高血糖与脑缺血损伤
王晗
（中国药科大学生命科学与技术基地 ，江苏南京， 210038）
E-mail:cherrywangh@https://www.doczj.com/doc/1216507780.html,
摘要：本文对目前的研究热点高血糖对脑缺血过程和预后损伤的机制最新的几种假说加以综述。并以胰岛素为例，指出抗高血糖药针对上述损伤机制可以起到的治疗脑缺血的作用，希望能给医药研究者提供新的研究思路。
关键词：高血糖,脑缺血,损伤，机制
早在三十年前就有高血糖与脑缺血存在着一定相关性的报道[1]，近些年来随着关于高血糖是非糖尿病急性卒中患者高发病率和高死亡率的重要的独立危险因素，同时也可能是导致局部或广泛缺血后预后更差的危险因素的报道层出不穷，高血糖对缺血脑组织的损害作用已无争议[2,3,4]。但由于高血糖会引起机体内从大分子物质的代谢途径到小分子物质的跨膜通道，从物质合成到基因表达，从细胞内到细胞外．从组织水平到细胞水平再到分子水平等一系列复杂的变化，直至今天高血糖作为危险因素的原因和它在脑缺血过程中、预后时的作用机制仍然不十分明确。这里将对已有的和最新的高血糖对脑缺血过程和预后损伤的机制假说加以综述[5]。
1. 高血糖对脑缺血过程和预后损伤的机制
1.1 与高血糖相关的钙平衡的破坏
谷氨酸是中枢神经系统内含量最高、分布最广、作用最强的兴奋性氨基酸递质，实验表明高血糖会使兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸在大脑脑皮质新成部, 和preischemic区细胞外大
量聚集，引起缺血神经元急性坏死并启动延迟性细胞死亡[6,7,8]。这是因为大量聚集的谷氨酸可以激活突触后谷氨酸受体，特别是NMDA受体[9]。NMDA受体在脑内介导Ca2+内流，激活的受体使钙离子透过离子通道过度内流入细胞内。细胞内的线粒体虽然能通过膜运载胞浆中的Ca2+而起一定的缓冲作用，但如果细胞内Ca2+浓度很高，线粒体就会摄取大量的Ca2+，同时质子大量泵出，消耗ATP并产生大量氧自由基；氧化应激和线粒体基质高钙可诱发线粒体通透转换孔（MPT）呈高通透状态，从而使线粒体内膜的通透屏障被打破，大量钙进入线粒体，消除质子梯度，使氧化磷酸化中断，细胞缺氧、肿胀，释放出位于线粒体外膜的细胞色素C （是凋亡的前提条件），激活一系列酶促反应，造成线粒体的损伤和细胞的死亡[9,10,11]。另外，由于在脑缺血恢复血供后，细胞内钙可回到正常水平，积累的谷氨酸在几分钟内也可被谷氨酸运载体摄取。Szatkowski等提出一种假设：缺血时短暂的过量谷氨酸释放和细胞内Ca2+超载将产生长时间的突触传递增强，即使缺血后正常水平的谷氨酸释放也会高度刺激神经网络，产生异常兴奋，引起能量需求加大和脑内Ca2+堆积，最终导致神经元死亡[12]。
1.2 与自由基相关的损伤
研究证实高血糖与氧化应激有密切的关系。75-g葡萄糖除了会导致p47phox（NADPH酶的一种亚单元，能把分子形式的O2转化为超氧自由基）表达增加外，还会使基底白细胞代谢生成的超氧化物以140%的量显著增长[9]。而在脑缺血及再灌注状态下自由基对神经元的损伤机制主要包括: (1)改变血管的反应性,损伤血管内皮细胞,破坏血脑屏障[13]；(2)细胞膜,细
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胞器膜的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应, 磷脂被降解而变性失能, 目前多数学者认为自由基引发的脂质过氧化反应主要是在缺血后再灌注的早期[14]；(3)细胞膜对Na+、Ca2 +以及大分子物质通透性增加, 细胞发生细胞毒性水肿；(4)促进缺血脑组织的兴奋性氨基酸的释放, 加速神经元的坏死[15]；(5)线粒体破坏丧失呼吸功能,能量生成障碍,溶酶体裂解,大量溶酶体送出胞浆, 促使神经元细胞自溶[15]；(6)干扰和抑制蛋白质的合成, 破坏DNA 的结构[16,13]。
1.3与炎症因子相关的损伤
葡萄糖的摄入还会刺激增加多种促炎症反应转录因子的量，如活化剂蛋白-1(AP-1) ，早期生长反应因子1(Egr-1)等[17]。AP-1用于调节MMPs的转录而 Egr-1用于调节凝血激酶(TF)的转录，因此葡萄糖的摄入可间接造成MMP-2，MMP-9，TF量的增加[17]。MMP-9存在于急中风后的中枢扩布性抑压作用中，中枢扩布性抑压是以神经元和神经胶质的去极化为标志，紧跟着3-6小时后MMP-9开始在皮层血管中表达增加，而后MMP-9散布到neuronal layers 中，最后到达软脑膜和蛛网膜[18]。MMP-9的增加导致层粘连蛋白，膜屏障抗原和闭锁小带（zona occludens）这三种对维持血脑屏障十分重要的蛋白表达的减少，导致血脑屏障的通透性增加，影响了血脑屏障的完整性，造成血浆蛋白和炎症细胞渗漏导致脑水肿[17]。葡萄糖的摄入造成的TF增多会活化外在凝血途径 [9]。TF和一种在高血糖时会表达增多的纤溶酶原活化抑制因子-1 (PAI-1，一种纤维蛋白溶解作用抑制剂) 会通过加速局部毛细血管内血液凝集速度而加剧脑缺血的损伤[9]。
另外，葡萄糖的摄入还会因为核转录因子NF-κB积聚和NF-κB抑制因子IκB的减少,导致广泛的感染[19]。核转录因子(Nuclear Transcription Factor)是具有多向性调节作用的一类蛋白质因子，它们具有和某些基因上启动子(Promotor)区的固定核苷酸序列结合而启动基因转录的功能，NF-κB是其中重要的一组蛋白质[20]。NF-κB有c／Rel、NF-κB1(p50/pl05)、NF-κB2(p52/p100)、RelA(p65)、RelB五个家族成员，它们都具有与c/Rel原癌基因同源区RHR (Rel homology region) [21]。在静息状态时， NF-κB抑制因子IκB结合在RHR上，掩蔽了其中的核定位序列，使NF-κB不能进入细胞核引发相关DNA的转录，因此没有活性。当在缺血缺氧、病毒感染、机械损伤、放射线照射等应激条件下，NF-κB被激活，其机制为细胞受到刺激时，IκB激酶（IKK）磷酸化而活化，活化的IKK能将IκB中的丝氨酸磷酸化，磷酸化的IκB 可通过泛素降解途径降解，从而暴露核定位序列，引导NF-κB进入核内起始转录[22,23,24]。这些被诱导表达的靶基因可以上调表达TNF-α、IL-6、IL-8、MCP-1等促炎症因子，促进了炎症的发生发展，加重脑损伤[22,25]。
1.4 与高血糖相关的血液灌流的减少
高血糖在脑缺血过程中和再灌注时会导致脑血管显著的变化，加剧组织损伤[26]。在大鼠实验中，腹腔注射了葡萄糖的脑缺血模型鼠局部血流量比注射了生理盐水的对照组减少了24%，而注射了d-甘露醇的模型鼠脑部血流量只减少了10%，即高血糖造成了脑内血流量明显减少[27]。还有实验表明再灌流组高血糖大鼠较正常血糖大鼠神经功能评分低，梗塞灶大，其它各组之间神经功能评分和梗塞灶体积均无显著差异[28]。这些实验证明血糖对脑缺血的影响与再灌流密切相关。对于以上的实验结果现存两种假说。一种假说认为这种现象可能与NO被中和和NO的生成抑制有关。因为与糖尿病中的脑部血流障碍相类似，高血糖时葡萄糖诱导产生的活性氧 (ROS)会中和血管壁上的NO。高血糖还会使内皮细胞合成的NO量大量减少，从而使由NO介导的CO 2诱导大脑血流量增加脑血管舒张的作用被降低，最终造成脑内血流量减少[9]。另一种假说认为这种现象可能由于高血糖能促使一种关键酵素的引物生成，提高NO的生物利用度，使超氧化合物和NO产生增多，从而形成过亚硝酸盐，对神经细胞造成损害；除此之外，NO在脑脊液中的代谢产物也可加重脑损伤[5]。我们认为，第二种假说所描述的机制起到了更主要的作用，因为帅杰等的实验证明高血糖组大鼠脑缺血再灌注12h、24h和48h时脑梗死体积及NO含量均显著高于正常血糖组[29]。另外，实验中应用NO合酶抑制剂后，上述损害减轻了80％ ～90％ ，接近正常组,证明了NO的确可能是高血糖加重脑缺血
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损害环节中的一个重要因素[5]。
此外，有研究表明细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的表达和白细胞浸润也可能参与了高血糖加重脑缺血再灌注损害的过程[30,31]。
1.5 与高血糖相关的代谢变化
高血糖猫模型在脑缺血闭塞的大脑中动脉区域中，高能磷酸盐大量减少，乳酸量升高，缺血损伤更加严重；与正常动物比，缺血病灶的代谢衰退出现更早更广泛甚至延伸到缺血半暗带 [32,33]。这可能由于在脑缺血损害很短时间内，葡萄糖过多，发生无氧酵解，从而使细胞乳酸过多堆积而发生酸中毒，加重了神经细胞和神经胶质细胞的损害[5]。1996年，Siesjo 等提出了酸中毒引起损害的分子机制：(1)加速自由基的产生，降低pH，促使铁发生催化作用；(2)干扰细胞内的信号传导，从而改变基因表达和蛋白质合成；(3)活化核酸内切酶导致DNA破坏。其中，使DNA破坏的机制已被Li等证实[5]。
1.6 其他机制
除了以上四个机制，还有高血糖状态下会引起一系列代谢紊乱，而导致血管病变的二酰甘油一蛋白激酶C(DAG-PKC)学说 [34,35,36]；一些α分子糖蛋白在高血糖加重脑缺血损伤的过程中发挥了作用等[35]。
2. 治疗药物的发展
应用胰岛素治疗高血糖状态下的脑缺血是目前相关治疗中最有发展前景的治疗方案[5]。大量临床实验和动物实验都已确切证明胰岛素对治疗脑缺血有十分积极的作用[.37.38,39,40], 因为它一方面可以降低血糖，以减少高血糖带来的损害；另一方面可以直接起到抗炎、抗氧化、促进NO分泌的作用。目前这两方面到底哪方面起到主要作用仍不十分明确[41]。另外，在小规模脑缺血时高血糖还会与其他药物起到协同作用。例如胰岛素在与地佐环平联合用药时会起到非竞争性NMDA拮抗剂的作用，从而起到一定的神经保护作用（具体机制见1.1）[41]。
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The Mechanisms about Hyperglycemia And Brain
Injuries after Cerebral Ischemia
Wang Han
Base of Life Science and Technology,
China Pharmaceutical University, Nanjing, PRC, 210038
Abstract
The paper summarizes five predominant potential mechanisms that underlying the injurious effects of hyperglycemia to ischemic stroke, including increase in N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor–mediated calcium entry into the neurons; glucose-mediated increase in oxidative stress; inflammation–associated injury; poor blood flow to the ischemic penumbra and changes in cerebral metabolism. Finally, the article focuses on the beneficial effects of the insulin whose effective target are mentioned above.
Keywords: Hyperglycemia ，Cerebral ischemia，Injury, Mechanisms
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什么是脑缺血?脑的短暂性血液供应不足并出现症状就叫做短暂性脑缺血发作，是一种 常见的急性脑血管病。病人突然发病，类似脑出血或脑梗塞的表现，一般在24小时内完全 恢复正常，常使家人虚惊一场，但可以反复发作。短暂性脑缺血发作病人一般在1～5年内 可能发生脑梗塞。而脑梗塞的病人中的1/3～2/3曾经发生过短暂性脑缺血发作脑缺血 - 再 灌注也可造成脑功能严重受损。脑缺血时脑细胞生物电发生改变，出现病理性慢波，缺血一 定时间后再灌注，慢波持续并加重。颞叶组织内神经递质性氨基酸代谢发生明显变化，即兴 奋性氨基酸(谷氨酸和天门冬氨酸)随缺血 - 再灌注时间延长而逐渐降低，抑制性氨基酸(丙 氨酸、γ- 氨基丁酸、牛黄酸和甘氨酸)在缺血 - 再灌注早期明显升高。缺血再灌注损伤 时间越长，兴奋性递质含量越低，脑组织超微结构改变越明显：线粒体肿胀，有钙盐沉积， 并可见线粒体嵴断裂、核染色质凝集、内质网高度肿胀，结构明显破坏、星型细胞肿胀， Nissl 体完整性破坏、胶质细胞、血管内皮细胞肿胀，周围间隙增大并有淡红色水肿液、白质纤维 间隙疏松，血管内由微血栓、髓鞘分层变性，呈现不可逆损伤。 多数情况下，缺血后再灌注可使组织器官功能得到恢复，损伤的结构得到修复，患者病情好转康复；但有时缺血后再灌注．不仅不能使组织、器官功能恢复，反而加重组织、器官的功能障碍和结构损伤。这种在缺血基础上恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象称为缺血再灌注损伤(ischemi-a-reperfusion injury)。 缺血后疏通血管或再造血管使组织得到血液的再灌注，确能收到良好的治疗效果。但在一定条件下（取决于缺血时间）再灌注反而引起更加严重的后果。这不仅见于临床，而且也为不同种属（兔、大鼠、豚鼠、狗、猪等）的大量动物实验所证明。这是一种反常（paradox）现象，称之为再灌注损伤（reperfusion injury）。
脑复苏 脑复苏是指以减轻心搏骤停后全脑缺血损伤，保护神经功能为目标的救治措施。100年前，格思里（Guthrie）首次提出将脑作为复苏的靶器官。但临床长期以来强调呼吸、循环功能的复苏为主，直至20世纪70年代，脑复苏才逐渐得到重视，心肺复苏的目标也由促使心搏骤停患者自主循环的恢复和提高存活率转变为维持与恢复患者的神经功能。 1.脑缺血及脑复苏的临床表现 （1）发生心脏停搏即出现意识丧失，如果快速实施心肺复苏且复苏成功，患者即可清醒。 （2）复苏后意识未恢复的患者多数持续1周左右处于昏迷状态，不睁眼，受到刺激时可出现不同程度的肢体运动反应；3周内进入植物状态，一般昏迷时间不超过1个月。 （3）患者开始出现睁眼（若无双侧动眼神经麻痹），最初睁眼是对疼痛的反应，以后发展为呼唤后睁眼，不久后可岀现自动周期性睁眼，不需要任何刺激；有时则进入睡眠，患者开始出现睡眠-觉醒周期。 （4）患者早期可出现去大脑强直，但在2～3周后开始消退。有害刺激可使患者的肢体屈曲回缩，但通常在较长的延迟之后，动作缓慢，张力失调，缺乏正常的急速运动反应。 （5）患者有明显的握力反射，这种反射常被家属和没经验的人误认为有目的的随意运动。有的患者可有肌阵挛表现。由于脑干功能相对保留，除一些需有意识支配的运动外，患者的其他脑神经功能多数是正常的。 （6）患者的瞳孔对光反射大多正常，少数有两侧不对称，偶尔可有核间性眼肌麻痹。 （7）将液体放入患者口腔后其可以吞咽，但没有咀嚼运动，因为咀嚼运动需要
大脑皮质的支配。多数患者常保留有呕吐反射、咳嗽反射、吸吮反射。 （8）当下丘脑发生功能障碍时，患者可出现中枢性发热、多汗、水和电解质紊乱等指征，提示预后不良。 （9）患者没有情感反应，遇有害刺激时可发出呻吟，有些患者在看到亲人或听到亲人的声音时流泪，表明意识开始恢复。 （10）植物状态患者都有大小便失禁。 2.脑缺血导致植物状态的诊断标准 （1）植物状态的诊断标准。认知功能丧失，无意识活动，不能执行指令；保持自主呼吸和血压；有睡眠-觉醒周期；不能理解和表达语言；能自动睁眼或在刺激下睁眼；可有无目的性眼球跟踪运动；下丘脑及脑干功能基本保存。 （2）持续性植物状态的诊断标准。任何原因所致植物状态持续1个月以上即可诊断为持续性植物状态。 3.脑复苏的治疗原则 脑复苏的治疗原则如下： （1）尽快恢复脑血流，缩短无灌注和低灌注的时间。 （2）维持合适的脑代谢。 （3）中断细胞损伤的级联反应，减少神经细胞丧失。
如对您有帮助，可购买打赏，谢谢 缺血缺氧性脑损伤的治疗方法 导语：很多人对于缺血缺氧性脑损伤这种情况还不是很了解，的确，这种疾病的发病率现在还不是很高，但是也有和别人出现了缺血缺氧性脑损伤的症状表 很多人对于缺血缺氧性脑损伤这种情况还不是很了解，的确，这种疾病的发病率现在还不是很高，但是也有和别人出现了缺血缺氧性脑损伤的症状表现，这种疾病尽早治疗非常重要，可能我们大家对于缺血缺氧性脑损伤的治疗方法还没有一个清晰的认识，下面就让我们一起来了解一下缺血缺氧性脑损伤的治疗方法吧。 1.轻度脑病因为不留下后遗症通常不需要治疗，中重度脑病的治疗疗程也取决于治疗的效果和患儿的表现，对于没有神经系统异常症状和体征的婴儿不需要连续几个月的静脉营养脑细胞药物治疗。对于有脑损伤后遗症表现的婴儿，例如表现为智力发育落后、肌张力异常的婴儿，也应该以康复训练治疗为主，而营养脑细胞药物的疗效不能确定，这在国际上也是有争议的，因此治疗的重点应该放在康复上。 2.孩子若好出身、易惊，可能是缺钙早期表现或是神经系统兴奋的表现。多晒太阳或是服用维生素D软胶丸促进钙吸收预防佝偻病，近期可来医院给孩子做一个系统检查，毕竟有缺氧的病史，不能大意，我们到时结合孩子的表现，根据具体情况看是需要定期随访还是需要治疗，要是发育迟缓，应用营养脑细胞药物只是一方面，还需要配合综合康复治疗。到时挂儿童保健科的号就可以了。 以上内容为我们介绍了缺血缺氧性脑损伤的治疗方法，大家都可以按照以上的方法尽快治愈我们出现的缺血缺氧性脑损伤的情况，大家一定要尽快进行治疗，不能耽误病情治疗的黄金阶段，对于我们的康复会起到一个很好的作用。 生活中的小常识分享，对您有帮助可购买打赏
脑缺血损伤及药物的干预作用 单选题：每道题只有一个答案。 1.脑缺血病理损伤的病理机制是e A.离子平衡紊乱 B.细胞内钙超载 C.脑组织炎性损伤 D.脑组织能量代谢障碍 E.以上均是 2.细胞凋亡相关的信号途径，如一些细胞因子、生长因子、肿瘤坏死因子（Bcl-x）,将存活或凋亡信号从胞外传递到胞内，再通过特定的信号途径，调控细胞凋亡进程。（a ） A.正确 B.错误 3.脑缺血急性期，通过诱发和促进炎症、细胞毒性反应及多种凋亡途径 加剧损伤；后期则发挥保护性作用。（ a） A.正确 B.错误 4.S100B蛋白：高浓度特异地存在于中枢神经系统的多种细胞中。急性缺血性脑血管病神经细胞出现水肿、变性和坏死，脑脊液和血浆中 S100B蛋白水平显著升高，成为缺血性脑损伤的一个重要标志物。（ a） A.正确 B.错误 5.血小板激活因子受体抑制剂是a
A.银杏苦内酯B B.阿斯匹林 C.组织型纤溶酶原激活剂 D.水蛭素 E.肝素 6.白细胞介素IL-3：（d ） A.正常时脑内只少量表达IL-1β，缺血后表达明显增加，高浓度的 IL-1β 参与了神经元损伤以及白细胞的粘附和浸润B.缺血后脑内IL-6表达明显增加，其作用是诱导缺血区B细胞、 T细胞分化，增强免疫反应，引起缺血性脑损伤C.脑缺血后IL-8表达增加，在中性粒细胞介导的炎性损伤中起枢纽作用。D.在脑缺血中主要发挥神经保护作用E.能有效地抑制T细胞、B细胞产生细胞因子，从而抑制免疫应答，发挥神经保护作用 7.血管性痴呆药物有效性的评价指标是d A.脑梗塞范围减少 B.肌张力增强 C.脑水肿减轻 D.记忆能力增强 E.平衡能力增强 8.血管性痴呆在欧洲和美国等国家是仅次于AD的第二位最常见的痴呆原因，患病率在0.9%和3.0%之间，约占痴呆的10%－50%。我国血管性痴呆的患病率约为 1.1%－3.0%。（ a） A.正确 B.错误 多选题：每道题有两个或两个以上的答案，多选漏选均不得分。 1.补阳还五汤包含有（ abcd）
脑缺血再灌注损伤机制及治疗进展 西安交通大学医学院第二附属医院麻醉科710004 薛荣亮 脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，却出现了更加严重的脑机能障碍，称之为脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIR）。 脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关。急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区死亡以细胞坏死为主，目前认识的比较清楚，即脑缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭，K+通道受阻，膜电位降低，神经末梢释放谷氨酸，通过兴奋谷氨酸受体（包括NMDA 、AMPA和KA 受体）致使细胞膜上的Ca2+通道开放，引起Ca2+超载，高Ca2+可激活NOS，使NO和氧自由基的形成增加，引发脂质过氧化，引起膜结构和DNA的损伤；Ca2+还可活化各种酶类，加剧细胞损伤和能量障碍，引发缺血级联反应，结果细胞水肿、细胞膜破裂，细胞内酶和炎性介质释放，引起细胞坏死。 近年来认识到半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡(DND)，DND常出现在缺血再灌注后2-4日，主要发生在海马、纹状体及皮质区域，DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀过程，称之为细胞凋亡(PCD)。脑缺血再灌注损伤既包括急性细胞坏死也包括细胞凋亡，对于DND的确切机制目前仍不清楚，尚需进一步深入研究。 现对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展及保护措施简述如下：1．基因活化 脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达，大约有374种基因出现
变化，绝大多数基因与凋亡有关，其中57种基因的蛋白表达是缺血前的 1.7倍，而34种基因的表达量出现下降，均发生在4小时到72小时, 包括蛋白质合成，基因突变，促凋亡基因，抑凋亡基因和损伤反应基因变化等，这些基因的相互作用最终决定了DND的发生。 2．兴奋性氨基酸毒性 兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引起的神经元死亡，是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。EAA可活化胞内信号转导通路，触发缺血后致炎基因表达。CA1区神经细胞分布着大量的EAA受体，而抑制性氨基酸受体分布很小，这就为缺血后的兴奋性毒性提供了基础。另外，CA1区较CA3区对缺血损伤敏感是由于其兴奋性氨基酸受体的类型不同，CA1区以NMDA受体为主，CA3区以KA受体为主，而KA 受体对缺血敏感性较差，可能是造成DND发生的重要原因。 3．自由基及脂质过氧化 脑缺血再灌注期间产生大量自由基。其有害作用可概括为：①作用于多价不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化。②诱导DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物质交联，交联后的大分子则失去原来的活性或功能降低。③促使多糖分子聚合和降解。自由基可广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管，引发脂质过氧化瀑布效应(oxygen burst)，蛋白质变性，多核苷酸链断裂，碱基重新修饰，细胞结构的完整性破坏，膜的通透性、离子转运、膜屏障功能均受到严重影响，从而导致细胞死亡。自由基还能导致EAA释放增加，促使脑缺血后DND发生。 4．热休克蛋白表达紊乱 热休克蛋白是在多种应激原的作用下生成的分子量为7-200KD的
清除率是碱性尿时的!"#倍$尿流量大时对美金胺的清除率高%提示应用美金胺时$尽量避免能够改变尿液&’值的一些饮食习惯$ 可更好发挥其治疗效应$而减少副反应的发生()*+% 综上所述$鉴于美金胺作为治疗帕金森病的首选药物已 在欧洲广泛应用),余年$罕见副作用报道()-+$ 同时$美金胺作为低亲和力的非竞争性./01受体拮抗剂$又具有良好的神经保护作用$因此$对今后作为治疗新生儿缺氧缺血脑损伤无疑具有潜在的重要意义%但目前对美金胺的安全性和有效性的研究$仅限于成年动物实验和成人的临床实验$有关美金胺对新生动物脑缺氧缺血性损伤的保护作用及其可能的毒副作用$尚有待进一步研究%随着美金胺在新生动物脑缺氧缺血损伤方面的研究不断深入$有关美金胺用于新生儿缺氧缺血性脑损伤的临床治疗必将有所突破% ( 参考文献+()+ 122345678$9:;65<267=$/>22670$?@A B C ./0176:6&D E 7:;474:D 675F 4D 5E G 4G H I J 缺氧缺血性脑损伤(HIE)小鼠模型详细步骤及说明原型物种人 来源低氧导致的脑损伤 模式动物品系SPF级Balb/c 小鼠，雄性，6~8周 实验分组随机分组：对照组，模型组，阳性药物组和药物组，每组15只实验周期4~6w 建模方法将实验动物置于可视恒压舱内，并持续注入流量为5L/min的低氧气体（8%O2及92%N2），每次90min。每周干预1~3次，干预周期为3周。 应用疾病模型 模型评价 Morris水迷宫实验所有组别，于12周龄时，进行Morris水迷宫试验，试验分为定位航行实验和空间探索实验。 1. 定位航行实验：小鼠连续接受5天的训练，每天4次，每次时间间隔 30min，记录下小鼠从4个入水点和入水并找到平台所需要的时间，即逃避潜伏期。4次潜伏期的平均成绩作为当日的最终结果进入到最后统计。 2. 空间探索实验：实验的第6天，撤去平台，从距离平台的最远端入水后，将小鼠放入水中，记录下30s内小鼠的游泳轨迹，并观察分析小鼠在目标象限的停留时间，以及它的穿越平台的次数。 行为学结束后，将各组小鼠摘取全脑，冰上剥去小脑，放入4%多聚甲醛中固定，用于病理学检测。 1. 免疫组化染色 观察海马区和皮层去Aβ淀粉样斑块染色情况。光学显微镜下，计数6个视野下每组小鼠同一部位的阳性斑块数量，作统计分析。 2. Thiolain S染色 石蜡白片用Tholain S荧光染料染色，染色检测海马区以及皮层区Aβ淀粉样斑块（绿色荧光）的表达。荧光显微镜下，计数6个视野下每组小鼠同一部位的阳性斑块数量，作统计分析。 应用SPSS软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x ±ｓ）表示，采用ｔ检验，组间比较采用单因素方差分析，P<0.05表示有显著差异。 高血糖与脑缺血损伤 王晗 （中国药科大学生命科学与技术基地 ，江苏南京， 210038） E-mail:cherrywangh@https://www.doczj.com/doc/1216507780.html, 摘要：本文对目前的研究热点高血糖对脑缺血过程和预后损伤的机制最新的几种假说加以综述。并以胰岛素为例，指出抗高血糖药针对上述损伤机制可以起到的治疗脑缺血的作用，希望能给医药研究者提供新的研究思路。 关键词：高血糖,脑缺血,损伤，机制 早在三十年前就有高血糖与脑缺血存在着一定相关性的报道[1]，近些年来随着关于高血糖是非糖尿病急性卒中患者高发病率和高死亡率的重要的独立危险因素，同时也可能是导致局部或广泛缺血后预后更差的危险因素的报道层出不穷，高血糖对缺血脑组织的损害作用已无争议[2,3,4]。但由于高血糖会引起机体内从大分子物质的代谢途径到小分子物质的跨膜通道，从物质合成到基因表达，从细胞内到细胞外．从组织水平到细胞水平再到分子水平等一系列复杂的变化，直至今天高血糖作为危险因素的原因和它在脑缺血过程中、预后时的作用机制仍然不十分明确。这里将对已有的和最新的高血糖对脑缺血过程和预后损伤的机制假说加以综述[5]。 1. 高血糖对脑缺血过程和预后损伤的机制 1.1 与高血糖相关的钙平衡的破坏 谷氨酸是中枢神经系统内含量最高、分布最广、作用最强的兴奋性氨基酸递质，实验表明高血糖会使兴奋性氨基酸尤其是谷氨酸在大脑脑皮质新成部, 和preischemic区细胞外大 量聚集，引起缺血神经元急性坏死并启动延迟性细胞死亡[6,7,8]。这是因为大量聚集的谷氨酸可以激活突触后谷氨酸受体，特别是NMDA受体[9]。NMDA受体在脑内介导Ca2+内流，激活的受体使钙离子透过离子通道过度内流入细胞内。细胞内的线粒体虽然能通过膜运载胞浆中的Ca2+而起一定的缓冲作用，但如果细胞内Ca2+浓度很高，线粒体就会摄取大量的Ca2+，同时质子大量泵出，消耗ATP并产生大量氧自由基；氧化应激和线粒体基质高钙可诱发线粒体通透转换孔（MPT）呈高通透状态，从而使线粒体内膜的通透屏障被打破，大量钙进入线粒体，消除质子梯度，使氧化磷酸化中断，细胞缺氧、肿胀，释放出位于线粒体外膜的细胞色素C （是凋亡的前提条件），激活一系列酶促反应，造成线粒体的损伤和细胞的死亡[9,10,11]。另外，由于在脑缺血恢复血供后，细胞内钙可回到正常水平，积累的谷氨酸在几分钟内也可被谷氨酸运载体摄取。Szatkowski等提出一种假设：缺血时短暂的过量谷氨酸释放和细胞内Ca2+超载将产生长时间的突触传递增强，即使缺血后正常水平的谷氨酸释放也会高度刺激神经网络，产生异常兴奋，引起能量需求加大和脑内Ca2+堆积，最终导致神经元死亡[12]。 1.2 与自由基相关的损伤 研究证实高血糖与氧化应激有密切的关系。75-g葡萄糖除了会导致p47phox（NADPH酶的一种亚单元，能把分子形式的O2转化为超氧自由基）表达增加外，还会使基底白细胞代谢生成的超氧化物以140%的量显著增长[9]。而在脑缺血及再灌注状态下自由基对神经元的损伤机制主要包括: (1)改变血管的反应性,损伤血管内皮细胞,破坏血脑屏障[13]；(2)细胞膜,细 - 1 - 缺氧诱导因子－1与脑缺血缺氧性损伤研究进展 摘要：缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)是目前发现的最重要的缺氧感受因子。它作为一种转录调节因子，在脑缺血缺氧状态下，可激活100多种缺氧反应性基因表达，对脑缺血缺氧后微血管的再生、神经元的能量代谢、神经干细胞的增殖、分化的调控起到重要作用。但最近又发现，HIF-1是介导脑缺血缺氧后炎症损伤的关键因子，同时参与脑缺血缺氧后神经元的迟发性死亡。对近5年来国内外HIF-1与脑缺血缺氧性损伤的相关研究成果进行综述。 关键词：缺氧诱导因子-1；脑缺氧缺血性损伤；缺氧反应性基因 1 HIF-1的结构特征及基因定位 HIF-1于1992年由Semenza在缺氧诱导的Hep3B细胞核提取物中发现［1］。它包括120kD的亚基和91-94kD的β亚基，主要以异源二聚体形式存在，二者均属碱性螺旋-环-螺旋-Per-ARNT-Sim(bHLH-PAS)超家族成员，β亚基为组成型表达。HIF-1 的N 端具有bHLH和PAS区域，bHLH 区和DNA 结合，PAS 区则与HIF-1 形成二聚体，共同构成HIF-1 的DNA 结合结构域(DNA-binding domain，DBD)。HIF-1 C端的2个转录激活区域，分别称为氨基端反式激活区(trans-activation domain-N，TAD-N) 和羧基端反式激活区(trans-activation domain-C，TAD-C)。TAD-C具有募集p300 /CBP形成转录起始复合物的作用，从而激活靶基因的转录。在常氧状态下，该区天门冬酰胺803的羟基化抑制其转录活性，2个转录激活区域之间为抑制结构域，能降低HIF-1的转录活性［4-6］。HIF-l 基因定位于人的14号染色体q21-24区，鼠的12号染色体上，而HIF-1β基因定位于人的1号染色体q21区，鼠的3号染色体上。 2 HIF-1转录活性的调节 在生理状态下，FIH-1（factor inhibiting HIF-1）可以使TAD-C的天门冬酰胺803羟基化，该过程可以阻止HIF-1 与转录共活化因子的结合，但并不影响HIF-1α的稳定性。FIH-1是O2依赖性羟化酶，低氧、铁螯合剂可以降低它的活性，但它的转录不受氧浓度的影响［7］。研究表明，HIF-1 相关位点氨基酸残基的磷酸化也可以调节转录活性，MAPK通路、PI3K信号通路在这一过程中起明显作用。有文献报道ERK、P38激酶在体外可以磷酸化HIF-1 /HIF-2，使用ERK、p38激酶的抑制剂可以降低HIF-1 的转录活性，这一过程可能是由于磷酸化的HIF-1 与HIF-1 具有更高的亲和性［8］；细胞因子（platelet-derived growth factor，PDGF、tumor Necrosis Factor，TNF、insulin-like growth factor-1/2，IGF-1/2）介导的磷酸化级联反应也可以影响HIF-1 的转录活性［9］。小分子泛素样修饰物（Small Ubiquitin-like MOdifier，SUMO）可以同时作用于HIF-1 与HIF-1，降低HIF-1的转录活性。在缺氧状态下一氧化氮（NO）可以维持PDHs（prolyl hydroxylase domains）的稳定性，加强HIF-1 的PDHs依赖性降解途径，也有研究表明，NO亚硝基化HIF-1 半胱氨酸800可以提高HIF-1 与转录共激活因子的 脑缺血损伤与脑保护研究进展 一、概念： 1.脑缺血/再灌注损伤：缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象称 为缺血-再灌注损伤ischemia reperfusion injury（IRI）。 1955年Sewell报道，结扎狗冠脉后，如突然解除结扎恢复血流，部分动 物立即发生室颤而死亡。 1968年Ames率先报道了脑IRI 1972年Flore 肾IRI 1978年Modry 肺IRI 1981年Greenberg 肠IRI 休克治疗、心肺脑复苏、心绞痛冠脉解痉、心脑血管栓塞再通、心肺旁路、经皮腔内冠状动脉成形术、外科烧伤植皮、脏器和肢体移植、压脉带休克，急性呼吸 窘迫综合征、挤压综合征等，也均与再灌注损伤有关。 2.脑保护与脑复苏：脑复苏是指脑受缺血缺氧损害后采取治疗措施以减轻中枢神经功 能障碍的措施；而脑保护是在脑缺血损伤发生前给予的保护措施，二者是不同的概 念，但二者又是相辅相成的。 二、脑缺血损伤的产生原因和病理生理变化： （一）有关的解剖和生理知识 正常人的颅腔容积几乎不可改变，它是脑组织、脑脊液和血液的容积之和，其中任一容积增加均会引起颅内压升高。 正常的脑血流供应是脑功能保持正常以及结构完整的首要条件。脑是高级神经中枢，重量只占体重的2 ~3 %，但脑的耗氧量占全身总耗氧量的20 ~ 25 %。脑血液供应十分丰富，安静时心脏每搏输出量的1/5进入人脑，但脑组织的氧及A TP的储备很少，脑所需能量的85 ~ 95 %来自葡萄糖的有氧代谢，所以大脑尤其是皮层对缺氧的耐受性非常差。一旦脑组织完全阻断血流，6秒钟内神经元代谢受影响，10 ~ 15秒内意识丧失，2分钟脑电活动停止，几分钟内能量和离子平衡紊乱， 婴儿脑损伤和缺氧缺血性脑病分类 早期婴儿脑损伤是指1岁以前，产前产后由于外环境影响而发生的脑组织伤害。脑组织损害的程度主要不决定于伤害的原因（如宫内窒息、缺氧、感染、中毒和机械性损伤），而是伤害发生在什么样的发育时期。临床表现为脑性瘫痪、智力缺陷和癫痫。常见的有以下几种：新生儿颅内出血，缺氧缺血性脑病，积水性无脑畸形，先天性脑穿通畸形，婴儿硬膜下水瘤，蛛网膜囊肿等。 一、新生儿颅内出血 新生儿疾病和死亡的一个主要原因是颅内出血。早产儿的颅内出血发生率很高，多为脑的生发层出血，继发脑室内出血和脑实质内出血。一般发生于早产儿生后28天之内。 足月婴儿颅内出血原因是产伤和缺氧缺血性损害。产伤引起颅内出血，按出血部位分，以硬膜下出血最多，以下依次为蛛网膜下腔出血和脑基底池出血。分娩时，胎头通过产道，额枕部受到突然的压力，作用在小脑幕和大脑镰的后部，继而引起静脉撕裂，形成硬膜下血肿。 二、缺氧缺血性脑病（Hypoxic-Ischemic Encephalopathy，HIE） 缺氧缺血性脑病是全部脑组织因缺氧缺血引起的脑损害。常见原因有：长时间严重的低血压、心跳骤停后复苏、新生儿窒息、一氧化碳中毒。早产儿可表现为脑室周围白质软化。早产儿体重越小，发生本病的机会越多，孪生的早产儿又患新生儿呼吸窘迫综合征者，发生本病的机会也多。 早产儿脑缺氧缺血性损害不仅表现为脑室旁白质软化，还表现脑室内或脑室旁生发层出血。 足月婴儿，围产期有过窒息，可以有特征性的CT表现。窒息后24～48小时内可以发生严重的弥漫性脑水肿。CT表现弥漫性脑实质密度减低，但是小脑、脑干和基底神经节可保留相对较高密度，而大脑半球密度显著减低。几天以后发生出血性脑皮质坏死，继而出现钙化，最后表现重度脑萎缩。 三、无脑性脑积水畸形或水脑畸形（Hydranencephaly） 本病是胎儿大脑已经形成以后，发生颈内动脉闭塞，以后脑组织萎缩，变成一种边缘性的膜样结构，脑组织全被脑脊液代替。但脑干、小脑、大脑颞叶、枕叶和大脑镰不受影响。若头围较小，CT诊断本病比较容易。如头颅明显增大，则与脑积水不易鉴别。但是脑积水一般表现进行性头围增加，而本病相对是静止的，没有头围增加。脑积水血管造影表现变细但仍存在的血管，鞘内注射造影剂，侧裂内有造影剂充盈，而水脑畸形则不具备这些表现。 四、先天性脑穿通畸形（孔洞脑，Congenital porencephaly） 执业药师继续教育《脑缺血损伤及药物干预作用》 1、脑缺血病理损伤的病理机制是（单项选择） A.脑组织炎性损伤 B.细胞内钙超载 C.脑组织能量代谢障碍 D.离子平衡紊乱 ■E.以上均是 2、血管性痴呆药物有效性的评价指标是（单项选择） A.脑水肿减轻 B.肌张力增强 ■C.记忆能力增强 D.平衡能力增强 E.脑梗塞范围减少 3、白细胞介素IL-3:（单项选择） A.脑缺血后IL-8表达增加,在中性粒细胞介导的炎性损伤中起枢纽作用。 ■B.在脑缺血中主要发挥神经保护作用 C.正常时脑内只少量表达IL-1β,缺血后表达明显增加,高浓度的L-1β参与了神经元损伤以及白细胞的粘附和浸润 D.缺血后脑内I-6表达明显增加,其作用是诱导缺血区B细胞、T 细胞分化,增强免疫反应,引起缺血性脑损伤 E.能有效地抑制T细胞、B细胞产生细胞因子,从而抑制免疫应答,发挥神经保护作用 4、血小板激活因子受体抑制剂是（单项选择） A.组织型纤溶酶原激活剂 ■B.银杏苦内酯B C.肝素 D.阿斯匹林 E.水蛭素 5、血管性痴呆在欧洲和美国等国家是仅次于AD的第二位最常见的痴呆原因,患病率在0.9%和3.0%之间,约占痴呆的10%-50%。我国血管性痴呆的患病率约为1.1%-3.0%（单项选择） ■A.正确 B.错误 6、S100B蛋白:高浓度特异地存在于中枢神经系统的多种细胞中。急性缺血性脑血管病神经细胞出现水肿、变性和环死,脑脊液和血浆中S100B蛋白水平显著升高,成为缺血性脑损伤的一个重要标志物。（单项选择） ■A.正确 B.错误 7、脑缺血急性期,通过诱发和促进炎症、细胞毒性反应及多种凋亡途径加即损伤；后明则发挥保护性作用（单项选择） ■A.正确 B.错误 8、细胞凋亡相关的信号途径,如一些细胞因子、生长因子、肿瘤坏死因子（Bcl-x）,将存活或凋亡信号从胞外传递到胞内,再通过特定的信号途径,调控细胞凋亡进程。（单项选择） ■A.正确 B.错误 脑缺血损伤的病理生理机制 柳挺，尹金鹏 （南阳医学高等专科学校基础医学部） 【摘要】 缺血性脑血管病是临床常见病、多发病，50以上的存活者遗留瘫痪、失语等严重残疾，给社会和家庭带来沉重负担。本文从缺血后脑内免疫反应、基因表达、血管活性因子等方面综述了缺血性脑血管病发生发展的病理生理机制，为临床防治缺血性脑血管病提供一定的理论依据。 【关键词】脑缺血；病理生理 高血压引起的脑小动脉硬化，高血脂引起的颈动脉和脑内动脉粥样硬化，高血糖引起的脑的微循环障碍，都可造成脑供血不足，导致脑缺血的发生与发展，使脑产生不同程度的病理损伤，使认知功能下降，痴呆产生。缺血性脑血管病一直是临床和基础研究的重要课题，多年来人们对脑缺血的病理生理进行了深入研究，并提出了多种学说为解释脑缺血机制奠定了基础。 1.脑组织病理学改变 脑缺血组织病理学的改变包括皮质萎缩、皮质和海马神经元变性、白质疏松、胶质细胞增生和毛细血管床的改变等。NiJW等[1]报道，双侧颈总动脉永久性结扎(2-vessel occlusion，2VO)后1个月，除部分大鼠皮质和纹状体有一些小梗死灶外，皮质和海马并无大体结构和光镜下神经元脱失改变；4个月时，可见海马CAI区神经元变性，伴胶质细胞活化；7个月后，可观察到明显的神经元脱失和广泛的变性和皮质萎缩。有报道认为[2]，神经元的脱失与细胞凋亡有关，白质的变化包括小胶质细胞和星形细胞增生活化，少突胶质细胞减少和白质疏松等。Bennett SA 等[3]用 Western印迹法观察到，永久性结扎大鼠双侧颈总动脉，术后25周，皮质和海马AB物质沉积增加，且与淀粉样前体蛋白(APP)由神经元向胞外转移有关，说明在无其他致病因子存在时，慢性脑缺血本身即可引发APP 裂解成AB片段，导致细胞外淀粉样蛋白沉积，从而产生一些类似老年性痴呆(Alzheimer disease,AD)的病理改变。 2. 与脑内免疫反应的关系 刘之荣等[4]研究了2VO模型对脑内免疫细胞活动的影响，结果表明，2个月缺血区内，小胶质细胞被广泛活化，形态多异，白细胞和T细胞大量入侵缺血区脑实质。这些细胞的活动以皮层明显；海马和白质次之；在血管周围和梗死区显著；在缺血区半暗带，这些细胞高度集聚，说明这些细胞的活动与慢性脑灌注不足致脑损害高度相关。李露斯等 [5]观察，2VO术后1个月，皮层、海马和白质有白细胞和T细胞的浸润；2～4月，浸润的白细胞和T细胞减少，认为慢性脑灌注不足，引起免疫细胞的活动，从而促进认知功能障碍的发生发展。 3. 脑缺血后基因表达[6] 灌注梯度不仅决定半暗带，还决定脑缺血后基因表达的方式，即灌注水平不同。基因表达的方式也不一样。分析原位杂交放射自显影法检测到的基因表达、放射自显影法LCBF及组织梗死三者之间的关系显示，缺血的程度决定基因表达的时间、空间分布运用DNA微对列技术，筛查了缺血后数千基因的表达方式。MCAO 2h，再灌注3h后，有两大类基因表达：已知受缺血缺氧调节的基因和最近认为可能与缺血缺氧有关的基因缺血缺氧反应性基因中，有28种表达上调，6种下调，包括有即早期基因、热体克蛋白(heat shock proteins．HSP)、抗氧化酶、营养因子及介导RNA代谢、炎症、细胞信号的基因。新的缺氧缺血相关基因中， 缺氧缺血性脑病及治疗 什么是缺氧缺血性脑病 缺氧缺血性脑病是由于各种围生期因素引起的脑缺氧或缺血而形成的脑损伤，主要表现为意识状态及肌张力变化。 根据病情变化可分为轻、中、重度。轻、中度表现为兴奋或迟钝，肌张力正常或减低。重度可有昏迷、肌张力松软、惊厥频繁等。多伴有严重的后遗症如脑瘫、癫痫、学习困难等。 围产期窒息是最主要的病因，有妊娠高血压或是胎盘早剥、胎盘功能不良、早产、急产等都有可能导致这种疾病的发生。 另外，由于该病目前还没有特效的治疗方法，因此主要还是做好预防工作。一旦发现宝宝出现这种疾病，不仅要及时送医就诊，还需要家长的细心护理。 缺氧缺血性脑病症状 无论是什么疾病，早发现早治疗是一定的，缺氧缺血性脑病也不例外。那么如何判断孩子是否患有这种疾病呢？当然了，宝宝出生时可以让医生做个全身性的检查，这是最直接有效的方法了。除此之外，我们还可以根据下面这些症状进行判断。 1、突然高热，畏寒，剧烈头痛，伴喷射性呕吐。婴幼儿会出现交替出现的烦躁与嗜睡；尖声哭叫，拒绝吃母乳，容易受惊等。严重者迅速进入昏迷状态。 2、意识障碍。新生儿在出生后即出现异常神经症状并持续24小时以上。轻者表现为激惹或嗜睡；重者表现为意识减退、昏迷或木僵。 3、脑水肿征候是围产儿HIE的特征，前囟饱满、骨缝分离、头围增大。 4、惊厥：多见于中、重型病例，惊厥可为不典型局灶或多灶性，阵挛型和强直性肌阵挛型。 5、肌张力增加、减弱或松软。可出现癫痫。 6、原始反射异常：如拥抱反射过分活跃、减弱或消失。吸吮反射减弱或消失。 重症病例出现中枢性呼吸衰竭，有呼吸节律不齐、呼吸暂停、以及眼球震颤、瞳孔改变等脑干损伤表现。 脑缺血再灌注损伤治疗的研究进展 向军 同济大学医学院，上海（200433） E-mail: Chelsea_JX@https://www.doczj.com/doc/1216507780.html, 摘要：缺血性脑血管是现代社会致死致残的最主要疾病之一，其治疗原则及时恢复缺血区的血液再灌注，而随之而来的再灌注损伤又成为一大难题。笔者对近年来脑缺血再灌注损伤的治疗研究综述如下。 关键词：脑缺血再灌注损伤；治疗；进展 缺血性脑血管病是现代社会致死、致残的最主要疾病之一，其治疗原则是及时的恢复缺血区的血液灌注。然而在某些情况下缺血后再灌注不仅没有使组织功能恢复，反而使缺血所致的功能障碍和结构破坏进一步加重，这种现象即缺血再灌注损伤（ischemia reperfusion injury），抑制再灌注损伤已成为缺血性中风治疗的重要环节。近年来针对脑缺血再灌注损伤的治疗研究取得一定成果，现将其综述如下。 1．自由基研究 自由基（free radical）是外层轨道上有单个不配对价电子的原子、原子团和分子的总称，其化学性质极为活波，可与各种细胞成分（膜磷脂、蛋白、核酸）发生反应，导致细胞功能障碍和结构破坏。在脑缺血再灌注时，机体的自由基产生和清除系统遭到破坏，导致大量自由基的存在，造成脑组织损伤和功能障碍。由于再灌注治疗窗十分短暂(仅1-3小时)，因此清除自由基应在再灌注前或者再灌注早期即开始。 自由基的清除主要靠自由基清除剂，包括酶性自由基清除剂，如超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、Prion蛋白（PrPc）等;低分子自由基清除剂，如维生素C、维生素E、谷胱甘肽等；其他如甘露醇、糖皮质激素等。 有研究表明，褪黑素（Melatonin MT）能够清除羟自由基、过氧亚氮阴离子、降低单线态氧毒性和自由基引起的脂质过氧化反应，是有效的自由基清除剂和间接抗氧化剂，具有较好的神经元保护作用[1-2]。Cesario等[3]通过体内外实验观察发现，褪黑素的减轻脑缺血再灌注损伤作用，还与其对胶质细胞的保护作用有关，且胶质细胞对治疗比神经元更敏感。别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过阻止次黄嘌领转化为黄嘌呤，进而阻断自由基的产生。Allport等[4]的实验证明别嘌呤醇能够减少大鼠脑缺血再灌注模型的梗死面积和比率，对脑缺血和再灌注引起的脑损伤都具有保护作用。EGB761是银杏叶提取物的标准制剂，其主要活性物质是24%黄酮苷和6%萜烯内酯，具有较好的抗氧化作用。A. Ur′?kov等[5]的实验证明EGB761能够抑制脑缺血再灌注时的脂质过氧化反应，减轻自由基氧化作用对大鼠前脑的损害。 2．钙超载研究 脑缺血再灌注时，ATP供应不足、N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体过渡兴奋介导与其偶联的钙通道开放、细胞膜通透性增大以及Na- Ca2＋交换异常等因素导致细胞内游离钙（[Ca2＋]i）浓度升高。细胞内钙超载一方面使血管收缩，进一步加重脑缺血缺氧；另一方面引起细胞结构和功能的破坏，导致细胞死亡。[Ca2＋]i浓度升高既是脑损伤的后果，同时又是缺氧缺血性脑损伤(HIE)小鼠模型详细步骤及说明
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