录炽灼的温度、时间、供试品的称量、坩埚、残渣及坩埚的恒重数据、计算和结果等。
炽灼残渣%= 残渣及坩埚重—空坩埚重
×100% 供试品重量
结果与判定计算结果，按有效数字数值修约规程修约，使与标准中规定限度的有效位数一致，其数值小于或等于限度时，判为符合规定；其数值大于限度时，判为不符合规定。
九溶液的颜色检查法
简述
系控制药品有色杂质限度的方法
第一法目视比色法
操作方法
除另有规定外，取规定量的供试品，加水溶解，置于25ml的纳氏比色管中，加水稀释至10ml。另取规定色调和色号的标准比色液10ml，置于纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，或同置白色背景前，平视观察；供试品管呈现的颜色与对照管比较，不得更深。试药与试液
1比色用重铬酸钾液取重铬酸钾，研细后，在120℃干燥至恒重,精密称取0.400g,置500ml 量瓶中，加适量水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。每1ml溶液中含0.800mg的K2Cr2O7。2比色用硫酸铜液取硫酸铜约32.5g,加适量的盐酸溶液(1→40)使溶解成500ml，精密量取10ml，置碘量瓶中,加水50ml、醋酸4ml与碘化钾2g,用硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定，至近终点时，加淀粉指示液2ml,继续滴定至蓝色消失。每1ml的硫代硫酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于24.97mg的CuSO4·5H2O。根据上述测定结果，在剩余的原溶液中加适量的盐酸溶液(1→40)，使每1ml溶液中适含62.4mg的CuSO4·5H2O，即得。
3比色用氯化钴液取氯化钴约32.5g，加适量的盐酸溶液(1→40)使溶解成500ml,精密量取2ml，置锥形瓶中，加水200ml，摇匀，加氨试液至溶液由浅红色转变至绿色后，加醋酸-醋酸钠缓冲液(pH6.0)10ml，加热至60℃，再加二甲酚橙指示液5滴,用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液显黄色.每1ml的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于11.90mg的CoCl2·6H2O。根据上述测定结果，在剩余的原溶液中加适量的盐酸溶液(1→40)，使每1ml溶液中适含59.5mgCoCl2·6H2O，即得。各种色调标准贮备液的制备按下表量取比色用氯化钴液、比色用重铬酸钾液、比色用硫酸铜液与水，摇匀，即得。
各种色调标准贮备液的配制表
色调│比色用氯化钴液│比色用重铬酸钾液│比色用硫酸铜液│水
黄绿色│ 1．2 │ 22．8 │ 7．2 │68．8
黄色│ 4．0 │ 23．3 │ 0 │72．7
橙黄色│ 10．6 │ 19．0 │ 4．0 │66．4
橙红色│ 12．0 │ 20．0 │ 0 │68．0
棕红色│ 22．5 │ 12．5 │ 20．0 │45．0 (ml)
各种色调色号标准比色液的制备按下表量取各色调标准贮备液与水，摇匀，即得。
各种色调色号标准比色液的配制表
色号│ 1 │ 2 │ 3 │ 4 │ 5 │ 6 │ 7 │ 8 │ 9 │10
贮备液│0.5 │1.0 │1.5 │2.0 │2.5 │3.0 │4.5 │6.0 │7.5 │10.0
加水量│9.5 │9.0 │8.5 │8.0 │7.5 │7.0 │5.5 │4.0 │2.5 │ 0 (ml)
第二法分光光度法
1 仪器分光光度计
2 操作方法除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成10ml, 必要时滤过，滤液照分光光度法于规定波长处测定吸收度。供试品类同
3 记录仪器型号规定波长供试液制备方法测量数值
4 结果判定按规定溶剂与浓度配制成的供试液进行测定，如吸光度小于或等于规定值，判为符合规定。
十澄清度检查法
简述
澄清度是检查药品溶液的浑浊程度，即浊度。
仪器与用具
1比浊用玻璃管（径15～16mm，平底，具塞，以无色、透明、中性硬质玻璃制成）中，液面的高度为40mm
2浊度标准贮备液的制备称取硫酸肼1.00g，置100ml量瓶中，加水适量使溶解，必要时可在40℃的水浴中温热溶解，并用水稀释至刻度，摇匀，放置4～6小时；取此溶液与等容量的10%乌洛托品溶液混合，摇匀，于25℃避光静置24小时，即得。本液置冷处避光保存可在两个月使用，用前摇匀。
浊度标准原液的制备取浊度标准贮备液15.0ml，置1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。本液应在24小时使用，用前摇匀。
3浊度标准液的制备取浊度标准原液与水，按下表配制,即得。本液应临用时制备,使用前充分摇匀。
操作方法
除另有规定外，将一定浓度的供试品溶液与浊度标准液分别置于配对的比浊用玻璃管(径15～16mm，平底，具塞，以无色、透明、中性硬质玻璃制成)中，液面的高度为40mm，在浊度标准液制备后5分钟，同置黑色背景上，在漫射光下，从比浊管上方向下观察、比较；或垂直置于伞棚灯下，照度为1000lx，从水平方向观察、比较；用以检查溶液的澄清度或其浑浊程度。
正文中规定的“澄清”,系指供试品溶液的澄清度相同于所用溶剂，或未超过0.5号浊度标准液。级号│0.5 │ 1 │2│3│ 4
浊度标准原液,ml │ 2.50 │ 5.0 │ 10.0 │30.0 │50.0
水, ml │ 97.50│ 95.0 │ 90.0 │70.0 │50.0
十一酸碱度与PH值检查
检查药物中酸，碱性杂质，药典是以酸度，碱度，酸碱度以及PH值等表示之。
检查方法：酸碱滴定法，指示剂法，PH值测定法。
1酸碱滴定法在一定指示液条件下，用酸或碱滴定液(常用0.1mol/L、0.02mol/L和0.01mol/L 的盐酸液或氢氧化钠液)滴定供试品溶液跨碱性或酸性杂质的含量，以消耗一定体积的酸或碱滴定液来控制药物中酸、碱性杂质的限量。鸡病专业网zy w.
2指示剂法用指示剂或石蕊试纸检查供试品溶液中酸碱性杂质，即检查溶液中H+或OH-的浓度。利用一定指示剂的变色pH值围对酸、酸碱性杂质的H+或OH-的浓度加以控制。3pH 值测定法即用电位法测定供试液中所含酸、碱杂质的氢离子浓度。
除另有规定外，水溶液的pH值应以玻璃电极为指示电极、饱和甘汞电极为参比电极的酸度计进行测定。酸度计应定期进行计量检定，并符合国家有关规定。测定前，应采用下列标准缓冲液校正仪器，也可用国家标准物质管理部门发放的标示pH值准确至0.01pH单位的各种标准缓冲液校正仪器
注意事项：(1)测定前，按各品种项下的规定，选择二种pH值约相差3个单位的标准缓冲液，使供试液的pH值处于二者之间。
(2)取与供试液pH值较接近的第一种标准缓冲液对仪器进行校正（定位）,使仪器示值与表列数值一致。
(3)仪器定位时，再用第二种标准缓冲液核对仪器示值,误差应不大于±0.02pH值单位。若大于此偏差，则应小心调节斜率，使示值与第二种标准缓冲液的表列数值相符。重复上述定位与斜率调节操作，至仪器示值与标准缓冲液的规定数值相差不大于
0.02pH 单位。否则，须检查仪器或更换电极后，再行校正至符合要求。
(4)每次更换标准缓冲液或供试液前，应用纯化水充分洗涤电极,然后将水吸尽，也
可用所换的标准缓冲液或供试液洗涤。
(5)在测定高pH值的供试品时，应注意碱误差的问题,必要时选用适用的玻璃电极测定。
(6)对弱缓冲液（如水）的pH值测定,先用邻苯二甲酸氢钾标准缓冲液校正仪器后测定供试液，并重取供试液再测,直至pH值的读数在1分钟改变不超过±0.05为止；然后再用硼砂标准缓冲液校正仪器，再如上法测定；二次pH值的读数相差应不超过0.1,取二次读数的平均值为其pH值。
(7)配制标准缓冲液与溶解供试品的水，应是新沸过的冷蒸馏水，其pH值应为5.5～
7.0。
(8)标准缓冲液一般可保存2～3个月，但发现有浑浊、发霉或沉淀等现象时,不能继
续使用。除另有规定外，水溶液的pH值应以玻璃电极为指示电极，用酸度计进行测定。酸度计应定期检定，使精密度和准确度符合要求。
第三章 药物的杂质检查 药物的检查包括四大方面，分别是有效性、均一性、安全性和纯度要求。药物的纯度是指药物的纯净程度，药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素。因此，药物的纯度检查即是指药物的杂质检查。根据药物中杂质的来源可分为一般杂质及特殊杂质。一般杂质是在多数药物的生产和贮藏过程中都容易引入的杂质，如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、炽灼残渣、残留溶剂等，而特殊杂质是各个药物中可能存在的原料、中间体、降解物、异构体、副反应产物等，是该药在生产和贮藏过程中有可能引入的仅属该药特有的一些杂质。 对于药物中所存在的杂质，在不影响疗效、不产生毒性和保证药物质量的前提下，允许药物中含有一定量的杂质。杂质的限量一般根据杂质的安全性、生产的可行性、产品的稳定性等综合考虑而定。 药物中杂质限量的控制方法一般分两种：一种为限量检查法（limit test ），另一种是对杂质进行含量测定。限量检查法通常不要求测定其准确含量，只需检查杂质是否超过限量。进行限量检查时，多数采用标准溶液对照法，此外，还可采用灵敏度法和比较法。对照法系指取一定量的被检杂质标准溶液和一定量供试品溶液，在相同的条件下试验，比较结果，以确定杂质含量是否超过限量。由于供试品（S ）中所含杂质的最大允许量可以通过杂质标准溶液的浓度（C ）和体积（V ）的乘积表达，所以，杂质限量（L ）的计算公式为： ％供试品量 体积）杂质标准溶液（浓度杂质限量＝100?? 或%100S V C L ??= 采用对照法须注意平行操作原则，即供试溶液和对照溶液应在完全相同的条件下反应，如加入的试剂、反应的温度、放置的时间等均应相同，这样检查结果才有可比性。 灵敏度法系指在供试品溶液中加入一定量的试剂，在一定反应条件下，不得有阳性结果出现，从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。该法不需用杂质标准品溶液对比。如乳酸（lactic acid ）中枸橼酸、草酸、磷酸或酒石酸的检查：取本品0.5g 加水适量使成5ml ，混匀，用氨试液调至微碱性，加氯化钙试液1ml ，至水浴中加热5min ，不得产生浑浊。 比较法系指取供试品一定量依法检查，测定特定待检杂质的参数（如：吸光度等）与规定的限量比较，不得更大。如维生素B 2中检查感光黄素，利用维生素B 2几乎不溶于氯仿，而感光黄素溶于氯仿的性质，用无醇氯仿提取供试品中的感光黄素，在440 nm 波长处测定氯仿液的吸光度，不得超过0.016。
药品的一般杂质检查 概述 1药品的杂质：系指存在于药物之中的微量无治疗作用，或影响药物稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。 2来源：生产过程中所用原料不纯;制备过程中所用溶剂残留;生产工艺中带来的中间体及副产物;器皿,装置，设备引入；药物因外界条件而引起的变化。 3分类：一般杂质：在自然界分布较广，或在多种药物生产，储存过程中容易引入。 特殊杂质：在一些药物种独特存在。 4杂志限量=杂质量/供试品量% 一氯化物检查法 1原理：氯化物在酸性溶液中与硝酸银生成氯化银浑浊，与一定量的标准氯化钠溶液在同条件下生成的氯化银浑浊比较，来检查供试品中氯化物的限量。适用于微量氯化物的检查。2仪器：纳氏比色管 3标准氯化钠溶液的配置：称取氯化钠0.165克，置100ML容量瓶中，溶解并稀释至刻度。4操作方法：除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成25m1(溶液如显碱性，可滴加硝酸使成中性)，再加稀硝酸10m1；溶液如不澄清，应滤过；置50ml 纳氏比色管中，加水使成约40ml，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准氯化钠溶液，置50m1纳氏比色管中，加稀硝酸10ml，加水使成40ml，摇匀，即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0ml，用水稀释至50ml，摇匀，在暗处放置5min，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。 以上检查方法中使用的标难氯化钠溶液每lml相当于10μg的Cl。在测定条件下，氯化物浓度以50ml中含50~80μg的Cl为宜。在此围氯化物所显浑浊梯度明显，便于比较。 5注意事项：检查在硝酸酸性溶液中进行。加入硝酸可避免弱酸银盐(如碳酸银、磷酸银以及氧化银)沉淀的形成而干扰检查，同时还可加速氯化银沉淀的生成并产生较好的乳浊。酸度以50ml供试溶液中含稀硝酸10ml为宜。 为了避免光线使单质银析出，在观察前应在暗处放置5min。由于氯化银为白色沉淀，比较时应将比色管置黑色背景上，从上方向下观察，比较。 二硫酸盐检查法 1原理：硫酸盐的检查是利用硫酸根离子与氯化钡在盐酸酸性溶液中生成硫酸钡的白 色浑浊液，与一定量标推硫酸钾溶液在相同条件下生成的浑浊比较，以判断药物中硫酸盐是否超过限量。 2检查方法：除另有规定外，取各药品项下规定量的供试品，加水溶解使成约40ml(溶液如显碱性可滴加盐酸使成中和)；溶液如不澄清，应滤过；置50ml纳氏比色管中，加稀盐酸2ml，摇匀，即得供试溶液。另取各药品项下规定量的标准硫酸钾溶液，置50ml纳氏比色管中，加水位成约40ml加入25％氯化钡溶液5m1，用水稀释至50ml，充分摇匀，放置10min，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察，比较，即得。
第五章药物的杂质检查 第一节药物中的杂质及其来源 一、药物中的杂质 概念：是指药品中含有的对人体健康造成危害或无治疗作用的成分。 二、药物杂质的来源 1、生产中引入杂质 途径有：1）原料不纯引入杂质； 2）生产中的中间体或副反应产物； 3）精制时未除去的剩余原料； 4）制造过程中加入的其他化学试剂。 例如：1）用水杨酸合成阿司匹林时，会由于乙酰化反应的不完全而引入水杨酸、乙酰水杨酸酐等杂质。 2）用阿片生产吗啡时有可能引入罂粟碱等生物碱； 3）生产中接触到的器皿、工具等金属设备会引入重金属及砷盐； 4）以工业氯化钠生产药用氯化钠时，会将钾、溴、碘、镁等元素的化合物作为杂质带入产品中。 2、贮藏中引入杂质 因外界条件的变化，如温度、湿度、阳光、空气和微生物等，将使药物易发生诸如水解、氧化、分解、聚合、潮解、发霉及晶型转变等化学及物理上的变化，从而产生杂质。
三、杂质的分类 1、按来源和分布：分为一般杂质和特殊杂质 一般杂质是指在自然界中分布广泛，在多数药物生产贮藏过程中极易引入。如：酸碱性杂质、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。特殊杂质是指某些个别药物，在选定的生产工艺中引入的杂质。如：阿司匹林中的水杨酸。 2、指示性杂质：对人体健康不造成危害，但在存在数量能反映出 其他杂质的含量和药品的总体纯度等情况； 有毒有害杂质：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等严重危害人体健康的杂质。 四、药物的纯度与化学试剂的纯度 1、药物的纯度是为了保证用药的安全性和有效性而提出的，要求 检测药物本身及所含成分是否对生物体造成生理及毒副作用，它的检测标准只有合格与不合格之分。 2、化学试剂的纯度则是按本质含量的高低分为不同等级，如优级 纯、分析纯、化学纯等。 第二节药物的杂质检查法 一、杂质的限量 1、把杂质的量控制在一定的限度以内，就仍然能够保证用药的安 全与有效，因此在不影响疗效和不发生毒性的前提下，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定的量。
执业药师药物分析学考点：药物的杂质检查 执业药师药物分析学考点：药物的杂质检查 执业药师是指经全国统一考试合格，取得《执业药师资格证书》并经注册登记取得《执业药师注册证》，在药品生产、经营、使用单位中执业的药学技术人员。下面是应届毕业生店铺为大家编辑整理的执业药师药物分析学考点：药物的杂质检查，希望对大家有所帮助。 药物的杂质检查 掌握药物中杂质的来源和分类，杂质限量的定义和计算;氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、溶液颜色、易炭化物、澄清度、炽灼残渣、干燥失重、有机溶剂残留量等检查项目的原理和方法。 第一节杂质和杂质的限量检查 一、杂质来源和分类 1.杂质是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。 2.杂质的来源，主要有两个： 一是由生产过程中引入。(精制未能完全除去，原料不纯或存在反应不完全，中间产物与副产物)。 二是在贮藏过程中产生。(贮藏过程外界条件影响，或因微生物的作用，发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关的杂质)。 3.杂质按来源分类，可分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物生产和贮藏过程中容易引入的杂质。如酸、碱、水份、氯化物、硫酸盐等。特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。 杂质按其性质还可分为信号杂质和有害杂质，信号杂质本身一般无害，其含量多少可以反映出药物纯度水平。有害杂质如重金属、砷盐，在质量标准中要严格控制，以保证用药安全。 二、杂质的限量检查 由于杂质不可能完全除尽，所以在不影响疗效和不发生毒性的原
则下，既保证药物质量，又便于制造、贮藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定限量，通常不要求测定其准确含量。《药典》中规定的杂质检查均为限量(或限度)检查。 杂质限量：指药物中所含杂质的最大容许量。 表示方法：通常用百分之几或百万分之几(ppm)来表示。对危害人体健康、影响药物稳定性的杂质，必须严格控制其限量。检查时可用杂质的纯品或对照品在相同条件下来比较。 限量计算：杂质限量=杂质量/供试品量×100% =标准溶液体积×标准溶液浓度/供试品×100% 或L=V×C/S ×100% 也有不用标准液对比，只在一定条件下观察有无正反应出现。 第二节一般杂质的检查方法 一、氯化物检查 1.比浊法 Ag+ + Cl- → AgCl ↓ 2.标准氯化钠溶液每1ml相当于10μg的Cl- 3.Cl- 50-80ug/50ml; 4.在硝酸酸性溶液中进行 5.滤纸应预先用含有硝酸的水溶液洗净后使用。 二、硫酸盐检查: 1.比浊法 2.稀盐酸2ml，25%氯化钡溶液5ml,硫酸钾; 3.SO42-0.1-0.5mg/50ml; 4.每1ml标准硫酸钾相当于0.1mg的SO42- 5. pH值约为1适宜，酸度高，硫酸钡溶解度增大，检查灵敏度下降。 三、铁盐检查法 1.)硫氰酸盐法:1.过硫酸铵;30%硫氰酸铵溶液3ml,标准铁; 2.色调不一加正丁醇20ml提取 2.)巯基醋酸法: 四、重金属检查法
药物的鉴别与杂质检查 一、药物鉴别的意义、目的和特点 药物鉴别是根据药物的分子结构、理化性质，采用化学、物理化学或生物学方法来判断药物的真伪。它是药检工作中的首项任务，只有在药物鉴别无误的情况下，才能进行药物的杂质检查、含量测定。 药物鉴别试验是用来证实贮藏在有标签容器中的药物是否为其所表示的药物，而不是对未知物进行定性分析(鉴定)，因为这些鉴别试验虽有一定的专属性，但不具备进行未知无确证的条件，故不能鉴别未知物。 鉴别目的：仅适用于鉴别药物的真伪 鉴别特点1.为已知药物的确证试验;2.鉴别试验是个别分析，而不是系统分析; 3.对药物制剂进行鉴别时，要注意消除制剂中辅料的干扰. 二、药物鉴别的项目 鉴别项下规定的试验方法，仅适用于鉴别药物的真伪；对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。药物的鉴别试验包括：性状和鉴别。 （一）性状药物的性状（description）反映了药物特有的物理性质，一般包括外观、溶解度和物理常数等。1.外观指药物的聚集状态、晶型、色泽以及臭、味等性质。2.溶解度在一定程度上反映了药品的纯度。药典采用“极易 溶、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶”七种表达来描述药品在不同溶剂中的溶解性能。 极易溶：1份溶质在不到1份溶剂中溶解；易溶：1份溶质在1份~不到10份溶剂中溶解；溶解: 1份溶质在10份~不到30份溶剂中溶解；略溶: 1份溶质在30份~不到100份溶剂中溶解；微溶: …..在100份~不到1000份溶剂中溶解；极微溶解:在1000份~不到10000份溶剂中溶解；几乎不溶或不溶：…10000份溶剂中不完全溶 物理常数：（不仅对药品具有鉴别意义，也反映了该药品的纯杂程度）: 包括相对密度、馏程、熔点、比旋度、吸收系数、折光率、黏度、酸值（中和1g有机物中的酸性成分所需氢氧化钾的质量(mg))、碘值（指100g脂肪在一定条件下吸收碘的克数）、皂化值（皂化1g试样所需要氢氧化钾的质量(mg)）、羟值（每克试样中羟基含量相当的氢氧化钾毫克数(mgKOH/g)）、熔点：第一法：测定易碎的固体药品；第二法：测定不易碎的固体药品（脂肪酸、石蜡等）；第三法：测定凡士林或其他类似的物质。比旋度：指在一定波长下，偏振光透过1dm且每1ml中含有旋光性物质1g的溶液时测得的旋光度。可用于鉴别药物、检查药物的纯度和含量测定。[n]TD = 100α/dL吸收系数：A = ?cl （二）一般鉴别试验一般鉴别试验是指依据药物的化学结构或理化特性，通过化学反应类鉴别药物的真伪。无机药物：药物中的阴离子和阳离子的特殊反应；有机药物：典型的官能团反应。Ch.P附录中有：丙二酰脲类、托烷生物碱类、芳香第一胺类、有机氟类、无机金属类（Na, K, Li, Ca, Ba, Fe.,Al, Zn, Cu, Ag,Hg等）、有机酸盐类（水杨酸盐）、无酸盐类。一般鉴别试验只能证实是某一类药物，而不能证实是哪一种药物。通常一般鉴别试验不适用于数种化学药物的混合物鉴别或在有干扰物质存在时鉴别。 1.有机氟化物：地塞米松磷酸钠及其注射液，醋酸曲安奈德及其注射液、诺氟沙星、醋酸氟轻松、醋酸氟轻可的松等药物都含有氟，将有机氟转化无机氟离子，用氧瓶燃烧法进行破坏，用水或碱性溶液吸收成无机氟化物，与茜素氟蓝、硝酸亚铈在PH4.3溶液中形成蓝紫色络合物。 2. 有机酸盐 (1) 水杨酸 鉴别方法:（1）取供试品的稀溶液，加三氯化铁试液1滴，即显紫色。（2）取供试品溶液，加稀盐酸，即析出白色水杨酸沉淀；分离，沉淀在醋酸铵试液中溶解 (2) 酒石酸盐；供试品溶液（中性）+ 氨制硝酸银→银镜 3.芳香第一胺类：供试品+稀盐酸、亚硝酸钠、碱性 -萘酚试液→红色到猩红色沉淀 4.托烷生物碱类：此类生物碱中具有莨菪酸(α-羟甲基苯乙酸)结构，有Vitali反应(硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失),显紫色。 5.无机金属盐（Na, K, Ca)焰色反应：Na显鲜黄色；K显紫色；Ca显砖红色，铵盐+NaOH→红色石蕊试纸变蓝 6. 无机酸根：氯化物：Cl-+Ag+→AgCl乳白色 硫酸盐：SO42- +Ba2+→BaSO4 白色 （三）专属鉴别试验：是证实某一种药物的依据，是根据每一种药物的化学结构的差异或理化性质的不同，选用某些特有的灵敏的定性反应，来鉴别药物的真伪。 区别：一般鉴别试验是以某些类别药物的共同化学结构为依据，根据其相同的物理化学性质进行药物真伪的鉴别——不同药物类别的区别。专属鉴别试验则是在一般鉴别试验的基础上，利用各种药物的化学结构差异，来鉴别药物，以区别同类药物或具有相同化学结构部分的各个药物单体，达到最终确证药物真伪的目的。 三、鉴别方法
一般来讲普通的原料药检查项目通常应考虑安全性、有效性和纯度三个方面的内容。药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，因此要进行质量研究，并结合实际制订出能真实反映药品质量的杂质控制项目，以保证药品的安全有效。一般有以下项目 1 一般杂质 一般杂质检查包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等。对一般杂质，试制产品在检验时应配制不同浓度系列的对照液，考察多批数据，确定所含杂质的范围。 2 有关物质 有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。有关物质研究是药品质量研究中关键性的项目之一，其含量是反映药品纯度的直接指标。对药品的纯度要求，应基于安全性和生产实际情况两方面的考虑，因此，允许含限定量无害的或低毒的共存物，但对有毒杂质则应严格控制。毒性杂质的确认主要依据安全性试验资料或文献资料。与已知毒性杂质结构相似的杂质，亦被认为是毒性杂质。 3 有机溶剂残留 由于某些有机溶剂具有致癌、致突变、有害健康、以及危害环境等特性，而且有机溶剂残留亦在一定程度上反映精制等后处理工艺的可行性，故应对生产工艺中使用的有机溶剂在药品中的残留量进行研究。具体内容可参阅“化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则”。 4 晶型 许多药物具有多晶型现象。因物质的晶型不同，其物理性质会有不同，并可能对生物利用度和稳定性产生影响，故应对结晶性药物的晶型进行考察研究，确定是否存在多晶型现象；尤其对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药品的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究。晶型检查通常采用熔点、红外吸收光谱、粉末X－射线衍射、热分析等方法。对于具有多晶型现象的药物，应确定其有效晶型，并对无效晶型进行控制。 5 粒度 用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性均有较大的影响，必要时需测定粒度，检查原料药的粒度分布，并规定其限度。 6 溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度
第三章 药物的杂质检查 杂质（forin 、impurities ）是指： 1. 有毒副作用的物质 2. 本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质 3. 本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质 药物中杂质的来源 1. 生产过程中引入 （1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质 2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等 易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等 药物中的杂质按来源分为 1. 一般杂质（general impurities ）如氯化物、硫酸盐、铁盐、重金属、砷盐、酸、碱、水分、易炭化物、炽灼残渣等。一般杂质的检查方法收载在中国药典的附录中。 2. 特殊杂质（special impurities ）：指某一个或某一类药物的生产或贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸、异烟肼中的游离肼、甾体激素中的有关物质。特殊杂质检查方法收载在中国药典正文各药品的质量标准中。 杂质限量：指药物中允许杂质存在的最大量，通常用百分之几或百万分之几来表示 药物的杂质检查法 1. 对照法 限量检查法 （Limit Test ） 特点：不需知道杂质的准确含量 2. 灵敏度法 系指在供试品溶液中加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现。 特点：不需对照物质 3. 比较法 含量测定法：测定杂质的绝对含量，如测定吸光度、pH 值等。 特点：准确测定杂质的量，不需对照品 杂质限量的计算 供试品量允许杂质存在的最大量杂质限量
药物的杂质分析及检查 摘要：药物的纯度，即药物的纯净度，同时可以有效反映出药品的质量。如 果药品中杂质的含量过多就会对药品的纯度产生直接的影响，随着杂质的增加， 药品的含量和活性会随之降低，毒副作用也会大大增加。所以，药品杂质检测对 于提升药品纯度具有重大意义，同时纯度检查是杂质检查的另一种名称。 关键词：药物；杂质分析；检查 引言 药物杂质的存在过多过少都会产生一定的影响，最为严重的就是影响人体健康，药物杂质不仅会拉低药品质量，同时也可以有效反应出药品在生产过程中存 在一定的问题。基于此，本文主要探讨了药物的杂质分析与检查，以此提升药物 的安全性和有效性，从而为生产和经营管理提供一定的科学依据。 1药物的纯度与化学试剂纯度 药物纯度和化学试剂的纯度两者均对种类和限量做出了明确规定，但是由于 两者概念存在较大差异，这就导致两者的要求也会存在区别，在药物纯度中，生 理作用对于药物的纯度具有至关重要的作用[1]。如果采用化学试剂进行检测，就 可以忽视杂质的生理作用，药用规格是药物的纯度的另一种说法，该试剂主要考 虑用药安全性以及药物稳定性等因素，判定的标准是是否合格。而化学试剂的纯 度是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响，以及试剂的使用范围加以规定的，对于生物体的生理作用以及毒副作用概不进行考虑。化学试剂分为很多等级，主 要包括基准试剂、分析纯、化学纯等。 2药物杂质的分类 2.1有毒副作用的杂质
如砷盐和重金属，这类物质的存在不仅会降低药物的治疗效果，甚至还会出 现危害人类的生命安全的风险，因此，必须加大质量标准的控制力度，以此为人 类的生命安全奠定良好基础。 2.2本身无毒副作用 虽然杂质自身没有毒副作用，但是会导致药物不具备稳定性，同时也无法得 到良好的治疗效果，如药物中的水分以及异构体这些都是导致药物有效性低的关 键因素。 2.3本身无毒副作用 本身无毒副作用的杂质，虽然会使得药物具有一定的稳定性以及治疗效果， 但是其会对药物科学管理产生大幅影响[2]。这类杂质又叫做信号杂质，例如cl-，2-等，其药物含量与药物纯度是以反比的关系所呈现的，如果含量较多，就意 so 4 味着药物的纯度低，并且还能从一定程度上体现出制造时的工艺技术。 药物中还有一类杂质是无效的，低效的异构体或者晶型，如果药物中含有几 何异构体，其顺式和反式的活性也会具有一定的差距，如维生素A的全反式中含 有大量的生物学活性，再加上部分药品中含有立体分异构体，这是导致它们生物 活性差别大的主要因素之一，以肾上腺素的左旋体为例，其升压效应与右旋体的 升压效应大约相差12倍，而药物的晶型也不同，其理化常数、溶解度、化学稳 定性、对人体的吸收率与疗效等也存在一定的差别。如无味的氯霉素出现多晶型 现象时，B晶型很容易被酯酶水解并吸收，为有效晶型，而A晶型由于不易被酯 酶水解，从而导致其活性很低，生产效率也会大大降低，且无效的同分异构物或 晶型也很难被完全分离去除，由于生产工艺要求的差异，以及贮存中受光照、高温、湿度等因素的影响也可引起晶型转变，因此，必须要对异构化和多晶型对药 品有效性和安全的影响予以高度关注，从而抑制在药物中低效，无效并且存在高 毒性的异构体和晶型，在药物的纯度研究中也逐渐受到人们的关注。 3检测方法 3.1标准对照法
药物的杂质检查方法 药物的杂质检查方法是确保药物质量和纯度的重要步骤。药物杂质可分为有机杂质和无机杂质两大类。有机杂质主要是与药物原料相伴随、源于药物合成过程或药物保存条件相关的有机物质，而无机杂质则主要是药物原料或药物合成过程中产生的无机物质。以下是几种常见的药物杂质检查方法： 1.高效液相色谱法（HPLC） HPLC是一种常用的药物杂质检查方法，可用于检测药物中的有机杂质。该方法通过将药物样品溶解在溶剂中，然后通过高压将其注入到色谱柱中进行分离。利用色谱柱内的不同反相材料和溶剂体系的特点，可以有效地分离和定量不同的有机杂质成分。 2.气相色谱法（GC） 气相色谱法是一种用于检测药物中有机挥发性杂质的方法。该方法通过将药物样品挥发为气态，然后通过气相色谱仪进行分离和检测。GC方法的主要优势是对有机挥发性杂质的分离和检测灵敏度高，能够快速准确地确定杂质的种类和含量。 3.质谱法（MS） 质谱法是一种高灵敏度的药物杂质检测方法，可用于检测药物中的有机杂质、无机杂质和重金属等。该方法通过将药物样品通过电离技术转变为离子状态，然后利用分析仪器对离子进行分离和检测。质谱法的主要优势是能够高灵敏度地检测微量杂质，并可以通过比对谱图的方式确定杂质的种类。
4.红外光谱法（IR） 红外光谱法是一种用于检测药物中有机杂质和无机杂质的方法。该方法通过将药物样品放入红外光谱仪中，利用红外光的吸收特征来分析药物中的杂质。每种有机物和无机物都有特定的红外光谱特征，通过比对样品谱图和已知标准的谱图，可以确定杂质的种类和含量。 5.热重分析法（TGA） 热重分析法是一种常用的药物杂质检测方法，主要用于检测药物中的无机杂质和水含量。该方法通过逐渐升温样品，同时测量样品的重量变化，可以在热重曲线中观察到不同杂质和水的特征峰，从而确定药物中的杂质含量和纯度。 综上所述，药物的杂质检查方法包括高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法、红外光谱法和热重分析法等。这些方法可以有效地检测药物中的有机杂质和无机杂质，保证药物的质量和纯度。不同的检测方法可以互相补充，提高杂质检测的准确性和可靠性，对药物研发和生产具有重要意义。
第四章药品杂质检查 学习目标： 1．了解药品杂质检查的意义。 2．了解药品杂质检查的原理。 3．识记《中国药典》(2010年版)二部附录Ⅷ中的各种方法要点。工作任务： 1．识记药品杂质的检验方法。 2．掌握限量的计算方法及检查结果的判断。 工作环境和人员要求： 1．实验室的环境应符合《药品检验所实验室质量管理规范(试行)》中的相关规定。 2．操作人员必须符合《药品检验所实验室质量管理规范(试行)》中的相关要求。 3．操作人员应遵守企业的相关的管理制度。 一、扩展知识 （一）杂质与纯度的定义 1．杂质：是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害物质。 2．药物的纯度：是指药物的纯净程度。 在药物的研究、生产、供应和临床使用等方面，须保证药物的纯度．才能保证药物的有效和安全。通常可从药物的结构、外观性状、理化数、杂质检查和含量测定等方面作为一个有联系的整体来表明和评定药物的纯度，所以在药物的质量标准中就规定了药物的纯度要求。药物中含有杂质是影响纯度的主要因素一如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动．外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也使含量明显偏低或活性降低．毒副作用显著增加。因此，药物的杂质检查是控制药物纯度的一个非常重要的方面，所以药物的杂质检查也可称为纯度检查。 一般化学试剂不考虑杂质的生理作用，其杂质限量只是从可能引起的化学变化上的影响来规定。故一般情况下不能与临床用药的纯度互相代替。 随着分离检测技术的提高，通过对药物纯度的考察，能进一步发现药物中存在的某些杂质对疗效的影响或其具有的毒副作用。且
随着生产原料的改变及生产方法与工艺的改进，对于药物中杂质检查项目或限量要求也就有相应的改变或提高。 （二）杂质的来源及分类 杂质的来源主要有两个：一是由生产过程中引入；二是在贮藏过程中受外界条件响，引起药物理化性质发生变化而产生。 由于所用原料不纯或所用原料中有一部分未反应完全．以及反应中间产物与反应副产物的存在．在精制时朱能完全除去，都会使产品中存在杂质。贮藏过程中在温度、湿度、光、空气等外界条件影响下，或因微生物的作用，引起药物发生水解、氧化、分解、氧化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，使药物中产生有关的杂质。杂质不仅使药物观性状发生改变，更重要的是降低了药物的稳定性和质量，甚至失去疗效或对人体毒害。 药物中的杂质按来源可分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、重金属等。特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质。J 药物中所含杂质按其结构又可分为无机杂质和有机杂质。按其性质还可分为信号杂质和有害杂质。信号杂质本身一般无害，但其含量的多少可反映出药物的纯度水平；有害杂质对人体有害，在质最标准中要加以严格控制。 （三）杂质的检查方法 杂质的检查方法一般分三种： 1．对照法 对照法又叫限量检查法，系指取限度量的待检杂质的对照物质配成对照液，另取一定量供试品配成供试品溶液，在相同条件下处理，比较反应结果(比色或比浊)。由于杂质不可能完全除尽．所以在不影响疗效和不发生毒性的原则下，既保证药物质量，又便于制造、贮藏和制剂生产，对于药物中可能存在的杂质，允许有一定限量，通常不要求测定其准确含量。 2．灵敏度法 灵敏度法．系指在供试品溶液巾加入试剂，在一定反应条件下，不得有正反应出现，从而判断供试品中所含杂质是否符合限量规定。 3．比较法
第三章药物的杂质检查 [ 教学目的] 一、掌握一般杂质检查的原理、方法和计算。二、熟悉特殊杂质检查的方法和原理。 [ 本章分配学时数] 2 学时 [ 教学环节与教学内容] [ 复习引入] 2 分钟在上节课里，我们介绍了药物一般鉴别试验的原理，主要有有机氟化物、有机酸盐、芳香第一胺类、托烷生物碱类、- 无机金属盐、无机酸根的鉴别原理；并且还介绍了一般鉴别试验的基本方法有化学鉴别法、光谱鉴别法、色谱鉴别法、生物学法等几个大类；最后还介绍了有关鉴别试验灵敏度的知识点。通过上节课，同学们已经掌握了药物一般鉴别试验的基础知识，那么今天这节课，我们就要开始介绍有关药物杂质检查的知识。 [ 教授新课] 什么是药物的杂质？ 药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。杂质的存在不仅影响药物质量、还反映出生产中存在的问题。进行药物的杂质检查既可保证用药的安全、有效，同时也为生产、流通过程的质量保证和企业管理的考核提供依据。一、概述 1．药物的纯度要求 （1）药物纯度的概念：即药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重要指标。 在药物的生产和贮藏过程中会引入杂质，如药物的生产中常常要使用盐酸、硫 酸等，若洗涤不够，在成品中就会引入氯化物、硫酸盐等无机杂质。 （2）药物纯度的评价应把药物的性状、理化常数、杂质检查、含量测定等作为一个有 联系的整体来评价药物的纯度 （3）人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来，并随着分离、检测技术的提高而进一步发现药物中存在的杂质，从而不断提高对药物纯度的要求。 举例：盐酸哌替啶（度冷丁，I ） 2．杂质的来源与种类 （1）杂质的来源 1）生产过程引入的杂质
第5章药物的杂质检查 药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。由于在药物的生产和贮存过程中，不可避免地会引入杂质，为了确保用药安全有效，在药物生产、贮存及使用等各环节，需根据药物生产过程、性质和特点有效地控制药物中的杂质。对药物进行杂质检查是控制药物杂质，确保安全有效用药，保证药品质量的重要措施。 药物中的杂质是药物纯度的一个重要方面，故药物的杂质检查也称纯度检查。药物的纯度是指药物的纯净程度，是反映药品质量的一项重要指标。药物纯度的评定通常可从药物的结构、外观形状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个有联系的整体来进行综合评定。药品中的杂质是否能得到合理有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。如果药物中所含杂质超过质量标准规定的纯度要求，就有可能使药物的外观形状、物理常数发生变化，甚至影响药物的稳定性，使活性降低、毒副作用增加。 对于药物纯度的认识、规定和要求不是一成不变的，而是随着生活水平的提高、防病治病经验的积累、分离检测技术的提高以及所用生产原料、方法与工艺的不同而不断完善和改进的。 5.1 杂质的来源 药物中的杂质，主要来源于两个方面，一是由生产过程中引入；二是在贮藏过程中受外界条件的影响，引起药物物理化学特性发生变化而产生。了解药物中杂质的来源，可以有针对性地制定出药物中杂质的检查项目有和检查方法。 5.1.1 生产过程中引入
在合成药物的生产中，所用原料不纯、未反应完全的原料、反应的中间体、副产物等在精制时未能完全除去，就会成为产品中的杂质。从动植物原料中提取分离药物时，由于原料中常含有与药物结构、性质相近的物质，在分离过程中很难完全分离除去，从而引入产品中。如从阿片中提取吗啡，有可能引入罂粟碱及阿片中其它生物碱。 药物在制成制剂过程中，也可能产生新的杂质。如肾上腺素在配制注射液时，常加入抗氧化剂焦亚硫酸钠和稳定剂乙二胺四乙酸钠盐，在亚硫酸根的存在下，肾上腺素会生成无生理活性、无光学活性的肾上腺素磺酸。肾上腺素磺酸和d-异构体的含量，均随贮存期的延长而增高，其生理活性成分肾上腺素则相应降低。 在药物生产过程中，所用的试剂、溶剂、还原剂等可能会残留在产品中而成为杂质。如使用酸性或碱性试剂处理后，可能使产品带有酸性或碱性杂质。 用有机溶剂提取或精制的药物，产品中可能含有残留溶剂。如盐酸土霉素原料药在生产过程中需使用甲醇溶剂进行精制，故需对成品进行甲醇残留溶剂的检测。 另外，生产过程中，由于使用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具，都可能引入砷盐，以及铅、铁、铜等金属杂质。 5.1.2 贮藏生产过程中引入 药物在贮藏过程中，在外界条件如温度、湿度、日光、空气等因素的影响下，或微生物的作用，可能发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化，产生有关杂质。不仅使药物的外观性状发生改变，更重要的是降低了药物的稳定性和质量，甚至失去疗效或对人体产生毒害。例如麻醉乙醚在日光、空气及湿气作用下，易氧化分解为乙醛及有毒的过氧化物（如二羟乙基过氧化物），中国药典规定起封后24h内使用；维生素C 能被氧气氧化成去氢维生素C；脊髓灰质炎活疫苗，在温度高时容易变质而失效，在温度低时易冻结而析出沉淀；因此，严格控制药品的贮存条件，是保证临床用药安全、有效的一个重要方面。 5.1.3 杂质的种类 药物中的杂质按来源分类，可分为一般杂质和特殊杂质。一般杂质是指在自然界中分布较广泛，在多种药物的生产和贮藏过程中容易引入的杂质，如酸、碱、水分、氯化物、硫酸盐、砷盐、重金属等。一般杂质的检查方法收载在中国药典的附录中。特殊杂质是指在个别药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，如阿司匹林中的游离水杨酸，肾上腺素中的肾上腺
药物的杂质检查的方法 药物的杂质检查方法多种多样，包括物理方法、化学方法和生物方法等。下面将分别介绍这些方法的原理和应用。 物理方法是通过观察药物的外观和物理性质来判断其中是否有杂质。这些物理性质包括颜色、形状、溶解性、熔点等。例如，通过观察药物的颜色和形状变化可以判断是否存在颜色和形状不同的杂质。溶解性测试可以用来检测药物的纯度，其中固体药物应在适当的溶剂中完全溶解，而溶液药物则不应有明显的沉淀物。熔点测试可以判断药物的熔化温度是否符合标准，从而判断其纯度。 化学方法是通过使用化学试剂和化学反应来检测杂质的存在。常用的化学方法包括酸碱中和反应、氧化还原反应、络合反应等。例如，药物中的酸性杂质可以通过与碱试剂的中和反应来检测，而药物中的氧化性杂质则可以与还原剂反应产生颜色变化。络合反应是指使用络合剂与药物中金属离子形成络合物，通过颜色变化或沉淀生成来检测杂质的存在。 生物方法是利用生物学原理和技术来检测药物中的杂质。其中包括生物传感器、生物感受器、生物组学方法等。生物传感器是通过利用生物组分对特定物质的选择性反应来检测杂质的存在。生物感受器是利用基因工程技术构建的对特定物质敏感的生物体，通过变化的生理和行为特征来指示杂质含量。生物组学方法则是利用生物样本中的代谢产物或指标来判断药物是否受到污染或含有杂质。
在实际应用中，通常会综合使用多种方法来进行杂质检查，以提高检测的准确性和可靠性。例如，可以先通过物理方法初步判断药物的纯度和外观，然后再使用化学方法和生物方法进一步验证和确认。同时，也要根据不同药物的特点选择适合的检测方法。例如，对于含有金属离子的药物，可以使用化学方法中的络合反应来检测，而对于含有生物活性物质的药物，则可以优先考虑使用生物方法。 总之，药物的杂质检查方法有物理方法、化学方法和生物方法等多种。每种方法都有其独特的优点和适用范围，可以根据具体情况选择合适的方法进行检测。正确使用这些方法可以保证药物的质量和安全性，从而确保患者获得有效的治疗效果。
实验一药物的杂质检查 实验目的： 1. 掌握药物的一般杂质检查原理与实验方法。 2. 掌握杂质限度试验的概念及计算方法。 3. 熟悉一般杂质检查项目与意义。 实验原理： 酸碱度、氯化物、硫酸盐、不挥发物、重金属的检查原理参见教材第三章中杂质检查部分。 实验器材：纳氏比色管， 试药：葡萄糖、氯化钠原料药。 仪器：50mL纳氏比色管、刻度吸管、100mL测砷瓶，药物天平。 实验内容与方法： （一）葡萄糖 1、酸度 取本品2.0g，加水20mL溶解后，加酚酞指示液3滴与氢氧化钠滴定液（0.02mol/L）0.20mL，应显粉红色。 2、溶液的澄清度与颜色 取本品5g，加热水溶解后，放冷，用水稀释至10mL，溶液应澄清无色；如显浑浊，与1号浊度标准液（附录H）比较，不得更浓；如显色，与对照液（取比色用氯化钴液3mL、比色用重铬酸钾液3mL与比色用硫酸铜液6mL，加水稀释成50mL）1.0mL加水稀释至10mL比较，不得更深。 3、乙醇溶液的澄清度 取本品1.0g，加90%乙醇30mL，置水浴上加热回流约10分钟，溶液应澄清。 4、氯化物 取本品0.6g，加水溶解使成25mL，再加稀硝酸10mL；溶液如不澄清，应滤过；置50mL纳氏比色管中，加水使成约40mL，摇匀，即得供试溶液。另取标准氯化钠溶液6.0mL，置50mL纳氏比色管中，加稀硝酸10mL，加水使成40mL，摇匀，即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入硝酸银试液1.0mL，用水稀释，使成50mL，摇匀，在暗处放置5分钟，同置黑色背景上，从比色管上方向下观察、比较（附录A）。供试溶液所显浑浊度不得较对照液更浓（0.01%）。 5、硫酸盐 取本品2.0g，加水溶解使成约40mL；溶液如不澄清，应滤过；置50mL纳氏比色管中，加稀盐酸2mL，摇匀，即得供试溶液。另取标准硫酸钾溶液2.0mL，置50mL纳氏比色管中，加水使成约40mL，加稀盐酸2mL，摇匀，即得对照溶液。于供试溶液与对照溶液中，分别加入25%氯化钡溶液5mL，用水稀释至50mL，充分摇匀，放置10分钟，同
《第二章药物的检查》4 一般杂质的检查 6.酸碱度检查法是检查药物中______性杂质,在生产过程中使用过酸或碱______的药物，或对酸碱______的药物，如______、______类等，一般需要检查。检查中，采用碱液进行滴定或规定pH值小于 7.0的称______；采用酸液进行滴定或规定pH 值大于7.0的称______；先后用酸液和碱液分别进行滴定或规定的pH值在7.0上下两侧的称______，采，常用的检查方法有______种。 [填空题] * 空1答案：酸、碱 空2答案：处理 空3答案：不稳定 空4答案：酯类 空5答案：酰胺 空6答案：酸度 空7答案：碱度 空8答案：酸碱度 空9答案：3 （1）______：利用酸碱指示剂的变色pH值范围作为限度指示，来检查试液中酸碱性杂质的方法。纯化水的酸碱度检查：取本品10ml,加______指示液2滴，不得显红色，以控制其酸度；另取10ml,加______指示液5滴，不得显蓝色，以控制其碱度；即纯化水的pH应为______ 。 [填空题] *
空1答案：指示剂法 空2答案：甲基红 空3答案：溴麝香草酚蓝 空4答案：4.2-7.6 （2）______：在规定条件下，用酸或碱滴定液滴定供试品溶液中碱性或酸性杂质以消耗酸或碱滴定液的体积为限度来控制酸碱性杂质，如______、______中酸碱度的检查。 [填空题] * 空1答案：酸碱滴定法 空2答案：氯化钠 空3答案：硫唑嘌呤 （3）______：采用电位法（使用______计）测定供试品溶液的pH值来检查药物中酸碱性杂质的限量。特点：不受溶液颜色、浑浊度等的干扰，准确度更______，对于酸碱度要求较严格的药物，均要求检查pH。如磺胺嘧啶钠注射液的pH应为______；苯巴比妥钠注射液的pH应为______ [填空题] * 空1答案：pH值测定法 空2答案：酸度 空3答案：高 空4答案：9.5～11.0 空5答案：9.5～10.5