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2,6-二氟吡啶的合成

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2,6一二(三氟甲基)吡啶的合成研究

目录：

1 绪论 ……………………2

2 实验部分 ………………4

2.1 主要仪器与试剂…………4

2.2 合成方法………………..5

2.2.1 2，6．二溴吡啶(2)的合成……………………………………..6

2.2.2 2，6．二(三氟甲基)吡啶(4)的合成…………………………………..7

3 结果与讨论…………………7

3.1 综述 ……………………….8

3.2 溶剂的选择…………………8

3. 3 催化剂对反应的影响………9

3. 4 反应温度对反应的影响……9

3. 5 氟化钾用量对反应的影响…………………………………………9

3. 6 反应时间对反应的影响…………………………………………10 4 实验结论…………………10

5 参考文献…………………11

摘要：以2，6-二氯吡啶为原料，制得2，6-二溴吡啶(收率79％)或2，6．二碘吡啶(收率56％)，再分别与三氟乙酸钾反应，均可得标题化合物，收率28％ 一53％。该合成路线的优点是原料易得，反应条件温和，收率较高。

关键词：卤换；三氟甲基化；2，6．二(三氟甲基)吡啶

绪论：

作为生物活性强有力的调节剂，氟在生命科学研究中起着举足轻重的作用⋯ 。三氟甲基在有机化学中是一种非常重要的取代基，它吸电子能力强，所占空间小，与无氟的类似基团相比，它可以使被取代的化合物的化学性质明显改变，许多化学物质由于一c 的引入，性能得到改善 J。三氟甲基是继氟原子之后最受青睐的取代基团，通常通过两种方法引入有机化合物中：一种方法是不论五氯化锑存在与否，三氯甲基在氟化氢或三氟化锑的作用下进行卤素交换；另一种方法是

用一种合适的羧酸与四氟化硫在一个压力容器中反应。这两种方法获得广泛的应用。但是如果缺乏特殊的设备和技巧，这两种方法都不便在实验室进行操作 。本文以2，6．二氯吡啶为原料，利用卤换法制得2，6．二溴吡啶或2，6．二碘吡啶，进一步按Ullmann法进行三氟甲基化，合成了2，6．二(三氟甲基)吡啶。合成路线如下。

除了以上这些方法还有一些方法: 合成2,6 – 二氟吡啶的方法较多,以2，6- 二氯吡啶为原料的氟取代反应,其中以氟氢化钾为氟化剂[ 4 ]温度过高;以氟化钾[ 5～8 ]或氟化氢[ 9 ]为氟化剂,反应条件

适宜,原料2 ，6- 二氯吡啶是一种重要的精细化工产品的中间体,来源广泛。以2，6 –二 氨基吡啶为原料的重氮氟化反应,由于重氮化反应需在低温下进行,反应操作复杂,危险性大,且2 - 氨基吡啶原料价格高,该法用于氟取代难度较大的氟代反应。以2，6 -

硝基吡啶为原料的脱硝氟代反应[ 13 ] ,生成的亚硝酸 盐分解物反应活性高,反应产生副产物,使原料收率

下降。吡啶的电解氟化[ 14 ] ,目标产物收率低。吡啶

与氟气或二氟化氙反应[ 15、16 ]以及四氟硼酸N - 氟

吡啶盐[ 17、18 ]的转化制备,反应过程需用到氟气、二

氟化氙,危险性大。从合成文献看, 2 ,6-二氟吡啶(以

下简称2 ，6- FP)较好的合成方法是以2,6 - 氯吡啶(以

下简称2 - CP)为原料,无水氟化钾等为氟化剂,在一定的溶剂和催化剂作用下氟取代反应制备,本文以该法制备2，6 - FP,采用高温下稳定性较好且具有较高活性的溶剂C作为反应溶剂,不添加相转移催

化剂,获得了较好的结果。

1 实验部分

1．1 主要仪器与试剂

紫外透射反射分析仪zF(中国上海康华生化仪器制造厂)；CL．200型集热式恒温加热磁力搅拌器(中国巩义市英峪予华仪器厂)HP．6890

plus气相色谱仪(美国HP公司)；HP 5890／5988A型气．质联用仪(美国HP公司)；PE 2400型元素分析仪(美国PE公司)。2，6．二氯吡啶(97％ ，Sigma公司)；其他试剂均为国产分析纯。

1．2 合成方法

1．2．1 2，6．二溴吡啶(2)的合成

在250 mL三颈瓶中加入80 mL CH COOH，使温度降至0 oC，通入HBr气体1 h，搅拌下加入7．4 g(0．05 mo1)2，6．二氯吡啶(1)，110 oC回流9 h，至TLC检测原料基本反应完全，停止反应，加入100 g冰块，有沉淀生成，过滤，然后用丙酮洗，干燥，用25 mL冰CH COOH重结晶，得9．4 g针状结晶，产率79％ ，纯度99．0％(Gc)。1TI．P．115．0～

115．5℃(文献L4 J值：115．0℃)。1．2．2 2，6．二碘吡啶(3)的合成在100 mL烧瓶中加入3．7 g(O．025 mo1)2，6．二氯吡啶(1)，19 mL 45％ HI，搅拌下加入5．0 g(0．030 mo1)KI，回流24 h，用TLC检测至原料基本反应完全，用50％ KOH 碱化反应液后用CH2C12提取，Na2SO4干燥，减压浓缩，用25 mL冰CH3COOH重结晶，得4_5 g结晶，产率56％ ，纯度97．0％(Gc)。1TI．P．183．0～185．5℃(文献【 J值：184～188℃)。

1．2．3 2，6．二(三氟甲基)吡啶(4)的合成

在50 mL三颈瓶中加入4．7 g(20 mmo1)2，6．二溴吡啶(2)，3．80 g(25

mmo1)三氟乙酸钾和20 mL DMF，加入5．7 g(30 mmo1)CuI，充氮气在140～145℃ 回流15 h，至TLC检测原料基本反应完全，用乙醚提取3次，用50 mL KI饱和溶液洗涤，Na2S04干燥，蒸馏减压浓缩所得剩余物，收集140～155℃的馏出液，得1．5 g固体，用95％乙醇重结晶，得1．2 g结晶，产率28％，纯度93．0％(GC)。b．P．150℃ ，m．P．55．0～57．0℃(文献 J值：b．P．149～150‘℃／0．997×10s Pa，m．P．56．6～

57．5℃)。

在50 mL三颈瓶中加入6．6 g(20 mmo1)2，6．二碘吡啶(3)，3．80

g(25 mmo1)三氟乙酸钾和20 mL DMF，加入5．7 g(30 mmo1)CuI，充氮气在140～145℃ 回流15 h，TLC检测原料基本反应完全，用乙醚提取3次，用50 mL KI饱和溶液洗涤，Na2s04干燥，蒸馏减压浓缩所得剩余物，收集140～155℃ 的馏出液，得2．6 g固体，用95％乙醇

重结晶，得2．3 g结晶，产率53％，纯度95．0％(GC)。b．P．150℃ ，m．P．55．5～57．0℃(文献 J值：b．P．149～150‘℃／0．997×10 Pa，m．P．56．6～57．5℃)。

1．2．4 2，6．二(三氟甲基)毗啶(4)的结构鉴定

元素分析，C7H3NF6，实测值(计算值)，％ ：c39．18(39．07)；H 1．22(1．39)；N 6．35(6．51)。表1 2，6．二(三氟甲基)吡啶的质谱结果MS(EI，70 eV)

Tab．1 The MS analysis for 2，6-bis(trifluoromethy1)pyridine

3 结果与讨论

3.1 综述

以2，6．二氯吡啶为原料，通过卤换得到2，6．二溴吡啶和2，6．二碘吡啶后，用Ullmann反应进甲基化反应的温度不能超过150℃ ，否则产物中2，6．二氟毗啶的含量会增大。合成2，6．二卤吡啶时，粗品中除产物2，6．二溴吡啶或2。6．二碘吡啶外，还有原料2，6．二氯吡啶、副产物2．氯．6．溴吡啶或2．氯．6．碘吡啶，用冰cH3COOH重结晶能除去。三氟甲基化混合物中，2，6．二(三氟甲基)吡啶外，还有副产物2．氟．6．三氟甲基吡啶和2，6．二氟吡啶，用95％乙醇重结晶能除去。

3.2 溶剂的选择

由于2，6- CP的亲核取代反应活性不高,反应一般在200 ℃以上的较高温度下进行,这样在选择溶剂时需考虑其高温的稳定性,常用的极性非质子试剂如DMSO、DMF、DMA 等均不适合在这一温度段反应,为此选择了几种高温溶剂:溶剂A、溶剂B、溶剂C进行研究。在固定氟化钾与原料配比( KF∶2 - CP的摩尔比为2. 0∶1) 、溶剂与原料重量比(溶剂∶2 - CP的重量比为4. 5∶1) ,改变溶剂,反应结果见下表:

从上表可见,效果上看溶剂A较溶剂B 好,从文献上看240 ℃以上溶剂B稳定性变差,有分解现象,产物颜色深是个例证。对于250 ℃以上的高温反应,溶剂C显示其良好的特性,实验中290 ℃、4 h 2 ,6- CP的转化率达96. 7%。同样的条件在250 ℃反应8 h,溶剂C中2，6- CP的转化率为65. 4% ,而溶剂A 中为60. 2%。不加原料2,6 - CP对溶剂C和氟化钾于290 ℃反应5h, GC分析,溶剂C未见任何变化,空白试验表明溶剂C具有极好的热稳定性。为了获得较高的原料转化率,选择了溶剂C进行氟取代反应。

3. 3 催化剂对反应的影响

在250 ℃下,其他反应条件相同(KF∶2 ，6- CP的摩尔比为2. 0 ∶1,溶剂∶2 - CP的重量比为4. 0 ∶1,催化剂用量为2,6- CP重量的6% ) ,选择不同的高温相转移催化剂( PTC)进行反应,结果如下:

可见在较高温度下, PTC对反应影响不大。

3. 4 反应温度对反应的影响

在溶剂C ∶2 ，6- CP = 4. 5∶1 (wt/wt) 、氟化钾∶2,6 -

CP = 2. 0 ∶1 (mol/mol)的配比下,改变反应温度,有关反应情况见下表：

由上可见,反应温度越高, 2，6 - FP的反应收率越高。在290 ℃时,反应收率达到94. 2% ,由于已达到较高的反应收率,考虑到反应设备的设计温度,未进行300 ℃及其以上温度的反应试验。选择反应温

度290 ℃。

3. 5 氟化钾用量对反应的影响

在溶剂C∶2，6 - CP = 4. 5∶1 (wt/wt) ,改变氟化钾

与2,6 - CP的摩尔配比,于280 ℃反应4 h,有关结果如下:

以上结果可见当KF ∶2，6 - CP (mol/mol)为1. 6∶1时, 2 ,6- FP反应收率最高,但1. 2∶1及其以上配比, 2，6- FP反应收率变化不大,较低用量的氟化钾对后处理有利,且有利于传热和传质,故选择摩尔比为1. 2∶1。

3. 5 溶剂C用量对反应的影响

在固定KF∶2，6 - CP的摩尔比为1. 2,反应温度280 ℃的条件下,改变溶剂与原料的重量配比,反应4 h,得下表结果:

由上结果可见,溶剂C∶2，6 - CP (wt/wt)为4. 5∶1, 2,6

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氟化试剂的研究进展及Selectfluor在有机合成中的应用

氟化试剂的研究进展及Selectfluor在有机合成中的应用

氟化试剂的研究进展及Selectfluor在有机合成中的应用

刘园园;赵翊晓;陈焱锋;杨先金

【摘 要】在化合物分子结构中引入氟原子常常会引起其物理、化学性能的变化,以及药理生理活性的改变,因此,含氟化合物在医药、农药及功能材料等领域的作用备受关注.Selectfluor不仅是最有效和最受欢迎的亲电氟化试剂之一,而且作为强氧化剂也是几种有机化合物“无氟”官能化的方便介质或催化剂.综述了近年来常见的亲核、亲电氟化试剂的研究进展,重点对选择性氟试剂Selectfluor在有机合成中的应用进行了概述.

【期刊名称】《有机氟工业》

【年(卷),期】2018(000)003

【总页数】11页(P54-64)

【关键词】氟化试剂;Selectfluor

【作 者】刘园园;赵翊晓;陈焱锋;杨先金

【作者单位】华东理工大学化学与分子工程学院,上海200237;华东理工大学化学与分子工程学院,上海200237;上海三爱富新材料科技有限公司,上海200025;华东理工大学化学与分子工程学院,上海200237

【正文语种】中 文

0 前言

氟是自然界中电负性最大的元素，碳氟单键比碳与其他元素原子结合形成的单键都要强，故C—F键很难断裂[1]。同时，由于氟原子半径最小，恰好能把碳链骨架紧紧包住，起到了良好的屏蔽保护作用，使之不易受其他原子的进攻而发生化学反应。而其原子半径又与氢原子最接近，因此,有机化合物的C—H键变为 C—F键不会影响分子的大小。研究发现，在药物分子中引入氟原子常常可以提高药效[2]。但由于氟元素本身活性高、电负性大，使其在特定的位置上引入氟原子难度增大，所以含氟有机化合物的合成研究具有极大的挑战性。

1 氟化试剂概况

近年来，有机氟化学的研究越来越受到多个学科领域科研工作者的关注。化合物分子结构中引入氟原子常常会引起其物理、化学性能的变化，以及药理生理活性的改变，见图1[3]。氟原子一旦连接到有机分子上，往往不能像Cl、Br、I那样成为分子进一步转变的“把手”，使分子成为反应中间体。它联结在目标化合物中作为一个重要的取代基，给予分子特定的物理化学性质。因此，要合成欲求的氟化物，选择性氟试剂就变得特别重要。

2,3-二氟-5-氯吡啶的制备和应用

2,3-二氟-5-氯吡啶的制备和应用

２００７年第２期　有机氟工业　０ｒｇａＪ１ｏ—Ｆｌｕｏｒｉｎｅ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　・３５・　

２，３一二氟一５一氯吡啶的制备和应用　

刘毓林吴江平　（浙江蓝天环保高科技股份有限公司，浙江杭州３１００２３）　摘要：介绍了２，３一二氟一５一氯吡啶的制备方法及其应用。　关键词：２，３一二氟一５一氯吡啶；制备方法；应用　２，３一二氟一５一氯吡啶（２，３一ｄｉｆｌｕｏｒｏ一５一　ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）常温下是一种无色液体，可溶于大多　数有机溶剂，常温下稳定。其ＣＡＳ号为８９４０２—４３　Ｆ　Ｃｌ　＼．　．／　一７，结构式为　ＪＩ　，Ｊ　，分子式Ｃ５Ｈ　Ｃ１Ｆ　Ｎ，分　＼　子量１４９．５２，沸点：１３５—１３６　ｏＣ，是合成农药苯氧羧　酸类除草剂的重要中间体。　１制备方法　２，３一二氟一５一氯吡啶的制备主要有两种方　法，其一为２，５一二氯一３一硝基吡啶还原重氮氟　化，其二为２，３，５一三氯吡啶的氟化制备。　１．１以２。５一二氯一３一硝基吡啶为起始原料的还　原重氮氟化合成　Ｃｉｂａ—Ｇｅｉｇｙ公司的专利　‘ＣＮ

。　Ｃ１　Ｏ．　Ｃ１　

—１．ＮａＮＯ２／ＨＦ　ｃ。　一　

Ⅱ　Ⅲ　首先以２，５一二氯一３一硝基吡啶为起始原　料，在二氧六环溶液中以雷尼镍催化在常压及２５　—３５　ｃ【＝加氢还原，得２，５一二氯一３一氨基吡啶　（Ｉ，收率７８％）；而后将Ｉ于一５一一１　ｏＣ在氟化　氢中用亚硝酸钠重氮化，于６Ｏ　ｃ【＝加热分解得２，５　一二氯一３一氟吡啶（Ⅱ，收率８５％）；将Ⅱ０．３７　ｍｏｌ与１．１　ｍｏｌ　ＫＦ和０．０７５　ｍｏｌ　ＣｓＦ于２４０　ｍＬ环　丁砜中１４０　ｏＣ搅拌反应３５　ｈ，得２，３一二氟一５一　氯吡啶（Ⅲ，收率８８％）。　Ｃｉｂａ—Ｇｅｉｇｙ公司的专利　Ｊ：　Ｈ．Ｎ　Ｃｌ　‘　ｒ／／　ｃ。　Ｉ　Ｆ　ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４　

ｃ。　—Ｆ　——————————　ｌｌ　ｌ　

Ⅱ　Ⅲ　以２，５一二氯一３一硝基吡啶为起始原料，先以　雷尼镍催化加氢还原，得２，５一二氯一３一氨基吡啶　（Ｉ，收率７８％）；而后在硝酸和浓硫酸作用下硝化　反应制得２，５一二氯一３一硝化氨基吡啶（收率　８３％）；接着在三氟化硼的乙酸或乙醚溶液中制得　２，５一二氯一３一氟吡啶（Ⅱ，收率７０％）；Ⅱ与ＫＦ和　ＣｓＦ氟化反应得２，３一二氟一５一氯吡啶（Ⅲ，收率　８８％）。　１．２以２，３，５一三氯吡啶为起始原料的氟取代制备　以２，３，５一三氯吡啶（ＴＣＰ）为起始原料，以氟　化钾、氟化铯或其混合物为氟化剂，反应温度在１２０　—２５０　ｏＣ，在一定的溶剂和相转移催化剂作用下氟　取代制备２，３一二氟一５一氯吡啶，其反应式如下：　

群尼地平的合成

群尼地平的合成

实验三 尼群地平的合成

尼群地平（Nitrendipine），别名：硝苯乙吡啶，化学名称：2,6-二甲基-4（3-硝基苯基）1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯。本品为钙通道阻滞药，1985年于德国首次上市，为第二代二氢吡啶类钙拮抗剂。用于治疗高血压、充血性心力衰竭，可用于伴有心绞痛的高血压。本实验以间硝基苯甲醛为原料合成尼群地平。

【反应式】

【主要试剂】

3-硝基苯甲醛（9g，0.06mol），乙酰乙酸乙酯（17mL，0.13mol），浓硫酸，无水乙醇，β-氨基巴豆酸甲酯（3g，0.03mol）

【实验步骤】

1. 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯（Ⅰ）的制备

将17mL乙酰乙酸乙酯加入250mL三口烧瓶中，搅拌下冷却至0℃，慢慢滴加2mL浓硫酸[1]，滴毕，分数次加入9g 3-硝基苯甲醛，加毕，于低温5～8℃（温度不超过10℃）[2]反应4h，冷冻过夜，滤出结晶，水洗，乙醇重结晶，干燥得白色晶体，测熔点。

2. 尼群地平（Ⅱ）的合成

往装有搅拌器、回流冷凝管的250mL三口烧瓶中，依次加入30mL无水乙醇、5g 3-硝基亚苄基乙酰乙酸乙酯和3gβ-氨基巴豆酸甲酯[3]，搅拌，回流反应6h左右，冷凝到50℃，减压回收乙醇，冷冻过夜，抽滤，得黄色固体，用无水乙醇重结晶，得荧光黄色粉末产品[4]，测熔点。

【光谱数据】

IR（KBr，cm-1）：3300（N—H），3210，3075，1680，1630，1515，1470，1335，1290，1240，1200，1105，740，680。

【注释】

[1] 反应过程中释放出的水与硫酸混溶，及时与反应体系分离，有利于化学平衡向右移动，

达到较高的反应转化率。

[2] 低温反应既避免了高温反应所引起的副反应又便于操作。

[3] β-氨基巴豆酸甲酯：可于干燥体系中由乙酰乙酸乙酯为原料，甲醇溶剂中通入干燥氨气制得。

[4] 尼群地平：黄色结晶或结晶性粉末，无臭，无味。易溶于丙酮及氯仿，稍易容于乙腈及乙酸乙酯，稍难溶于甲醇及乙醇，难溶于乙醚，几乎不溶于水，外消旋体，光照下缓慢变色，故生产贮存过程中应避光。m.p.157～161℃

氟吡草腙的合成

氟吡草腙的合成

氟吡草腙的合成

1. 引言

氟吡草腙（Fluopyram）是一种广谱的杀菌剂和杀虫剂，它可以有效地对抗多种植物病原菌和害虫。由于其优异的防治效果和低毒性特点，氟吡草腙在农业领域得到了广泛应用。本文将介绍氟吡草腙的合成方法，包括原料选择、反应步骤、工艺条件等内容。

2. 合成路线

2.1 原料选择

氟吡草腙的合成主要依赖于以下原料：

• 吡啶：作为合成中间体，与其他化合物反应生成目标产物。

• 溴乙酸乙酯：用作取代试剂。

• 氨基甲酸甲酯：用于引入氨基基团。

• 氢氧化钠：作为碱催化剂。

2.2 反应步骤

步骤一：制备溴代吡啶

首先，在反应瓶中加入溴乙酸乙酯和吡啶，并在适当温度下搅拌反应，生成溴代吡啶。

反应方程式如下：

CH3COOCH2CH2Br + C5H5N → CH3COOCH2CH2C5H4NBr

步骤二：氨解反应

将步骤一得到的溴代吡啶与氨基甲酸甲酯反应，进行氨解反应。在适当温度和时间下，生成目标产物氟吡草腙。

反应方程式如下：

CH3COOCH2CH2C5H4NBr + CH3OC(O)NH2 → CH3COOCH2CH2C5H4NF + CH3OH + HBr

步骤三：中和和结晶

将步骤二得到的混合溶液进行中和处理，使用氢氧化钠校正pH值。然后，通过结晶过程来纯化目标产物。 2.3 工艺条件

• 反应温度：根据具体情况而定，一般在室温至50摄氏度之间。

• 反应时间：根据具体情况而定，一般在数小时至数天之间。

• 搅拌速度：适当搅拌以促进反应进行。

• pH调节：使用氢氧化钠溶液调节pH值。

3. 实验操作

本节将介绍氟吡草腙合成的实验操作步骤。

3.1 实验器材和试剂

• 反应瓶：用于反应混合溶液。

• 烧杯：用于称取试剂。

• 搅拌子：用于搅拌反应混合溶液。

• 温控设备：用于控制反应温度。

• pH计：用于测量溶液的pH值。

3.2 实验步骤

1. 在反应瓶中称取适量溴乙酸乙酯和吡啶，按照摩尔比例加入。