新药设计与开发(2020最新版)

新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现新药的设计与开发是一项复杂而漫长的过程，需要通过多个阶段的研究和试验来逐步寻找并优化有效的先导化合物。

以下是新药设计与开发的基本途径和方法的详细描述。

1.目标识别与验证新药的研发通常从确定治疗具体疾病的分子靶标开始。

科学家通过生物信息学和基因组学的手段分析和识别潜在的靶点，并在体外和体内实验中验证其与疾病相关的重要性。

先导化合物是具有一定活性且具备一定药理性能的化合物，是新药设计的起点。

先导化合物的发现可以通过多种方式实现，如高通量筛选、分子对接和化合物库筛选等方法。

在这个阶段，研究人员会设计和合成大量的化合物，并对其进行生物活性评估，筛选出具有潜在药物活性的先导化合物。

3.先导化合物的优化发现的先导化合物通常只具备较低的活性和药代动力学性能，因此需要进行一系列优化来提高其药物性能。

优化的目标包括提高活性、提高选择性、改善药代动力学性能以及降低毒性等。

这个阶段使用的工具包括计算化学、药物化学合成、药物代谢动力学和药物动力学等技术。

4.体外和体内评价先导化合物的活性和药物性能需要进行全面的体外和体内评价。

体外评价通常包括对化合物在细胞系和动物组织中的活性进行测定，以及对其与靶点的结合能力进行研究。

体内评价通过使用动物模型来评估化合物的药物代谢、毒性、药物有效性和药动学等特性。

5.临床前研究一旦先导化合物通过了体内评价，并且显示出良好的药物性能，进一步进行临床前研究。

这包括对化合物进行安全性评估、毒性评估、代谢动力学和药物动力学研究等。

这些研究是为了评估化合物在人体中的药物性能和潜在的安全风险。

6.临床试验临床试验是新药开发的最后阶段，通常分为三个阶段。

第一阶段是小样本试验，主要评估新药的药物动力学和安全性。

第二阶段是中等规模的试验，用于进一步评估疗效和安全性。

第三阶段是大规模的多中心试验，评估新药的疗效、剂量和安全性。

如果临床试验顺利并证明新药的安全性和有效性，则可以向监管机构提交上市申请。

第十三章新药设计与开发徐文方教授•半个世纪之前，人们对在细胞水平和分子水平上的生命现象了解甚少，寻找新药的方法多是基于经验和尝试，主要是通过大量化合物的筛选与偶然发现。

•靠这种方法发现了大批治疗药物。

但它的不可预见性和盲目性，人力和物力的巨大消耗，发现新药的成功率越来越低，促使人们发展具有较高预测性的更合理的研究方法。

发现新药的途径…•随着生命科学的相关学科在上世纪后半期的迅速发展，定量构效关系、合理药物设计、计算机辅助药物设计、组合化学、高通量筛选等新技术、新方法不断涌现，基因技术被应用到新药的研究之中，新药设计学也应运而生。

•近十年来，新药设计与开发有了突飞猛进的发展，优良的新药不断问世，为世界制药工业带来了勃勃生机。

新药设计新技术…第一节药物作用的生物学基础徐文方教授13章新药设计与开发•根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（Structurally Nonspecific Drug）和特异性结构药物（Structurally Specific Drug）。

–非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。

如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。

–特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。

一、药物作用的生物靶点•能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。

•这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。

•就目前上市的药物来说，以受体为作用靶点的药物约占52%；以酶为作用靶点的药物约占22%；以离子通道为作用靶点的药物约占6%；以核酸为作用靶点的药物约占3％；其余17％药物的作用靶点尚不清楚。

新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现1.探索天然产物：天然产物是植物、动物和微生物中所存在的具有特定生物活性的化合物。

在新药发现过程中，科学家们通常会对具有特定药理活性的天然产物进行筛选和鉴定，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物。

2.分子对接及虚拟筛选：分子对接和虚拟筛选是计算机模拟技术在新药设计中的应用。

通过构建目标蛋白的三维结构模型、建立化合物数据库和药物化学信息数据库，科学家们可以利用计算机软件对化合物进行筛选和对接，以预测其与目标蛋白的相互作用性质，并进行分子优化。

3.高通量筛选：高通量筛选是一种高效的筛选方法，能够同时测试数千到数百万个化合物的生物活性。

该方法通过自动化仪器和流程，对大规模的化合物库进行筛选，以鉴定潜在的具有生物活性的先导化合物。

4.计算机辅助药物设计（CADD）：CADD是一种利用计算机辅助工具辅助药物设计的方法。

科学家们可以通过计算机软件对分子进行建模和优化，预测其药理性质，并进行虚拟筛选和结构优化，以提高药物的活性和选择性。

5.合成化学：6.组学和系统生物学：随着基因组学、蛋白质组学和代谢组学等技术的发展，科学家们可以对人体细胞和组织的基因表达谱、蛋白质组和代谢组进行全面分析，并应用系统生物学的方法来揭示药物的作用机制和药物与疾病之间的关联。

7.细胞和动物模型：在新药设计与开发的过程中，科学家们通常会使用细胞和动物模型来评估化合物的药理活性、毒性和药代动力学特性。

通过观察和分析化合物对细胞和动物模型的影响，科学家们可以进一步优化和改良先导化合物。

总结起来，新药设计与开发的基本途径和方法主要包括天然产物的探索、分子对接和虚拟筛选、高通量筛选、计算机辅助药物设计、合成化学、组学和系统生物学以及细胞和动物模型等。

这些方法在新药设计与开发的研究中相互结合、相互支持，以寻找具有潜在药物作用的先导化合物，并为新药的研制和临床应用提供了重要的科学依据。

第一章.概述专利保护:一个创新药只要有生物活性,研制者在未作安全试验前允许申请专利。

但目前专利保护期多为20年。

上市以前的研究需要9-12年,故新药上市后的实际保护期仅8-11年,有的更短,一旦研制成功,申请上市时,该药已经或即将丧失专利保护了。

此外,一个创新药亦须在首次申请专利(多在研究者所在国家)后12个月内向别国申请同一专利,逾期即失去优先权,别国不再受理,专利权不受保护.而在创新药的研究开发成功率不足1%,前景莫测,研究者对其成功可能性没有较大把握时,是不会花钱向许多国家申请专利的,仅择其中少数开发成功把握性很大的药到别的国家申请专利。

英国仅世界医药巨头GW(葛兰素·威康)每年申请新药专利即200余项,而英国每年到中国申请新药专利数量尚不及一个GW年申请新药的专利数。

行政保护:在1993年前,美、日、欧盟等国家的药品在中国不受专利保护。

直到1993年,中美知识产权备忘录等提出规定,凡是在1986年至1993年之间美、日、欧盟等国的药物,如果进入中国市场,可以申请7年6个月的行政保护期,在这个期限内,国内厂家不能仿制。

这就是所谓的对独占药品专利实施行政保护。

其条件是:该药必须已经上市,迄今为止未在我国注册销售的品种,如属已发了进口许可证的1696个药品,或国内已进入临床试验研究的药品，均不属于行政保护之列，故目前符合要求批准行政保护的不足100个药品。

对于1993年以后在美国等发达国家申请的药物专利，等同于在中国申请，这就意味着,2003年以后上市的药物(2003=1993+10；一个新药从研制出来到上市，一般要经过10年的成熟期)，一般都是1993年以后研制出来并申请专利保护的药物，已经不能仿制，仿制就是侵权。

新药保护：我国《新药保护和技术转让的规定》的第四条内容是: 新药经国家药品监督管理局批准颁发新药证书后即获得保护。

各类新药的保护期分别为第一类新药12年；第二、三类新药8年；第四、五类新药6年。