脑缺血再灌注损伤主要发病机制的研究进展
脑血管疾病是一种严重危害人类身体健康的疾病，其具有死亡率、致残率高和难以预见的特点，一直受到国内外医学界的广泛关注[1]。其中，缺血性脑损伤疾病占脑血管疾病的绝大部分，缺血后及时的恢复血流再灌注对于恢复缺血区脑组织血氧供应、维持受损脑组织的正常形态与功能具有重要的意义。但当脑组织缺血时间较长时，再给予恢复血流再灌注的处理会进一步加重脑组织的损伤程度，此即为脑缺血再灌注损伤。脑缺血再灌注损伤的发病机制是一个快速的级联反应,这个级联反应包括许多环节[2]。主要环节有细胞内钙稳态失调、脑组织中氨基酸含量失稳态、自由基生成、炎症反应、凋亡基因激活及能量障碍等。这些机制彼此重叠,相互联系,形成恶性循环,最终引起细胞凋亡或坏死，导致缺血区脑组织不可逆的损伤[3]。
脑缺血早期，由于阻断血流使相关脑区能量（葡萄糖、O2、ATP等）迅速耗尽而导致能量危机，大脑神经元内钙离子超载，氧自由基增多以及兴奋性氨基酸的过度释放，引发了细胞内的毒性反应，引起神经元的过度凋亡和一系列的炎症反应；长时间的脑缺血恢复再灌注后，存活的脑组织中过氧化物堆积，可加剧脑组织损伤，在缺血区可见坏死、凋亡的细胞并伴随明显的炎症症状，引起脑组织坏死，且坏死区域会随着时间和空间扩大，进一步加重脑损伤程度[4]：
1.Ca2+超载与脑缺血再灌注损伤
钙离子参与细胞膜电位和细胞内的生化反应过程,对于维持神经细胞的正常功能起到关键性的调节作用[5],钙离子在脑缺血再灌注损伤的作用主要包括:（1）脑缺血再灌注后，细胞内Na+/Ca2+交换蛋白迅速激活，Na+向细胞外转运，同时将大量Ca2+转入细胞内，造成细胞内Ca2+超载,触发线粒体摄取Ca2+,使Ca2+聚集在线粒体内,过量的Ca2+可抑制ATP合成,使能量生成障碍；（2）Ca2+活化能激活线粒体上的磷脂酶, 促进膜磷脂分解产生对细胞有毒害作用的游离脂肪酸、前列腺素、白三烯和溶血磷脂等，改变其通透性,引起线粒体膜损伤。另外
Ca2+还活化钙依赖蛋白酶, 使胞内无害的黄嘌呤脱氢酶转变黄嘌呤氧化酶, 生成大量氧自由基，造成细胞不可逆的损伤[6,7]。
2.氧自由基生成与脑缺血再灌注损伤
氧自由基能引起组织脂质过氧化和细胞内钙超负荷导致，主要表现为：急性缺血时脑细胞突然处于低氧、缺氧状态,能量供应不足，导致细胞ATP生成减少,线粒体及内质网质膜上Ca2+-ATP酶活性下降,使细胞内Ca2+平衡紊乱[8]；而脑血流再灌注后,原处于低氧缺氧状态的脑细胞的供氧突然增加,刺激细胞产生大量自由基消耗了多种抗氧化酶和抗氧化剂,如超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）和维生素E等，使脑组织抗氧化能力明显降低；同时脑组织中又富含易被自由基攻击的脂质，能进一步加重缺血区脑组织的损伤[9,10]。另外，由于氧自由基的过量释放，使Ca2+的保留、摄取和释放的紊乱程度增加,亦能加速细胞损伤，自由基的这种链锁反应在脑缺血再灌注损伤中起重要作用。
3.兴奋性氨基酸与脑缺血再灌注损伤
兴奋性氨基酸（EAA）是中枢神经系统中的兴奋性神经递质，其中谷氨酸(Glu)是兴奋性氨基酸中含量最多、分布最广的氨基酸，其发育早期阶段对组织具有神经营养作用，发育后期则表现为毒性作用[11]。同时，中枢神经系统中还存在着以γ-氨基丁酸（GABA）为代表的一系列抑制性氨基酸（IAA），它能促进脑的活化性，对抗Glu对脑组织的毒性作用[12]。生理条件下，高效能的谷氨酸摄取系统的存在使Glu维持在较低的水平，仅有少量作为兴奋性神经递质参与信号传递，使EAA和IAA含量保持在一个正常稳定的状态。而在脑缺血时，Glu大量释放导致神经元兴奋、溃变和死亡，产生兴奋性毒性[13]。主要表现在：（1）脑缺血后EAA含量增多，其神经毒性作用通过与N-甲基-D-门冬氨酸（NMDA）受体或非NMDA受体结合，引起Na+和Cl-进入胞内造成神经元损伤以及Ca2+内流使钙超载引起的细胞损伤[14]；（2）Glu能抑制细胞膜上的谷氨酸/胱氨酸转运体,胱氨酸在体内能还原成半胱氨酸(cys),cys是合成抗氧化物质谷胱甘肽(GSH)的原料,当胞外Glu过多时可抑制谷氨酸/胱氨酸转运体的功能,导致GSH
合成减少,从而使细胞内氧自由基堆积对细胞产生毒性作用[15]。（3）EAA含量的异常增多会破坏EAA与IAA的动态平衡，引起内环境状态紊乱，使GABA 抗Glu功能降低，加剧细胞毒性。
4.热休克蛋白与脑缺血再灌注损伤
热休克蛋白（HSP）在脑缺血再灌注后，能够启动机体内源性保护机制，增强脑缺血耐受、毒耐受及氧化损伤耐受，是一种能提高细胞应激能力的保护性蛋白质。HSP通过结合相应的蛋白质分子，发挥多种生理功能：HSP能对抗内源性损伤因子引起的毒性作用，保护脑细胞；清除细胞内异常蛋白，加速脑细胞损伤修复；抑制促凋亡蛋白，提高抗凋亡蛋白表达水平[16]。具体表现为HSP能帮助氨基酸链折叠成正确的三维结构，清除无法正确折叠的变性蛋白及激活某些酶的作用以保护细胞生存和功能，参与细胞的修复。HSP还能保护线粒体，抑制凋亡促凋亡因子细胞色素C释放,抑制促凋亡基因P53、Bax的表达及诱导抗凋亡基因Bcl-2的表达,阻断细胞凋亡[17]。近年来对热休克蛋白70（HSP70）的研究越来越受到国内外医学界的重视，生理条件下HSP70的mRNA在脑内表达稳定；应激状态下，其他蛋白合成受到抑制，HSP70的表达在梗死灶周围神经元明显增多，而敲除HSP基因后，HSP表达下降，细胞凋亡增多[18,19]，提示HSP70能通过表达的升高来增强机体对抗外界刺激的应激能力。
5.线粒体功能障碍与脑缺血再灌注损伤
脑缺血再灌注损伤期间，线粒体通透性转换通道（PTP）会发生明显的异常开放现象。脑缺血再灌注后，细胞内钙超载、氧自由基和游离脂肪酸的大量生成以及EAA的过度释放均可引起PTP开放，造成线粒体能量合成障碍，继发引起一系列的神经元凋亡及坏死现象。缺氧缺血情况下，线粒体DNA受损，线粒体正常功能受损，呼吸链复合物活性遭到破坏，使黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖性复合物途径被过度利用，自由基生成增加，超过了细胞本身的清除能力，导致细胞凋亡及坏死[20,21]。
6.炎症反应与脑缺血再灌注损伤
脑缺血及再灌注后，脑微血管内白细胞大量聚集引起由相关酶催化的多种炎症反应, 大量的炎性相关因子的释放导致脑微血管功能紊乱及局部脑组织中液体及蛋白质的积聚,造成脑不可逆的损伤，脑组织的这些病理性变化与脑缺血再灌注后继发的脑损害密切相关[22]，炎症反应的主要因子包括炎性细胞、炎性介质和炎症反应相关酶。
6.1炎性细胞
代表性的炎症细胞主要包括白细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞：在脑缺血诱导的炎症反应中, 白细胞尤其是中性粒细胞和单核巨噬细胞的聚集、浸润是炎症反应发生的关键步骤。白细胞会粘附于内皮细胞，并能穿过血管内皮、浸润到脑组织中，为后续脑内微血管梗阻、脑水肿及脑梗死创造条件[23]。小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中一种主要的免疫效应细胞，生理状态下，小胶质细胞能清除脑组织损坏的神经元，对脑有重要的保护作用。但在脑缺血及再灌注后，小胶质细胞被过度激活，能释放大量促炎介质引起神经毒性作用[24]。星形胶质细胞是中枢神经系统中主要的非神经元细胞，起到在结构和营养上支持神经元的作用。脑缺血再灌注时，星形胶质细胞会被过度激活而增值肥大，刺激释放Glu 造成兴奋性氨基酸毒性，同时也形成阻碍轴突再生的瘢痕并分泌大量炎性介质,参与脑缺血损伤诱导的炎症反应[25]。
6.2炎症介质
6.2.1白细胞介素-1（IL-1）：包括IL-1α和IL-1β，IL-1β是血浆和组织液中主要的分泌形式，也是脑组织中的主要形式。CNS中的内皮细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞均可合成IL-1β[26]。IL-1β可通过刺激内皮细胞表达白细胞黏附分子，使白细胞大量聚集于缺血脑组织，加重脑组织伤害[27]。
6.2.2白细胞介素-6（IL-6）：机体内多种细胞经IL-1、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和干扰素-γ（IFN-γ）的诱导都可合成IL-6。生理条件下，IL-6可促星形胶质细胞生长，促进神经因子释放，有明显的神经营养作用。而脑缺血再灌注后高水平表达的IL-6，会对神经元产生明显的毒性作用[26,29]。
6.2.3白细胞介素-8（IL-8）：IL-8是中性粒细胞特异性聚集于炎症部位的重要趋化因子[28]，会促使中性粒细胞经过着边、捕捉、滚动、活化、黏附和移行等过程从血管到达炎症部位。因中性粒细胞在炎症部位的聚集和活化是炎症反应的重要环节，故IL-8的大量表达也间接表明了炎症反应的发生和组织损伤程度的加剧[29]。
6.2.4 白细胞介素-10（IL-10）：IL-10能抑制巨噬细胞的抗原提呈功能，使其分泌TNF、IL-1和IL-6的能力降低，并能促进B细胞增殖、分化及抗体的产生，从而抑制脑缺血后炎症反应，减少脑缺血后神经元的坏死[30]。有文献报道，通过中医头针疗法可以在一定范围内促进IL-10的表达，从而减轻急性脑缺血再灌注白细胞的浸润，起到保护神经的作用[31]。
6.2.5细胞黏附分子-1（ICAM-1）：ICAM-1介导的黏附过程在白细胞与内皮细胞之间的黏附及白细胞穿出血管壁过程中起重要作用[32]。在脑缺血及再灌注期间，缺血区脑组织产生的炎性细胞因子诱导脑微血管内皮细胞表达多种黏附分子, 导致白细胞浸润到局部缺血脑组织造成脑损伤。
6.2.6肿瘤坏死因子-α（TNF-α）：是由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，在病理条件下其表达会明显增多，而TNF-α分泌或合成的增加也脑缺血早期是脑梗塞形成的主要原因[33]。其作用机制主要包括：（1）调节ICAM-1表达，引起炎症反应。（2）经内皮细胞激活作用促成凝血状态和血管收缩。（3）影响血管舒缩活性物质的表达[34]。
6.2.7血小板活化因子（PAF）：是迄今为止发现体内最强的血小板聚集剂，能够激活聚集中性粒细胞，增加血管壁通透性，促进TNF-α产生。实验表明，在沙土鼠短暂性全脑缺血再灌注1h后，皮层、海马和丘脑区能检测到PAF的大量表达[35]。
6.3炎症反应相关酶
6.3.1环氧合酶（COX-2）：是花生四烯酸代谢的限速酶，正常生理条件下含量低。机体经脑缺血刺激后能迅速产生大量的COX-2，花生四烯酸活性增强，
催化前列腺素合成参与炎症反应，导致血小板和中性粒细胞黏附于内皮细胞，促进血脑屏障开放[36]，进一步加重脑损伤。
6.3.2髓过氧化酶（MPO）：MPO是一种由中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞分泌的白细胞酶，主要位于中性多形核白细胞颗粒中。有研究证明，MPO表达与TNF-α表达呈正相关，其活性是评价中性粒细胞在组织中浸润程度的重要指标[37]。
6.3.3 5-脂氧酶（5-LOX）：是催化花生四烯酸合成白三烯的关键酶，能促进氧自由基产生，促进机体催化合成前列腺素、血栓素和白三烯，这些产物可诱导组织内的炎症反应和病变[38]。研究发现，大鼠局灶性脑缺血后12-24h，缺血区神经细胞出现5-LOX表达的高峰，而5-LOX抑制剂可有效地减轻神经细胞损伤，提示脑缺血后大鼠脑组织5-LOX表达的变化可能参与了脑出血后早期神经细胞的损伤过程，其机制可能与炎症反应相关[39]。
7.细胞凋亡与脑缺血再灌注损伤
细胞凋亡，是指机体为维持内环境稳态，由基因控制的细胞自主的有序的死亡，是机体为更好地适应生存环境而主动争取的一种正常的生理现象。但脑缺血及再灌注后，大量研究显示脑组织中神经元的过度凋亡现象能很大程度上加剧脑损伤，引起一系列机体正常生理功能障碍[40,41]。脑缺血后介导的细胞凋亡通路有两条主要的经典通路，包括：内源性细胞凋亡通路(又称线粒体介导的凋亡通路)、外源性细胞凋亡通路(又称死亡受体介导的凋亡通路)[42]。
7.1线粒体介导的凋亡通路与脑缺血再灌注损伤：线粒体是多种促细胞凋亡信号转导分子的靶点，同时也是细胞死亡通路的整合元件[43]。脑缺血损伤会导致神经元细胞一连串的病理学变化，包括线粒体膜去极化和通透性转换孔开放等。线粒体膜的上以Bax蛋白为主的促凋亡蛋白表达显著增加[44]，而抗凋亡蛋白Bcl-2的含量明显减少，使其抑制CytC和Caspase活性的功能减弱[45]，这些异常变化均可以启动线粒体依赖的凋亡通路，刺激线粒体释放细胞色素C （CytC），CytC释放之后聚合并活化细胞凋亡活化因子-1（Apaf-1）和
procaspase-9，导致凋亡体的形成[43]。下游的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9（Caspase-9）被上述蛋白因子激活，Caspase-9是Caspase酶家族中线粒体介导的半胱天冬酶级联反应的起始者，Caspase-9活化后能激活下游的与其属于同一个蛋白酶家族的半胱氨酸天冬酶-3（Caspase-3）[46]，Caspase-3作为细胞凋亡多条通路共有的关键性介质，可以切割相应的底物蛋白，如多腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1），裂解PARP-1的过度激活引起DNA片段碎裂和细胞功能障碍，最终导致细胞凋亡[47]。
7.2死亡受体介导的凋亡通路与脑缺血再灌注损伤：是由胞外肿瘤坏死因子（TNF）超家族的死亡配体如TNFa、FasL/CD95L、TWEAK和TRAIL引发，在缺血后凋亡区可见FasL的大量表达，Fas和FasL结合可导致致死区域（DD）聚集。以FADD /MORT1（Fas-associated death domain）为代表的衔接蛋白通过死亡区域与procasepase-8结合形成死亡诱导信号复合物(death—inducing signaling complex，DISC)，DISC进一步激活其下游效应蛋白酶caspase-3使细胞走向凋亡[48]。同时，激活的caspase-8能使胞质中的Bid断裂成tBid，tBid能转移到线粒体上，诱导CytC从线粒体释放进入胞质，激活线粒体凋亡通路，从而把死亡受体通路和线粒体通路联系起来，有效地扩大了凋亡信号[42,43]。
缺血性脑损伤疾病已经成为严重危害中老年人群生命安全和生活质量的严重疾病[49]。由于大脑对氧的需求量比较大，比其他器官更容易产生再灌注损伤，即脑缺血再灌注损伤。通过上述对脑缺血再灌注损伤发病机制的研究，我们发现这些级联反应极其复杂多变，且彼此关联，互为因果，导致了对缺血性脑损伤疾病药物治疗靶点的多样性和复杂性。现今临床上对于此类疾病的药物治疗还是以预防用药为主，手术是最主要的治疗方式。因此，寻找一种能在脑缺血再灌注损伤的多条通路和多种机制上均有抑制作用的药物，将具有重大的临床治疗意义。另外，近年来的大量研究证明传统中药制剂及中草药提取物对于治疗脑缺血再灌注损伤显示了比较好的预防和治疗效果[50-52]，但如何将其从前期实验转移到临床应用中还需要更加深入的研究与探索。
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缺血性脑损伤的分子机制及中药干预研究进展 缺血性脑血管病是临床常见的一大类中枢神经系统的疾病，缺血引起的脑损伤目前认为与兴奋性氨基酸毒性作用、炎症反应、凋亡等多种因素密切相关，但其具体机制还不明确，导致缺乏针对性的治疗。本文拟通过对脑缺血发病机制的探讨以及中药干预的机制从而为脑缺血性疾病的治疗提供新的治疗思路。 Abstract：Nowadays, Studies show that toxity of exciting amino acids,inflammatoryreaction,apoptosis are involved in the development of cerebral injury after ischemia. However the exact mechanisms of cerebral injury after ischemia is still unclear. At the same time Traditional Chinese Medicine is more and more used in the treatment of cerebral ischemia. It is necessary to investigate the injury mechanism after cerebral ischemia and the Traditional Chinese Medicine application. Key words：Cerebral ischemia;Mechanism;Traditional Chinese Medicine 脑血管疾病是威胁人类健康的重大疾病之一,具有高死亡率，高发病率和高并发症发生率的特点。脑血管疾病中约70%为缺血性脑血管病又被称为缺血性脑卒中或缺血性脑中风，随着人们生活水平的提高和社会竞争的日益激烈，脑血管病的发病率呈不断增高的趋势，脑血管疾病已成为我国人口的第二大死亡原因，所以受到政府和学界的广泛关注。因此研究缺血性脑损伤的分子机制及中药的干预治疗具有重要的意义。 目前缺血脑损伤的分子机制及中药干预的实验研究主要集中在以下几个方面：①兴奋性毒性作用；②钙超载;③围梗死区去极化；④炎症反应；⑤氧化应激和硝化应激(自由基)；⑥凋亡。 1 兴奋性毒性作用 即兴奋性氨基酸的毒性作用。体内的兴奋性氨基酸（EAA）包括谷氨酸、天冬氨酸和甘氨酸，抑制性氨基酸主要是γ-氨基丁酸，其中脑内的兴奋性氨基酸主要是谷氨酸、天冬氨酸。脑的重量只占体重的2%，其耗氧量却占到了全身供氧量的80%，而脑所消耗的氧通过氧化磷酸化产生足够的ATP以维持离子梯度，约有70%的氧用于维持细胞膜上Na+-K+-ATP（钠泵）的功能。研究表明，脑缺血时线粒体ATP合成受抑制,从而使钠泵失灵, 神经元胞膜去极化，钠内流，钾外流，诱发钙内流，从而导致钙超载。同时神经元胞膜去极化还可引起EAA的释放，其中最主要的就是谷氨酸的释放。突触内谷氨酸浓度的升高引发NMDA 和AMPA两种谷氨酸受体的激活。受体通道的开放引起更广泛的细胞膜去极化和钙内流，加剧细胞内钙离子超载。研究发现广泛性前脑缺血主要导致海马CA1区的锥体细胞发生兴奋性细胞毒性损伤，使用NMDA受体拮抗剂可以阻止这种损伤，减少细胞死亡。强制性的共同激动剂甘氨酸位点拮抗剂内源性犬尿喹啉酸对海马CA1区的锥体细胞具有保护作用[1]。
脑缺血再灌注损伤主要发病机制的研究进展 脑血管疾病是一种严重危害人类身体健康的疾病，其具有死亡率、致残率高和难以预见的特点，一直受到国内外医学界的广泛关注[1]。其中，缺血性脑损伤疾病占脑血管疾病的绝大部分，缺血后及时的恢复血流再灌注对于恢复缺血区脑组织血氧供应、维持受损脑组织的正常形态与功能具有重要的意义。但当脑组织缺血时间较长时，再给予恢复血流再灌注的处理会进一步加重脑组织的损伤程度，此即为脑缺血再灌注损伤。脑缺血再灌注损伤的发病机制是一个快速的级联反应,这个级联反应包括许多环节[2]。主要环节有细胞内钙稳态失调、脑组织中氨基酸含量失稳态、自由基生成、炎症反应、凋亡基因激活及能量障碍等。这些机制彼此重叠,相互联系,形成恶性循环,最终引起细胞凋亡或坏死，导致缺血区脑组织不可逆的损伤[3]。 脑缺血早期，由于阻断血流使相关脑区能量（葡萄糖、O2、ATP等）迅速耗尽而导致能量危机，大脑神经元内钙离子超载，氧自由基增多以及兴奋性氨基酸的过度释放，引发了细胞内的毒性反应，引起神经元的过度凋亡和一系列的炎症反应；长时间的脑缺血恢复再灌注后，存活的脑组织中过氧化物堆积，可加剧脑组织损伤，在缺血区可见坏死、凋亡的细胞并伴随明显的炎症症状，引起脑组织坏死，且坏死区域会随着时间和空间扩大，进一步加重脑损伤程度[4]： 1.Ca2+超载与脑缺血再灌注损伤 钙离子参与细胞膜电位和细胞内的生化反应过程,对于维持神经细胞的正常功能起到关键性的调节作用[5],钙离子在脑缺血再灌注损伤的作用主要包括:（1）脑缺血再灌注后，细胞内Na+/Ca2+交换蛋白迅速激活，Na+向细胞外转运，同时将大量Ca2+转入细胞内，造成细胞内Ca2+超载,触发线粒体摄取Ca2+,使Ca2+聚集在线粒体内,过量的Ca2+可抑制ATP合成,使能量生成障碍；（2）Ca2+活化能激活线粒体上的磷脂酶, 促进膜磷脂分解产生对细胞有毒害作用的游离脂肪酸、前列腺素、白三烯和溶血磷脂等，改变其通透性,引起线粒体膜损伤。另外
脑缺血再灌注损伤机制与治疗现状 近年来，脑缺血再灌注损伤（CIRI）成为神经科学研究领域的热点之一。在脑缺血的情况下，脑组织会因为血流减少而缺氧，导致神经细胞死亡。然而，当血流重新恢复时，这种损伤往往会加剧，引发脑水肿、炎症反应和氧化应激等病理变化。因此，了解脑缺血再灌注损伤的机制和治疗现状对于防治卒中和其他脑血管疾病具有重要意义。脑缺血再灌注损伤的机制十分复杂，主要包括以下几个方面： 氧化应激：当血流重新恢复时，大量氧分子与自由基产生，导致氧化应激反应。这些自由基可攻击细胞膜和线粒体等细胞结构，引发细胞死亡。 细胞内钙离子超载：在脑缺血期间，细胞内钙离子水平上升。当血流恢复时，由于钠-钙交换异常，钙离子水平会进一步升高，导致细胞死亡。 炎症反应：脑缺血再灌注后，炎症细胞会被激活，释放炎性因子，引发炎症反应。这些炎性因子可导致神经细胞死亡和血脑屏障破坏。凋亡和坏死：脑缺血再灌注后，神经细胞可发生凋亡和坏死。这些细胞死亡过程可导致神经功能缺损和认知障碍。
目前，针对脑缺血再灌注损伤的治疗主要包括以下几个方面： 溶栓治疗：通过使用溶栓药物，如尿激酶、组织型纤溶酶原激活物等，溶解血栓，恢复血流，减轻脑缺血再灌注损伤。 神经保护剂治疗：使用神经保护剂，如钙通道拮抗剂、抗氧化剂、抗炎药物等，保护神经细胞免受氧化应激、炎症反应等的损害。 低温治疗：通过降低体温来减少脑代谢和氧化应激反应，保护神经细胞。低温治疗已在动物实验中显示出良好的疗效，但其在临床试验中的效果尚不明确。 细胞治疗：利用干细胞、免疫细胞等修复受损的神经细胞，或通过调节免疫反应减轻炎症反应。细胞治疗为脑缺血再灌注损伤的治疗提供了新的可能性，但尚处于研究阶段。 血管生成治疗：通过促进新血管形成，改善脑组织供血。血管生成治疗包括血管内皮生长因子（VEGF）和其他促血管生成因子的应用。这种治疗方法在动物实验中取得了显著成效，但仍需进一步的临床验证。脑缺血再灌注损伤是卒中和脑血管疾病中一个重要的病理过程，其机制复杂，包括氧化应激、细胞内钙离子超载、炎症反应、凋亡和坏死等多个方面。针对这一损伤过程，目前的治疗方法包括溶栓治疗、神
内质网应激与脑缺血再灌注损伤 脑缺血再灌注损伤是一种常见的神经系统疾病，其发病机制复杂，涉及多种因素。近年来，越来越多的研究表明内质网应激在脑缺血再灌注损伤中发挥重要作用。本文将探讨内质网应激与脑缺血再灌注损伤的关系，以及可能的作用机制和影响。 内质网应激是一种细胞反应，当细胞受到各种刺激时，内质网内的钙离子水平异常，导致未折叠蛋白在内质网内聚集，进而引发内质网应激。在脑缺血再灌注损伤中，内质网应激可能与其发生和进展密切相关。脑缺血再灌注损伤会导致神经细胞内钙离子水平紊乱，进而引发未折叠蛋白在内质网内的聚集，触发内质网应激。内质网应激还可能加剧细胞内氧化应激反应，进一步加重脑损伤。 脑缺血再灌注损伤的发病机制主要包括氧化应激、炎症反应和细胞凋亡等。其中，氧化应激在脑缺血再灌注损伤中的作用尤为突出。当脑组织缺血时，能量代谢障碍导致细胞内钙离子水平升高，激活钙离子依赖的蛋白酶和核酸内切酶，引发细胞凋亡。氧化应激还可能促进炎症反应，加重脑损伤。而内质网应激作为一种重要的细胞反应，也参与了这些过程，进一步加剧了脑缺血再灌注损伤。 对于脑缺血再灌注损伤的诊断，目前临床上主要采用影像学和生物化
学检查。影像学检查如CT、MRI等可以帮助医生判断患者的病情和预后。生物化学检查则包括测定血清和脑脊液中的生化指标，如肌酸激酶、乳酸脱氢酶等，以评估脑损伤的程度。然而，这些方法并不能直接反映内质网应激的情况，因此需要开发新的诊断方法以评估内质网应激及其与脑缺血再灌注损伤的关系。 目前，脑缺血再灌注损伤的治疗主要包括药物、手术和康复治疗。药物治疗方面，主要是通过抑制炎症反应、抗氧化应激和抗凋亡等途径减轻脑损伤。然而，这些药物的作用并不针对内质网应激，因此需要进一步研究内质网应激相关药物的作用及其与脑缺血再灌注损伤的 关系。手术治疗主要通过溶栓、取栓等方法恢复脑血供，但也可能导致再灌注损伤。因此，如何在手术过程中减少再灌注损伤的发生，是手术治疗的关键问题。康复治疗主要是通过物理疗法、作业疗法等手段帮助患者恢复神经功能，提高生活质量。 内质网应激与脑缺血再灌注损伤密切相关，可能为其发生和进展的重要机制之一。未来研究需要进一步探讨内质网应激在脑缺血再灌注损伤中的作用机制和影响因素，以便为开发新的治疗策略提供理论依据。需要研究针对内质网应激的药物作用及其与脑缺血再灌注损伤的关系，为临床治疗提供新的思路和方法。
脑缺血再灌注损伤机制研究进展 脑缺血再灌注损伤是一种复杂的病理生理过程，其机制涉及多个因素。近年来，随着对脑缺血再灌注损伤机制的深入研究发现了一些新的分子靶点和治疗方法，为临床防治提供了新的思路。本文将对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展进行综述。 脑缺血再灌注损伤是指脑组织在缺血缺氧后恢复血液供应过程中出 现的加重损伤甚至坏死的现象。其主要机制包括氧化应激、炎症反应、细胞凋亡和自噬等。当脑组织缺血时，能量代谢障碍导致细胞内钙离子堆积，引发氧化应激反应，产生大量自由基和细胞因子，进而引发炎症反应。这些炎症因子会破坏细胞膜和线粒体，导致细胞死亡。脑缺血再灌注过程中还会出现神经细胞凋亡和自噬等现象，这些现象在一定程度上也参与了脑缺血再灌注损伤的发生和发展。 目前，对于脑缺血再灌注损伤机制的研究已经涉及到许多方面。一些研究发现，某些药物如依达拉奉、胞磷胆碱等可以减轻脑缺血再灌注损伤的程度，这些药物主要通过抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用发挥保护作用。细胞治疗也成为研究热点，一些干细胞如间充质干细胞、神经干细胞等在体内外实验中表现出对脑缺血再灌注损伤的保护作用，其机制主要包括减轻炎症反应、促进血管再生、减少细胞死亡等。针
对脑缺血再灌注损伤机制中的特定靶点如PI3K/Akt/mTOR通路、JAK/STAT通路等的研究也取得了很大进展，为开发新的治疗方法提供了理论依据。 展望未来，脑缺血再灌注损伤机制的研究将更加深入和广泛。需要进一步探究脑缺血再灌注损伤的详细机制，发现更多参与损伤过程的分子靶点。针对这些靶点进行药物设计和发现将会是研究的重点，目前许多药物已经进入临床试验阶段，预计在未来会有更多的治疗性药物问世。随着细胞治疗技术的不断发展，干细胞治疗也将会在脑缺血再灌注损伤治疗中发挥更大的作用。需要加强多学科之间的合作，包括神经科学、生物学、药理学、医学等，以促进研究成果的快速转化和应用。 脑缺血再灌注损伤机制研究进展迅速，研究发现了一些新的分子靶点和治疗方法，为临床防治提供了新的思路。随着研究的不断深入和拓展，未来将会有更多的创新性研究成果问世，为脑缺血再灌注损伤的防治提供更加有效的手段。 脑缺血再灌注损伤是一种复杂的病理生理过程，其机制涉及多个因素和环节。近年来，随着研究的深入，对脑缺血再灌注损伤机制的认识也不断加深。本文将综述脑缺血再灌注损伤机制的研究进展，以期为
脑缺血再灌注损伤的西药治疗进展 脑血管病是神经科常见病多发病，具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率的特点， 严重威胁人类的健康。脑血管病大体上分为缺血性和出血性脑血管病，而缺血性脑血管病（Ischemic Cerebral Vesscular Disease，ICVD）约占70%-80%。其中由大脑中动脉梗塞造成的 脑缺血尤为常见[1]，是目前重点防治的一种疾病。因此积极开发和研制具有治疗作用的药物，具有重大的医学价值。在 ICVD 的治疗中重建血流或增强缺血区的血流供应是缺血脑组织修复损伤的必需条件，但同时带来的再灌注损伤也是目前最受关注的问题[2]。关于治疗脑缺血再 灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury，CIRI）的研究发展较快，且随着对脑缺血再灌 注损伤机制认识的进展而不断深化。本文从西药近年来医学界关于治疗脑缺血再灌注损伤的 实验研究做如下概述。 西药治疗脑缺血再灌注损伤的研究进展 脑缺血再灌注损伤是引起多种脑血管病的重要病理生理机制，抗脑缺血再灌注损伤是治疗缺 血性脑血管病的有效措施。目前抗脑缺血再灌注损伤的治疗方法主要有：预灌注疗法；预处 理疗法；电刺激疗法；蛋白激酶抑制剂；神经干细胞移植；抑制细胞内钙离子超载；清除自 由基；抑制白细胞作用；增加三磷酸腺苷（ATP）含量；抑制兴奋性氨基酸毒性作用；抑制 过量一氧化氮生成；亚低温治疗等。现分述如下： 1.1预灌注疗法 Ding等人在开通大脑中动脉前，先用生理盐水通过颈内动脉进行预灌注，可以冲洗缺血缺氧 产生的各种炎性因子、自由基等，明显改善再通后脑血流的灌注，减少白细胞的浸润，缩小 梗死面积，同时明显降低梗死区ICAM-1的表达。而后，Ding等人尝试用冰盐水进行局部预 灌来减少再灌注脑损伤。 1.2预处理疗法 陈淑增[3]等在模型制备前用氟伐他汀连续灌胃14d预处理，发现氟伐他汀对脑缺血再灌注损伤的具有保护作用，其作用机制可能与上调白介素-10（IL-10），下调TNF-α的表达有关。黄 朔[4]等采用连续5d，每天1次，3.0ATA，100%O2高压氧（HBO）预处理，每次60min，末 次预处理后24h。运用改良的经典线栓法制作脑缺血再灌注损伤模型，再灌注2h。发现短期 高压氧预处理后可减轻大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤。 1.3电刺激疗法 近年来有研究表明，电刺激可以增加脑的血流量，降低脑组织中自由基因的含量，因此，许 多学者用研究电刺激治疗脑缺血再灌注损伤。闫醒予[5]研究发现电针干预脑缺血再灌注损伤 的作用机制与降低大鼠脑组织中自由基含量，增强超氧化物歧化酶（SOD）活性和热休克蛋 白70（HSP70）表达有关。Zhong等的研究发现，脊髓电刺激可以引起脑血流量在电刺激期 间的大量增加，通过调整电刺激参数，可以在临床治疗范围内获得最佳的脑血管反应。这为 电刺激作为脑缺血再灌注损伤的最新手段提供了依据[6]。 1.4蛋白激酶抑制剂 脑缺血再灌注损伤的研究中，丝氨酸蛋白酶抑制剂被认为在动物实验中证实效果确切。蛋白 酶抑制剂是具有抑制蛋白酶活性作用的一类物质，能与体内参与各种调控作用的蛋白酶形成 一定的动态平衡，调节生物体内许多重要的生命过程。有关蛋白酶抑制剂的临床研究表明， 蛋白酶抑制剂有可能成为治疗脑缺血、脑水肿、脑出血后的脑血管痉挛等疾病的新手段。蛋 白酶抑制剂与类固醇激素具有相同程度的抑制脑血管通透性增高的作用，可明显地抑制脑含 水量的增高，从而防治脑水肿的发生。
脑缺血再灌注损伤机制及治疗进展 西安交通大学医学院第二附属医院麻醉科710004 薛荣亮 脑缺血一定时间恢复血液供应后，其功能不但未能恢复，却出现了更加严重的脑机能障碍，称之为脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury,CIR）。 脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关。急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区死亡以细胞坏死为主，目前认识的比较清楚，即脑缺血后5-7分钟内，细胞能量耗竭，K+通道受阻，膜电位降低，神经末梢释放谷氨酸，通过兴奋谷氨酸受体（包括NMDA 、AMPA和KA 受体）致使细胞膜上的Ca2+通道开放，引起Ca2+超载，高Ca2+可激活NOS，使NO和氧自由基的形成增加，引发脂质过氧化，引起膜结构和DNA的损伤；Ca2+还可活化各种酶类，加剧细胞损伤和能量障碍，引发缺血级联反应，结果细胞水肿、细胞膜破裂，细胞内酶和炎性介质释放，引起细胞坏死。 近年来认识到半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡(DND)，DND常出现在缺血再灌注后2-4日，主要发生在海马、纹状体及皮质区域，DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀过程，称之为细胞凋亡(PCD)。脑缺血再灌注损伤既包括急性细胞坏死也包括细胞凋亡，对于DND的确切机制目前仍不清楚，尚需进一步深入研究。 现对脑缺血再灌注损伤机制的研究进展及保护措施简述如下：1．基因活化 脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达，大约有374种基因出现
变化，绝大多数基因与凋亡有关，其中57种基因的蛋白表达是缺血前的 1.7倍，而34种基因的表达量出现下降，均发生在4小时到72小时, 包括蛋白质合成，基因突变，促凋亡基因，抑凋亡基因和损伤反应基因变化等，这些基因的相互作用最终决定了DND的发生。 2．兴奋性氨基酸毒性 兴奋性氨基酸毒性是指EAA受体活化而引起的神经元死亡，是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。EAA可活化胞内信号转导通路，触发缺血后致炎基因表达。CA1区神经细胞分布着大量的EAA受体，而抑制性氨基酸受体分布很小，这就为缺血后的兴奋性毒性提供了基础。另外，CA1区较CA3区对缺血损伤敏感是由于其兴奋性氨基酸受体的类型不同，CA1区以NMDA受体为主，CA3区以KA受体为主，而KA 受体对缺血敏感性较差，可能是造成DND发生的重要原因。 3．自由基及脂质过氧化 脑缺血再灌注期间产生大量自由基。其有害作用可概括为：①作用于多价不饱和脂肪酸，发生脂质过氧化。②诱导DNA、RNA、多糖和氨基酸等大分子物质交联，交联后的大分子则失去原来的活性或功能降低。③促使多糖分子聚合和降解。自由基可广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管，引发脂质过氧化瀑布效应(oxygen burst)，蛋白质变性，多核苷酸链断裂，碱基重新修饰，细胞结构的完整性破坏，膜的通透性、离子转运、膜屏障功能均受到严重影响，从而导致细胞死亡。自由基还能导致EAA释放增加，促使脑缺血后DND发生。 4．热休克蛋白表达紊乱 热休克蛋白是在多种应激原的作用下生成的分子量为7-200KD的
脑缺血再灌注损伤神经保护策略研究 脑缺血再灌注损伤是一种常见的神经系统疾病，其发病机制复杂，病情严重，严重威胁着人类的健康。本文将围绕脑缺血再灌注损伤神经保护策略展开讨论，介绍脑缺血再灌注损伤的机制、神经保护策略及其临床应用进展，并展望未来的研究方向。 脑缺血再灌注损伤是指在缺血基础上恢复血流后引起的脑组织损伤。这种损伤通常比单纯的缺血损伤更为严重，其主要原因是再灌注过程中产生的氧自由基、炎症反应等。脑缺血再灌注损伤可导致神经元的死亡、凋亡以及炎性细胞的浸润等，进而引发神经功能受损，严重者可导致脑梗塞、脑水肿等严重疾病。 针对脑缺血再灌注损伤的神经保护策略主要包括药物治疗、手术治疗以及干细胞移植等。药物治疗方面，主要是通过药物调节缺血再灌注过程中的氧化应激、炎症反应等方面，减轻脑组织损伤。如自由基清除剂可以减轻自由基对神经元的损害，抗炎药物可以抑制炎症反应，从而保护神经元。手术治疗方面，主要是通过建立侧支循环、机械取栓等手段改善脑部血供，减轻脑组织缺血损伤。干细胞移植方面，主要是通过移植间充质干细胞、神经干细胞等，促进受损神经元的修复和再生。
在临床应用方面，这些神经保护策略已经取得了一定的效果。药物治疗可以有效降低患者的死亡率和致残率，改善患者的生活质量；手术治疗可以快速恢复脑部血供，减轻脑组织损伤；干细胞移植可以促进受损神经元的修复和再生，提高患者的神经功能。然而，这些策略还存在一些问题和挑战，如药物治疗的副作用、手术治疗的风险以及干细胞移植的伦理问题等。 脑缺血再灌注损伤神经保护策略研究已经取得了一定的进展，为临床治疗提供了新的思路和方法。然而，仍需要进一步深入研究脑缺血再灌注损伤的机制和神经保护策略的效果及机制，为临床治疗提供更加有效的方案。未来的研究方向可以包括：探索新的药物作用靶点、研究更加安全的手术治疗方法、优化干细胞移植方案等。开展大规模、多中心的临床试验，以验证这些策略在临床上的应用效果和安全性也是未来的重要研究方向。通过深入研究和不断优化治疗方法，有望为脑缺血再灌注损伤患者提供更加有效的神经保护策略，降低死亡率和致残率，提高患者的生活质量。 脑缺血预处理是一种通过短暂性的脑缺血缺氧来诱导机体产生耐受 性的方法，可有效减轻脑缺血再灌注损伤的程度。脑缺血再灌注损伤是指脑组织在缺血缺氧后恢复血液供应过程中发生的进一步损伤。本
脑缺血再灌注损伤治疗的研究进展 引言 缺血性脑卒中（ischemic stroke）是全球范围内主要的死亡和致残原因之一，其治疗方法和临床效果备受研究和关注。缺血性脑卒中是由于脑血管病变或者血管阻塞等原因引起的脑部缺血所致。脑缺血引起的急性神经缺血症状，如头痛、晕厥、恶心、呕吐等，常常让人无法忍受。而脑缺血再灌注损伤治疗的研究进展是当今医学领域的一个重要方向。 脑缺血再灌注损伤治疗 脑缺血再灌注损伤治疗是一种旨在减轻脑部缺血再灌注损伤的治疗方法。该治疗方法的目的是通过促进脑缺血再灌注损伤的恢复，以恢复脑部神经功能和避免脑部缺血再灌注综合征（I/R）的发生。I/R综合征是指在施行缺血-再灌注过程中，由于缺血-再灌注所致的微循环障碍和氧化应激导致的一系列反应，导致了机体对缺血和再灌注的不适应性反应，进而引发了炎症反应和再灌注障碍等症状。 药物治疗 现有的药物治疗方法包括抗氧化剂、钾通道开放剂、Ca2+通道拮抗剂、神经保护剂等，这些药物可通过不同途径来减轻脑缺血再灌注损伤。
抗氧化剂的作用是通过清除活性氧、控制炎症反应等方式来减轻脑缺血再灌注损伤。经过大量的研究发现，抗氧化剂对于缓解脑缺血再灌注损伤、保护神经细胞，起到了积极的作用。例如，红枣等抗氧化剂可通过增加神经细胞的氧化还原酶和清除自由基等方式来促进脑血液循环和再灌注损伤的恢复。 钾通道开放剂 钾通道开放剂是一种可以改善脑血流、促进再灌注治疗的药物。它通过促进细胞内K+流动和外流等方式来增加细胞内外的离子浓度，从而使神经细胞更容易形成充分的动作电位和充足的ATP供给，进而促进神经元再生和修复等疗效。 Ca2+通道拮抗剂 Ca2+通道拮抗剂的作用是通过拮抗钙离子过度流入神经细胞，从而抑制过度的细胞凋亡、氧化应激等反应，改善神经细胞的代谢，减少神经细胞的死亡率。例如，氨基依内酰胺等药物是一种常用的Ca2+通道拮抗剂，在临床治疗中被广泛应用。 神经保护剂 神经保护剂是一种能够减少神经细胞受损程度、促进神经再生和修复等疗效的药物。常用的神经保护剂包括Huperzine A、绿茶多酚、维生素E等，这些药物能够改善脑血液循环、减少自由基损伤、促进神经元的生长和发展。
脑缺血再灌注损伤后自噬机制及自噬相关信号通路的研究进展 自噬是真核生物进化上高度保守的一种物质分解代谢途径，主要用于分解和回收利用细胞内受损的细胞器、错误折叠的长效大分子。但自噬的过度激活，对于机体来说却是一种损伤机制。脑缺血再灌注损伤的损伤机制除与机体多种病理生理过程有关外，自噬也发挥了相当重要的作用。自噬逐渐变成预防和治疗人类多种重大疾病的靶点，其机制研究也变成研究焦点。本文旨在概括自噬的相关概念，研究自噬与脑缺血再灌注损伤的关系，介绍自噬发生的相关信号通路。 [Abstract]Autophagy is a highly conserved material decomposition and metabolism pathway in the evolution of eukaryotes，which allows the orderly degradation and recycling of intracellular damaged organelles or misfolded long-acting macromolecule.But hyperactivation of autophagy is an injury mechanism for the body.The injury mechanism of cerebral ischemia reperfusion injury is not only related to various pathophysiological processes，but also plays an important role in autophagy.Since autophagy has gradually become a target for the prevention and treatment of a variety of major diseases in human beings，its mechanisms arose increasing attention.This paper aims to summarize the related concepts about autophagy，study the relationship between autophagy and cerebral ischemia reperfusion injury as well as introduce the signaling pathways involved in autophagy. [Key words]Cerebral ischemia reperfusion injury；Autophagy；Signal path；mTOR 世界衛生组织的数据表明，脑血管疾病是造成人类死亡的主要原因之一，因此，找到该种类型疾病正确的治疗途径有助于脑血管疾病工作的顺利展开[1]。脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemia reperfusion injury）是指脑组织因缺血导致其结构和功能的损害，但是有时缺血后再灌注不仅不能使结构和功能恢复，反而加重其损害，其损害严重程度与缺血时间、需氧程度及残余血流量有关，损伤区根据血流残存的多少分为中心区和半暗带区，中心区细胞死亡主要是细胞坏死，而半暗带区主要是细胞凋亡和自噬。半暗带区细胞仍有代谢活力，故对该区进行抗缺血治疗是阻止细胞恶化，减轻脑缺血再灌注损伤的重要手段。 1自噬的相关概念 人体内环境的稳态主要靠物质合成与分解代谢的正常进行来维持。自噬是真核生物细胞一条重要的物质分解代谢途径，泛素蛋白酶体途径是另一条重要途径，二者的功能和结构各有特点[2]。细胞内受损的细胞器、错误折叠的高效大分子主要是通过自噬途径分解，进而实现细胞内环境的高效稳定运转。依据底物与溶酶体结合方式的不同将自噬分为三类：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy）。它们各有分工，在真核细胞中，巨自噬最容易发生，与脑缺血再灌注损伤的关系也最为密切。巨自噬的发生主要序贯性经历下面4个步骤：①诱导自噬发生；②形
缺血再灌注损伤的机制 缺血再灌注损伤是指在缺血状态下，组织或器官再次得到血液供应后 发生的损伤。这种损伤常见于心脏、肾脏、肝脏和脑等重要器官。缺 血再灌注损伤的机制非常复杂，包括多种细胞和分子水平的变化。以 下将详细介绍缺血再灌注损伤的机制。 一、氧自由基产生 在缺血状态下，组织或器官受到氧供应不足，导致细胞内氧化还原平 衡被破坏。当再次进行灌注时，氧气与组织内积聚的还原性物质相遇，产生大量的氧自由基。这些氧自由基具有高度活性，可以攻击细胞膜、核酸和蛋白质等重要分子结构，导致细胞功能受损。 二、钙离子内流 缺血状态下，由于能量供应不足，ATP合成减少，导致钙泵活性下降。当再次进行灌注时，ATP合成恢复正常，并且大量的钙离子进入细胞内。这些钙离子与细胞内的蛋白质结合，导致蛋白质构象变化，进而 影响细胞的正常功能。 三、炎症反应激活 缺血再灌注损伤会导致炎症反应的激活。在缺血状态下，组织或器官 释放一系列的炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1 （IL-1）和白介素-6（IL-6）等。当再次进行灌注时，这些炎症介质会引起免疫细胞的激活和聚集，进一步加剧组织损伤。 四、线粒体功能障碍
缺血再灌注损伤还会导致线粒体功能障碍。线粒体是细胞内的能量生产中心，当缺血发生时，线粒体受到严重的能量供应不足。再次进行灌注后，氧气供应恢复，并且大量氧自由基产生，进一步损害线粒体结构和功能。线粒体功能障碍会导致ATP合成减少，细胞能量供应不足，进而引发细胞死亡。 五、细胞凋亡和坏死 缺血再灌注损伤还会导致细胞凋亡和坏死。在缺血状态下，细胞受到严重的氧供应不足和能量供应不足，导致细胞内的代谢紊乱。当再次进行灌注时，氧气供应恢复，但由于前述机制的作用，细胞受到进一步损伤。一部分细胞会发生凋亡，即程序性细胞死亡；另一部分则会发生坏死，即非程序性细胞死亡。 六、血管功能障碍 缺血再灌注损伤还会引起血管功能障碍。在缺血状态下，血管内皮功能受损，导致内皮层的通透性增加。当再次进行灌注时，炎症反应激活、氧自由基产生等因素会进一步损害内皮层，并导致白细胞黏附于内皮上。这些变化会引起血管收缩和血栓形成，进一步影响血液供应和组织的正常功能。 七、神经元损伤 缺血再灌注损伤对脑组织的影响尤为显著。在缺血状态下，脑细胞受到氧供应不足和能量供应不足，导致神经元功能丧失。当再次进行灌注时，氧气供应恢复，但由于前述机制的作用，神经元受到进一步损伤。这种损伤可以导致脑梗死、脑水肿和神经元凋亡等严重后果。总结起来，缺血再灌注损伤的机制包括氧自由基产生、钙离子内流、
心脑缺血再灌注损伤的机制与防范 一、心脑缺血再灌注损伤的发生机制 在患者心肌缺血时，体内的H+、Ca2+与Na+会大量积聚，再灌注致使患者体内细胞离子流量发生改变，产生了细胞毒性，在缺血缺氧的过程中，人体内H+会大量增加，Na+浓度会大幅上升，出现Ca+内流的问题，继而引发细胞内钙超载，激活钙依赖性磷脂酶，从而引发线粒体超微结构损害、ATP耗竭与心肌顿抑，产生心肌细胞毒性。人体的心肌细胞中有大量的线粒体，可以满足收缩能量需求，其中相关学者研究的重点就是mPTP，由于缺血再灌注引起的细胞内PH 恢复会导致mPTP开放，继而促使蛋白分子与离子进入线粒体，引起电位的崩解。此外，这一过程还涉及K+通道以及ATP的敏感性，需要进行缺血预处理，这是下一阶段研究的重点。 人体的内皮细胞很容易受到ROS的攻击，冠状动脉内皮会释放出缩血活性物质，加重患者的心肌损伤，同时，内皮细胞还会利用黏附分子、细胞因子以及趋化引起来激活人体的免疫系统，再次加重损伤。一般情况下，心肌缺血患者是心肌缺血再灌注损伤的高发人群，冠状动脉患者常常会伴随血栓堵塞，可能是由于血小板碎片或者白细胞堵塞引起。而动脉闭塞慢性缺血、糖尿病、左心室肥大也会引起缺血再灌注损伤，利用药物治疗可以有效改善患者的内皮功能。 二、心脑缺血再灌注损伤的防范措施 近年来，关于心脑缺血再灌注损伤的防范，临床中已经展开了系统的研究，但单一的治疗方式难以有效改善患者的临床症状。目前，对于心脑缺血再灌注損伤的防范措施是多种多样的，其防范机制包括NO代谢、Na+-H+交换体、代谢添加剂、氧化应激等，虽然单一的防范措施在临床中的疗效并不理想，但是学界一直在进行相关的研究。 针对缺血再灌注损伤中心肌细胞内钙超载的问题，研究人员发现，采用Na+-H+交换体抑制剂可以有效降低心外科患者术后心肌梗死的发生率，但是会影响患者的精神状态，因此没有在临床中得到推广。近年来的研究显示，EPO（促红细胞生成素）在正性心肌重构、抗凋亡、内皮祖细胞招募上有着积极的作用，早在2006年，美国NIH就针对这一药物的治疗机制展开了大规模的临床试验。在药物技术的发展下，心脑缺血再灌注损伤的给药方式也呈现出靶向化的发展方向，介入疗法的诞生可以将药物传输至心肌组织与冠脉内皮组织，目前应用最多的药物就是阿卡地辛与腺苷。阿卡地辛可以提升组织腺苷水平，起到理想的心肌保护作用，降低心肌梗死、中风、心脏病等引起的缺血性再灌注损伤患者的死亡率。 此外，可以采用缺血预处理措施。临床研究显示，缺血预处理措施可以对缺血再灌注心脏起到保护效果，这可能与RPS的降低、PH速度的改变、Ca2+引起的mPTP相关，因此，心肌mPTP也是上游细胞内信号通路的一个治疗靶点。研
缺血性脑卒中的治疗研究进展 过去的研究主要集中在缺血性脑卒中的危险因素和预防方面，近年来越来越多的研究缺血性脑卒中的治疗。在发病机制方面，血小板聚集和炎症反应是缺血性脑卒中发生发展的重要因素。血小板聚集会导致血栓形成，阻塞血管，进而引起脑组织缺血；炎症反应则会在缺血性脑卒中发生后引发继发性损伤，加剧脑组织坏死。因此，针对这两个因素的治疗成为研究重点。 在诊断方面，头颅CT和磁共振是常用的诊断方法。头颅CT可以快速准确地诊断大部分缺血性脑卒中，但对于发病早期的小病灶或后循环缺血的诊断效果不佳；磁共振则具有更高的分辨率和灵敏度，能够发现早期缺血和脑组织水肿等情况，但对于一些特殊情况下无法配合的患者不适用。还有一些新的诊断技术如功能磁共振、灌注成像等也在研究中。 在治疗方法方面，主要包括药物治疗和手术治疗。药物治疗是缺血性脑卒中治疗的基础，包括溶栓药物、抗血小板药物、抗炎药物等。溶栓药物如组织型纤溶酶原激活物（t-PA）可以溶解血栓，恢复血液供应；抗血小板药物如阿司匹林可以抑制血小板聚集，防止血栓形成；抗炎药物则可以减轻炎症反应，减少继发性损伤。手术治疗则包括机
械取栓、血管成形术等，主要针对较大的血栓或严重的血管狭窄患者。随着医疗技术的进步，手术治疗的安全性和有效性逐渐提高，成为部分患者的重要治疗选择。 虽然缺血性脑卒中的治疗研究取得了一定的进展，但仍存在许多问题和挑战。溶栓药物治疗的时间窗较窄，且存在出血风险，因此对于一些患者并不适用。虽然抗血小板药物可以有效防止血栓形成，但长期使用也可能会增加出血风险。手术治疗的费用较高，且需要专业的技术和设备支持，因此限制了其在临床的广泛应用。 未来的研究方向主要是寻找更加安全、有效的治疗方法，以及探索缺血性脑卒中的发病机制，以期发现新的治疗靶点。随着免疫治疗和细胞治疗等新兴技术的发展，这些治疗方法有望为缺血性脑卒中治疗提供新的选择和途径。同时，研究也需要在缺血性脑卒中患者的长期康复和功能恢复方面进行深入探讨，以提高患者的生活质量。 缺血性脑卒中的治疗研究取得了一定的进展，但仍需要进一步的研究和探索。未来需要更加深入地了解其发病机制，以便发现新的治疗方法，并提高缺血性脑卒中患者的治疗效果和生活质量。 缺血性脑卒中：了解危害、发病机制与治疗方法
关于脑缺血再灌注损伤机制及治疗 脑缺血再灌注损伤（CIRI）是一种复杂的病理、生理过程。它由多种机制共同参与，如炎性反应，钙离子超载，自由基的过度形成，兴奋性氨基酸的毒性作用等。各个环节，多种因素共同作用，促进CIRI后脑梗死灶的形成及神经功能的破坏。本文，我们将从CIRI发病机制及药物治疗两方面进行阐述。 标签：CIRI；发病机制；药物研究 脑血管疾病是中老年人常见的致残原因。缺血性脑血管病（ICVD），它在脑血管病中的发病概率最高。患者脑缺血持续一段时间后，虽然供血量恢复，但功能尚未恢复，且并发严重的脑机能障碍，称为CIRI。CIRI具有发病机制复杂，病因多样等特点。CIRI不仅危害患者生命及健康，还会给社会及患者家庭带来巨大的精神及经济负担。现今，该病尚缺乏有效的治疗药物[1，2]。故而，研究及探讨疾病的病因及药物治疗方法具有重要意义。本文将就此进行综述。 1疾病的发病机制 1.1自由基自由基损伤脑组织多发于缺血再灌注期[3]。①氧自由基氧自由基过多，可造成核酸、蛋白质及脂质的过氧化，破坏机体膜结构，增加膜结构的通透性，促进核酸断裂、线粒体变性及蛋白质降解。氧自由基过多，还可诱导RNA，DNA，氨基酸等物质交联，减低物质活性。缺血时，机体内源性的抗氧化系统常无显著改变，而脂质过氧化物将显著上升，致使机体氧化、过氧化失衡。再灌注时，产生大量氧自由基，促使脂质过氧化过程继续，加重细胞的损伤。②NO自由基它在CIRI发病中，具有神经保护作用及神经毒性。过量的NO自由基可与超氧阴离子结合，促进DNA氧化，抑制其修复，损伤线粒体，促进机体细胞凋亡。 1.2兴奋性氨基酸的毒性作用（EAA）EAA是重要的兴奋性神经递质[4，5]。脑缺血时，EAA对脑细胞产生毒性作用。EAA是CIRI的重要环节。EAA 包括天冬氨酸及谷氨酸等。脑缺血时，谷氨酸起主要作用。大量谷氨酸激活AMPA 谷氨酸受体，继而激活了磷脂酰肌醇（与Gq蛋白耦联）的信号转导系统，致使细胞的通透性改变，Cl-和Na+大量进入脑细胞，随之，水也被动性的进入细胞，造成脑水肿，最终诱导脑细胞凋亡。 1.3钙离子超载脑缺血时，脑细胞能量代谢障碍，细胞内缺乏ATP，钙离子泵功能失调，钙离子外流减低。谷氨酸大量释放，NMDA受体被激活，致使钙离子内流。细胞无氧代谢，使产H+增加，促进Na+内流，细胞内高浓度的Na+，激活Ca2+/ Na+交换蛋白，进一步加重钙离子内流。细胞内离子的不均衡分布，将破坏脑细胞防御体系[6，7]。①细胞内Ca2+浓度过高，Ca2+积聚于线粒体，损伤线粒体膜，抑制ATP的合成，继而导致能量合成障碍。②Ca2+可激活C和A2，促进磷脂分解，产生白三烯、前列腺素等，对脑细胞产生毒性作用。③Ca2+含量过高，使钙调蛋白含量增加，继而促进弹性蛋白酶、5-羟色胺释放，致使脑
脑梗死再灌注损伤机理 脑梗死再灌注损伤机理 脑梗死是一种常见的神经系统疾病，其发病率逐年增加。脑梗死的发生会导致大脑缺血、缺氧和代谢紊乱等一系列生理变化，从而引起神经细胞的死亡和功能障碍。虽然再灌注治疗可以恢复部分神经细胞的功能，但同时也会引起再灌注损伤。本文将对脑梗死再灌注损伤机理进行详细介绍。 一、再灌注损伤的定义 再灌注损伤是指在脑组织缺血缺氧状态下，通过再次供血使得局部组织氧合作用得以恢复，但同时也会引起一系列新的生理变化，从而导致神经细胞死亡和功能障碍。这种现象被称为再灌注损伤。 二、再灌注损伤的机制 1. 氧自由基反应 在缺血状态下，由于缺乏氧气供应，线粒体无法正常进行呼吸作用，从而导致氧自由基的产生。再灌注时，大量的氧气进入局部组织，与
原本产生的氧自由基发生反应，形成更多的氧自由基，从而引起细胞 膜脂质过氧化和细胞内蛋白质、核酸等分子结构的破坏。 2. 炎症反应 缺血状态下，细胞内代谢产物堆积和细胞死亡会引起炎症反应。再灌 注后，由于大量的氧分子进入局部组织，会激活一系列炎症反应介质（如细胞因子、趋化因子等），从而导致神经元坏死、脑水肿等现象。 3. 钙离子过载 在缺血状态下，由于ATP合成受到限制，钠泵失去作用，从而导致钙离子通道开放。再灌注时，大量的钙离子进入神经元内部，导致神经 元兴奋性增加、线粒体功能受损和ATP合成障碍等现象。 4. 凋亡 缺血状态下会引起神经元凋亡。再灌注时，由于氧自由基的产生和炎 症反应的激活，会加速神经元凋亡过程。 5. 血管损伤 再灌注时血管内皮细胞受到损伤，从而导致血管通透性增加、血液-脑
屏障受损等现象。 三、预防和治疗再灌注损伤的方法 1. 保护线粒体功能 通过提高ATP合成能力、减少氧自由基的产生等方式保护线粒体功能，可以有效预防再灌注损伤。 2. 抑制炎症反应 通过使用抗炎药物、细胞因子拮抗剂等方式，可以有效降低炎症反应 的程度，从而减少再灌注损伤。 3. 抑制钙离子过载 通过使用钙离子通道拮抗剂、钙离子螯合剂等方式，可以有效降低神 经元内钙离子浓度，从而减少神经元兴奋性和线粒体功能障碍。 4. 抑制凋亡 通过使用凋亡抑制剂、细胞因子拮抗剂等方式，可以有效抑制神经元 凋亡过程，从而减少再灌注损伤。
缺血性脑卒中的研究进展 缺血性脑卒中是神经内科常见的疾病，其病死率、致残率高，在我国该病的发病率有逐 渐上升趋势，因此，如能够对缺血性脑卒中进行早期诊断和治疗尤为重要，本文对缺血性脑 卒中的近些年的研究做了综素，希望对临床工作者有所帮助。 1.缺血性脑卒中的检查 影像学检查是缺血性脑卒中的诊断必要手段，近些年，随着脑影像学的发展，特别是磁 共振成像技术（MRI）的发展，使得临床医生可以从影像学的检查中得到广泛的脑血管疾病 信息。灌注MRI可以评价患者能否通过再灌注治疗而有益，但伴有肾功能不全的患者，因不 能承受扎造影剂而不能够进行此项检查。Campbell等[1]对不能够行灌注MRI检查的患者的研 究发现，软脑膜Flair加权成像上出现血管高信号(Flair vascular hyperintensities FVH)和远端血 供的异常有关。Bokkers等研究表明通过核磁脉冲标记血细胞的动脉自旋标记(arterial spin labeling ASL)灌注技术，可以替代灌注MRI，且无创。影像学检查已逐渐成为临床监测和随访 的措施，以往的研究发现后循环脑梗死的患者预后差。Lee等[2]检测血脑屏障（BBB）早期破坏和渗透增加情况，发现后循环梗死的患者BBB破坏的程度大于大脑中动脉远端闭塞的患者，分析可能是BBB的破坏与出血转化风险的增加有关。 2.缺血性脑卒中的治疗 阿司匹林是临床上常用的抗血小板药物，其可抑制血小板环氧化酶，作用于花生四烯酸 的代谢，减少血栓素A2的形成，多数学者认为，75-325mg是预防缺血性脑卒中的最佳剂量。部分学者认为[3]，在脑梗死的慢性期和预防治疗时用50-100mg/d，急性期100-150mg/d，阿 司匹林的应用应视患者的具体情况而定，一般应持续应用2-5年，如不良反应较轻可延长应 用时间。氯吡格雷是近些年备受关注的抗血小板药物，可口服，一般剂量为50-75mg，其可 作为盐水噻氯吡啶的替换药物。溶栓治疗被认为是能够挽救脑组织的措施，溶栓的时间的影 响疗效的重要因素，当前认为，急性缺血性脑卒中患者在发病的3h内应用溶栓药物疗效是 最佳的；而在发病的3-6h内应用可能有效；部分患者在发病的6-12h内应用仍然有效。因此 溶栓应尽早进行，早期溶栓可以降低梗死病灶，神经系统的功能恢复好，而且较为安全。如 错过溶栓的时机，可接受抗凝治疗，改善患者的高凝状态，抑制血栓的扩大并改善侧支循环，达到改善神经功能缺损的作用[4]。普通肝素较易引起自发性出血且半衰期短，而低分子肝素 分子量小，半衰期长，出血危险小，抗血栓形成的能力强，对血小板的功能影响小，操作简单，易于保存，生物利用率高，因此临床应用广泛。当前认为，低分子肝素应用于心源性栓塞、进展性脑卒中、缺血性脑卒中和频繁发作的短暂性脑缺血发作有益，而椎基底动脉供血 不足、高血压、出血性脑梗死、大面积脑梗死和老年患者均不易抗凝治疗。兴奋性氨基酸拮 抗剂包括拉莫三嗪、苯妥英钠和硫酸镁等，此类药物可通过防止细胞内钙超载、抑制去极化 和抗氧化，维持细胞内的氧化磷酸化，促进磷脂和蛋白质的合成，防止脑水肿，增加脑细胞 的能量供给，提高胰岛素的敏感性，降低脑损害，舒张脑血环，抗栓，解聚。钙拮抗剂包括 达莫地平、尼莫地平和尼卡地平等。钙离子的超载会导致神经细胞的死亡，这类药物可通过 细胞内钙离子的释放、抑制钙跨膜向神经元内流动，防止蛋白降解酶的激活，防止钙超载， 减轻缺血后神经细胞骨架的破坏，从而保护神经细胞的作用。另外其还可改善微循环、抗血 栓形成、抑制血小板聚集、降低血液的粘稠度和扩张小血管，对脑水肿有治疗和预防的作用[5]。亚低温疗法可减轻炎性反应、减少自由基的生成、抑制兴奋性氨基酸释放、降低脑代谢率、抑制细胞的凋亡，但对于永久性全脑缺血无作用。神经节苷脂能够防止神经组织水肿、 保护钙-镁-ATP酶的活性、减轻脑细胞水肿、提高神经细胞膜钠-钾-ATP酶的活性、降低脂质 的过氧化、阻断兴奋性氨基酸的毒性、抗自由基，促进大脑高级功能的恢复。神经节苷脂还 可抑制蛋白激酶从胞质移向胞膜，从而防止乳酸重度，繁殖脑细胞的死亡与损伤[6]。 3.缺血性脑卒中的预防