新药设计与开发讲稿

第一章.概述

专利保护:一个创新药只要有生物活性,研制者在未作安全试验前允许申请专利。但目前专利保护期多为20年。上市以前的研究需要9-12年,故新药上市后的实际保护期仅8-11年,有的更短,一旦研制成功,申请上市时,该药已经或即将丧失专利保护了。 此外,一个创新药亦须在首次申请专利(多在研究者所在国家)后12个月内向别国申请同一专利,逾期即失去优先权,别国不再受理,专利权不受保护.而在创新药的研究开发成功率不足1%,前景莫测,研究者对其成功可能性没有较大把握时,是不会花钱向许多国家申请专利的,仅择其中少数开发成功把握性很大的药到别的国家申请专利。英国仅世界医药巨头GW(葛兰素·威康)每年申请新药专利即200余项,而英国每年到中国申请新药专利数量尚不及一个GW年申请新药的专利数。 行政保护:在1993年前,美、日、欧盟等国家的药品在中国不受专利保护。直到1993年,中美知识产权备忘录等提出规定,凡是在1986年至1993年之间美、日、欧盟等国的药物,如果进入中国市场,可以申请7年6个月的行政保护期,在这个期限内,国内厂家不能仿制。这就是所谓的对独占药品专利实施行政保护。其条件是:该药必须已经上市,迄今为止未在我国注册销售的品种,如属已发了进口许可证的1696个药品,或国内已进入临床试验研究的药品，均不属于行政保护之列，故目前符合要求批准行政保护的不足100个药品。 对于1993年以后在美国等发达国家申请的药物专利，等同于在中国申请，这就意味着,2003年以后上市的药物(2003=1993+10；一个新药从研制出来到上市，一般要经过10年的成熟期)，一般都是1993年以后研制出来并申请专利保护的药物，已经不能仿制，仿制就是侵权。 新药保护：我国《新药保护和技术转让的规定》的第四条内容是: 新药经国家药品监督管理局批准颁发新药证书后即获得保护。各类新药的保护期分别为第一类新药12年；第二、三类新药8年；第四、五类新药6年。凡在试产期的新药，其保护期包含试产期。 由此可见，专利保护、行政保护以及新药保护是我国新药知识产权实施的主要内容。 全球化药物产品主要来自四个制药国，即美国、日本、英国和瑞士。他们实行的是带有专利保护的新药才能产生巨大的利润。国家有规定，仿制药品可能有8%的利润，一类新药可以有35%的利润。 我国新药来源 对于一类药而言，新药筛选是新药研发的源头。目前美国制药业筛选新药所用的方法和模式主要是大公司自己筛选和小公司筛选以及科研机构和大学的研究机构筛选。这些中小公司以及科研机构筛选到一定程度后，如临床前一期就将这些新药转卖给这些大公司。由于大公司集聚了充足的财力，它们能够再进一步对有开发前景的新药系统地展开研究。 新药研究开发具有高投入、高风险、长周期等特点，同时也具有相应的高回报率。如世界医药巨头GW(葛兰素·威康)每年用于科技开发的经费占全年销售额13%，超赤55亿美元。因而，GW拥有本国一流也是世界一流的药品科研机构，每年都能研制开发出近10个新的高效药用化学结构和剂型。 我国目前药品科研和技术开发主体是政府直属的科研机构和高等院校。国内新药来源的主要途径是：1.科研单位与制药企业合作，由制药企业出资，科研单位研究，共同报批新药。这种形式是比较常见的。2.科研单位设法完成新药研制，通过新药审评取得《新药证书》后，转让给制药生产企业，获得技术转让费后用于新的研究。3.科研单位除了完成新药研制报批工作，同时还办有制药厂，新产品投产后，销售额一定比例返回科研单位，用于支持新的项目开发研究。 由于医药工业企业科技开发能力薄弱，只能进行简单的移植和仿制，产、研、学条块分割，因此科研成果转化率比较低，基本谈不上根据市场需求或潜在需求进行高效率的研究开发活动；此外，国内整个医药工业科技开发方面的投入也很少，几年来始终在总销售额的0.5%左右徘徊，只有7亿元左右。 我国重要的创新药物研发中心 如前所述，国内新药研发主体是科研院所；相应地，具有高科技含量的创新药的研发也就主要由中国的药科大学及国家级新药研发基地承担。 1.北大药物院。每年研制出的4、5个新药都是一类新药，因而是华北制药和浙江药业的重点投资对象，连续10年，每年向北药投资约50-100万元。 2.中国药科大学。中国药科大学是我国最早独立设置的药学高等学府，其研发机构由药学院、中药学院、生物制药学院三大部分组成，每一部分都是国家创新药物的重要研究中心。此外，新药研究开发中心筹建中的国家新药筛选中心，得到国家科技部和原国家医药管理局的鼎力支持。该中心是专门从事新药研究和开发的科研机构，有新建实验大楼3100平方米。 3.沈阳药科大学正在筹建国家新药安全评价研究中心。它由原国家医药管理局天然药物工程技术研究中心，原国家医药管理局新药研究管理中心宛阳中药质量标准化研究实验室组成。在新药研究创制方面现已由以仿为主转入了仿创并举，重点进行抗癌、抗炎、抗衰老、治疗心血管等疾病一类新药的创制和新剂型、新辅料的研究，同时，兼顾其它各类药研究开发工作。 4.中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室、国家新药筛选中心(筹)。中国科学院上海药物研究所是我国历史最悠久、也是中国科学院惟一的综合性药物研究机构。以生物活性物质的结构和功能及二者的相互关系为研究方向。主要学科和研究领域为天然产物化学、药物合成化学、药理学、毒理学、药物分子设计等。通过以上各学科紧密配合，重点从事神经系统药物、抗肿瘤药物、心血管药物、医用螯合剂、免疫调节药物、抗生素、生物科技药物、老年性与代谢性疾病药物的研究与开发。 5.北京国家新药开发工程技术研究中心。占地64公顷，由北京市和卫生部共同建设，拟在十五期间基本建成。按规划设有3个国家级机构，药物研究所等6个国家级研究所，3个生物医药孵化器、综合性医药科技大厦以及社会化支撑。它将成为北京地区现有的惟一一家医药行业的国家级研发中心，国家新药开发工程技术研究中心。 6.华北制药集团新药研究开发中心。该中心被国家经贸委、国家税务总局和国家海关总署确认为首批企业技术中心。该中心是在国家经济发展及产业政策指导下，开展新药、新产品的研究开发工作。中心科研大楼的建筑面積为11000平方米，另外还有一个多功能的中试车间。 此外，一般医科大学仅只有药理学专业，这只是新药开发后期的一个重要部分，不具有源头创新性，中医学院一般有药学院(系)，能够开发新药，一般也是三、四类为多，不具有真正意义上的源头创新。 1.建国以来，我国新药研究的概况如何？

建国以来，我国发展新药的口号是以仿为主，创新结合。“七

五”和“八五”期间，国家新药攻关课题70%以上是仿制产品。我国在

创制药物研究方面人才缺乏﹑资金不足﹑技术理论储备不够，又缺乏科

学管理，以致我们创新药物的总体设计研究水平与发达国家相比差距很

大，独立创制新药的能力极弱。

目前我国制药工业的规模很大，其产值仅低于美国，规模已具世界

前列。从我国制药工业的发展规模到新药研究发展的现状来看是极不协

调的。该局面带来的后果：一窝蜂低水平重复仿制，造成人﹑财﹑物﹑

力的浪费。限制了出口创汇，失去参与国际竞争的能力。

1993年我国已经实施药品专利，完成由仿制——创新的战略转轨。

目前的迫切任务是奠定理论﹑蓄积人才。1993年初，我国成立了国家新

药研究与开发领导小组。已着手研究我国新药研究与开发的中期科技战

略规则，加强对我国新药研究与开发的宏观指导，并已制定了相应的措

施。 2.1993年我国修订了专利法中的什么内容？

实施药品专利，完成了由仿制——创新的战略转轨。

3.国外开发新药数较多的是哪些国家？

日本﹑美国﹑英国﹑德国﹑瑞士﹑西班牙﹑法国等。4.未来新药的发现有哪几种途径？

先导物开路：开拓先导物的发掘途径，缩短先导物的发掘周期。通

过SAR信息进行结构修饰或改造，进而经过定量构效关系（QSAR）研

究，以获得最佳治疗药物。

利用新技术﹑新领域，组织多学科领域的协调攻关。

加强生物技术产品的研究开发。

加强陆地和海洋动植物成分的研究。

5.新药发现的主要来源？

天然产物作为发现新药的来源。它们可以作为化学先导物，通过药

物化学家的提炼和修饰而成为特异性更强的治疗药物。近年来，也有利

用微生物发酵工程寻找先导化合物的例子，这种发酵液中含有数百种化

学物质，是一个发掘新的酶抑制剂的丰富资源。

现有药物作为发现新药的基础。改善药物吸收或延长作用时间，增

强疗效，降低给药剂量或避免某些毒副作用，制备更好的剂型等；另一

面，可以老药新用。类型衍生物和定量构效关系（QSAR）是利用现有的

药物研究和发掘新药的另一个重要途径。

通过广泛筛选新药。在新的抗生素﹑抗代谢物和酶抑制剂天然产物

的基础上，有了它们的大量合成复制品，根据实验提示的生物活性，这

是发现新药的第三个主要来源。

研究生理机制是进行现代药物设计的合理探索。随着对机体生理机

制的了解，从一个合理的假设来进行药物设计已证明是行之有效的。

6.新药研究的化合物类型有哪些？

多肽和蛋白质核苷脂质多糖类

7.举出80年代重大技术突破的化学药品？

1.Captopril ACE抑制剂（1981） 2.Insulin Pump胰岛素给药泵

（1982）

3.Huminsulin r-DNA胰岛素（1982） 4.Somatren r-DNA人体生长激

素（1985）5.Orthoclone 免疫抑制剂（1986） 6.Activase r-DNATpa(1987)

7.Horastain HMG CoA 还原酶抑制剂 8.Omeprazole 质子泵抑制剂

（1988） 9.Erythropoietin r-DNA红细胞生长素（1988）

10.Interleukin 生物效应调节剂（1989） 11.Ondansotron 拮抗剂

（1990） 即丹固琼。

8.新药设计内容有哪2个方面？

同系物或类似物中最佳化合物的设计和获得。即最佳化合物设

计（Lead optimization）或系列设计（Series Design）

类型演化（Lead Generation）:新的先导化合物（Lead

Compound）或模型化合物（Pattern Compound）的寻求，通过对多种模

型化合物的结构剖析，确定显效化学结构，进而获得全新结构的化合

物。

9.什么是模型先导化合物？

先导化合物（Lead Compound）或模型化合物（Pattern Compound）

具有某种生理活性的化合物，可用来作为进行结构修饰和结构改造的入

门模型，从而可以获得预期药理作用的药物，叫模型先导化合物。

10.新药的发现依赖于哪些专业研究人员的密切配合？其涉及哪些领

域？由哪8大学科合成完成？

新药的发现依赖于制药工业﹑科研院所和医院临床中各类专业研

究人员密切配合。它主要涉及化学﹑生物学和医学等学科领域。从一个

先导化合物的发现到进入市场，要经过合成化学﹑分析化学﹑药理毒理

学﹑制药学﹑药物动力学﹑临床药理学和药事管理学等八大学科领域的

参与和合作。 第二章.药物作用的分子生物学基础

1.什么叫受体？

能够与药物有机小分子发生结合并产生相应药理作用的机体组织成