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一类核苷类似物关键中间体的合成褚吉成;金汝城【期刊名称】《精细化工》【年(卷),期】2004(21)3【摘要】对一类核苷类似物的关键中间体———(4R,5R) 4 (N 甲基羟氨基) 5 [(叔丁基二苯基硅烷基)氧甲基] 3,4 二氢 2(5H) 呋喃酮的合成进行了研究。
以L 抗坏血酸为原料,经Pd/C催化加氢和缩酮保护,生成5,6 O 异亚丙基 L 古洛糖酸 1,4 内酯,产率74 3%。
该内酯经NaIO4氧化、Wittig反应、水解成环和柱色谱分离,得(R) (+) 5 羟甲基 2 (5H) 呋喃酮,产率43 0%。
最后该呋喃酮再经硅烷保护和羟胺Michael加成,即得到目标化合物。
这7步反应的总产率27 9%。
【总页数】4页(P227-229)【关键词】核苷类似物;Michael加成;L-抗坏血酸;Wittig反应【作者】褚吉成;金汝城【作者单位】天津大学药物科学与技术学院【正文语种】中文【中图分类】O621.3;O622【相关文献】1.Didemnaketal A 类似物的合成研究--C1-C7中间体的合成 [J], 贾彦兴;王平珍;吴滨;涂永强2.常山碱及其类似物关键中间体的合成研究进展 [J], 宋卫强;刘丹妮;陆群3.槲皮素类似物关键中间体的合成研究 [J], 陈丹;李鹰;王淑燕;徐克磊;郑永胜;郭举;田之悦;成丽4.Didemnaketal A类似物的合成研究──C8—C15中间体的合成 [J], 涂永强;刘增路;王平珍;贾彦兴5.Didemnaketal A 类似物的合成研究:C1-C7中间体的合成 [J], 贾彦兴;王平珍;吴滨;涂永强因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
离子液体的合成与应用技巧介绍离子液体是指具有低于100℃的熔点，并且主要由离子构成的液体。
由于其独特的性质，离子液体在众多领域得到广泛应用，例如化学合成、催化剂、电池、化学分析等。
本文将探讨离子液体的合成方法和一些应用技巧。
离子液体的合成方法离子液体的合成一般包括两个步骤：离子的选择和合成。
离子的选择是离子液体合成的关键步骤之一。
常用的离子包括季铵盐、亚砜盐、磺酰胺盐等。
在离子液体的选择时，需要考虑离子的稳定性、相容性以及对目标应用的适应性。
例如，在电池应用中，需要选择具有良好离子传导性能的离子。
合成离子液体时，通常使用阳离子和阴离子反应得到。
合成离子液体的方法多种多样，常见的方法包括离子交换法、酸碱中和法、金属卤化物与有机阳离子反应法等。
其中，离子交换法是最常见且有效的方法之一。
该方法利用阳离子交换树脂，将目标阳离子与树脂上的阳离子进行交换，从而得到所需的离子液体。
离子液体的应用技巧离子液体具有优异的溶解性、电导率和热稳定性等特点，因此在许多领域得到广泛应用。
1. 化学合成离子液体可用作溶剂或反应性介质，促进化学反应的进行。
由于离子液体的高溶解性，可以溶解一些传统有机溶剂难以溶解的化合物。
此外，由于其良好的热稳定性，离子液体可在高温条件下进行反应，提高反应速率和选择性。
2. 催化剂离子液体可以作为催化剂的载体或反应介质。
离子液体可以改变反应物的溶解度、极性和酸碱性，从而促进催化反应的进行。
此外，由于离子液体的低挥发性和良好的热稳定性，催化剂可以更好地固定在离子液体中，提高催化剂的循环使用率和催化活性。
3. 电池离子液体可以用作电解质，改善电池的性能。
相比传统有机溶剂，离子液体具有更高的电导率和较低的蒸汽压，因此可以提高电池的能量密度和安全性。
离子液体还可以用于锂离子电池、超级电容器等先进能源储存装备。
4. 化学分析离子液体在化学分析中也具有重要应用。
由于其高溶解度和低挥发性，离子液体可以用作溶剂、萃取剂或色谱柱填充剂，提高化学分析方法的灵敏度和选择性。
离子液体及其制备方法答案：离子液体种类繁多，改变阳离子、阴离子的不同组合，可以设计合成出不同的离子液体。
离子液体的合成大体上有两种基本方法：直接合成法和两步合成法。
直接合成；通过酸碱中和反应或季胺化反应等一步合成离子液体，操作经济简便，没有副产物，产品易纯化。
Hlrao等酸碱中和法合成出了一系列不同阳离子的四氟硼酸盐离子液体。
另外，通过季胺化反应也可以一步制备出多种离子液体，如卤化1-烷基3-甲基咪唑盐，卤化吡啶盐等。
两步合成；直接法难以得到目标离子液体，必须使用两步合成法。
两步法制备离子液体的应用很多。
常用的四氟硼酸盐和六氟磷酸盐类离子液体的制备通常采用两步法。
首先，通过季胺化反应制备出含目标阳离子的卤盐；然后用目标阴离子置换出卤素离子或加入Lewis酸来得到目标离子液体。
在第二步反应中，使用金属盐MY(常用的是AgY)，HY或NH4Y时，产生Ag盐沉淀或胺盐、HX气体容易被除去，加入强质子酸HY，反应要求在低温搅拌条件下进行，然后多次水洗至中性，用有机溶剂提取离子液体，最后真空除去有机溶剂得到纯净的离子液体。
特别注意的是，在用目标阴离子Y交换X-(卤素)阴离子的过程中，必须尽可可能地使反应进行完全，确保没有x.阴离子留在目标离子液体中，因为离子液体的纯度对于其应用和物理化学特性的表征至关重要。
高纯度二元离子液体的合成通常是在离子交换器中利用离子交换树脂通过阴离子交换来制备。
另外，直接将Lewis酸（MY）与卤盐结合，可制备[阳离子][MnXny+l]型离子液体，如氯铝酸盐离子液体的制备就是利用这个方法，如离子液体的性质中所述，离子液体的酸性可以根据需要进行调节。
由于离子液体的可设计性，所以根据需要定向的设计功能化离子液体是我们实验研究的方向。
![[emim]hso4离子液体的合成及其在氧化铝电解中的应用](https://uimg.taocdn.com/6f34f05426284b73f242336c1eb91a37f1113217.webp)
[emim]hso4离子液体的合成及其在氧化铝电解中的应用离子液体（IL）是一类有机电解质溶剂，它包含一种双键离子（比如乙二醇胺（emim））及其衍生物，比如乙二醇胺硫酸盐（emimHS04），其具有独特热和溶剂性能以及热稳定性，可以应用于多种化学反应中。
乙二醇胺硫酸盐 (emimHS04) 是一种离子液体，包含三种离子，电荷分别为+1，-1，-1，它是由乙二醇胺 (emim)分子和硫酸盐（HSO4）分子通过电子共价键结合
而成。
emimHSO4 主要用于氧化铝电解。
电解反应过程中，将氧化铝放入离子液
体当中，穿过厚壁泰米尔管时，氧化铝就会由+3降解为+2，并与emimHSO4形成
铝离子溶液，而原料中的其它金属离子及悬浮物则不被电解。
在氧化铝电解中，emimHSO4可以维持电解液中的浓度稳定和纯度高，使原料中多余金属离子和悬浮物不被电解；另外，它还能保证电解电位稳定，可减少电解环境内无害化学反应。
另外，由于emimHSO4具有 veryhigh 热稳定性，所以它可
以不受温度影响而进行长时间和高温下的氧化铝电解，而且可以确保其优质产物，反应效率也很高。
以上是乙二醇胺硫酸盐 (emimHS04) 在氧化铝电解中的简单阐述，它的优点包括不易氧化，易溶解，可以容易地维持电解电位，热稳定性也很高，并且可以有效地将不需要电解的金属离子及悬浮物排出。
因此，使用乙二醇胺硫酸盐（emimHS04）可以实现高效氧化铝电解，并获得优质产物。
离子液体的合成应用摘要离子液体是在室温或室温附近温度下为液态且完全由离子构成的新型溶剂，本身具有超低的蒸气压，也被称为绿色溶剂。
选择不同的阴离子和阳离子可以改变离子液体的酸性、水溶性、熔点、热稳定性等物理化学性能。
本文简要介绍了室温离子液体的特性，制备方法，详细介绍了离子液体在有机反应，电化学和无机纳米材料方面的应用。
关键词室温离子液体；特性；合成；有机反应；电化学；无机纳米材料1 离子液体的特性离子液体具有以下突出特性：（1）离子液体的阴、阳离子可以根据利用者的需要或设计；（2）离子液体具有蒸汽压近似等于零，不挥发，不易燃易爆，不易氧化，在300℃以下能稳定存在；（3）能够溶解许多无机盐和有机物；（4）离子液体的电化学窗口大于3V；（5）有的离子液体与一些有机溶剂不互溶，可以提供一个非水、极性可调的两相体系，在化学分离中可以作为一个水的非共溶极性相使用；（6）有些离子液体表现出Lewis、Franklin酸性及超强酸性；（7）离子液体通常含有弱配合离子，所以具有高极化潜力而非配合能力。
2 离子液体的制备方法离子液体种类繁多，改变阳离子／阴离子的不同组合，可以设计合成出不同的离子液体。
离子液体合成大体上有两种基本方法：直接合成法和两步合成法。
2.1 直接合成法通过酸碱中和反应或季铵化反应一步合成离子液体，操作经济简便，没有副产物，产品易纯化。
如氯化1一丁基一3一甲基咪唑和氯化N一丁基吡啶的合成就是采用此方法。
2.2 两步合成法首先通过季铵化反应制备出含目标阳离子的卤盐[（阳离子）X型离子液体) ]；然后用目标阴离子Y一置换出X-离子或加入Lewis 酸MXy来得到目标离子液体。
其中，使用金属盐一Y(常用的是AgY或NH 4Y)时，产生AgX沉淀或NH3、HX气体而容易除去；加入强质子酸HY，反应要求在低温搅拌条件下进行，然后多次水洗至中性，用有机溶剂提取离子液体，最后真空除去有机溶剂得到纯净的离子液体。
新型brφnsted酸性离子液体的合成与表征近些年来，Brφnsted酸性离子液体（ILs）深受学者的关注，它们具有优异的物理及化学性质，因此被广泛应用于一系列行业，其中包括分离科学、天然气处理、核和生物分离、焓分析和各种环境应用领域。
本文将针对新型Brφnsted酸性离子液体（ILs）的合成与表征进行介绍。
ILs的合成通常是以电解质及油溶性离子液体（OTs）的混合物为原料，通过控制pH值及温度（在50-70°C）的方式进行。
研究显示，使用比较低的温度可以有效控制ILs的结构，可以有效减少反应时间。
在合成ILs之前，常需要先合成OTs。
OTs的结构可以分为三类：一类是烷烃四氢吡咯（THPds），一类是芳烃二甲苯（BT），另一类是烯烃四氢吡咯（THFds）。
其合成可以通过高温水热法、过氧化物降解法以及在氯仿溶剂中的加氢脱氢等方法，除此之外，还可以采用气相无水合成法。
在合成ILs的过程中，需要根据ILs的特性，选择不同的反应条件，如以OTs为原料的ILs则需要高温、高压及高pH等条件，而以电解质为原料的ILs则要求低温、低压及低pH等条件。
上述条件的选择可以由化学反应和实验室试验来确定。
ILs的物理及化学性质主要可以从结构表征，分子模型以及实验测定等手段进行表征。
首先，采用X射线衍射（XRD）结合二维图像处理（2DIP）技术，可以精确测量ILs结构中酸性原子、氧原子和离子对之间的距离及角度；其次，旋转粘度测量可以直接反映ILs的分子结构及性质，可以进一步证明ILs的构效关系；最后，ILs的分子量及含量可以通过核磁共振（NMR）分析来表征。
总而言之，ILs的合成与表征是影响ILs物理及化学性质的关键步骤。
通过控制温度及pH值，使用不同的反应条件，以及利用X射线衍射、旋转粘度测量及核磁共振分析等方法，可以有效准确合成新型ILs并进行表征，为后续开展相应的应用项目提供重要的基础。
离子液体中核苷类似物的化学合成詹天荣1，2贾思佳1侯万国1，2*（1青岛科技大学化学与分子工程学院生态化工教育部重点实验室青岛266042；2山东大学化学与化工学院胶体与界面化学教育部重点实验室济南250100）
*联系人，E-mail：wghou@sdu.edu.cn山东省“泰山学者”基金项目（ts20070713）、山东省自然科学基金项目（ZR2009BM022）、山东省博士后创新项目专项资金（200902027）、国家海洋局海洋溢油鉴别与损害评估技术重点实验室开放基金项目（201013）和国家海洋局海洋生态环境科学与工程重
点实验室开放基金项目（MESE-2010-08）资助2010-11-16收稿，2011-01-10接受
摘要核苷类似物因其显著的抗病毒、抗肿瘤活性，已作为化疗药物在临床上得到了广泛应用。核苷类似物的高效绿色合成是有机化学和药物化学领域的重要课题。本文对近年来离子液体介质中的核苷改造进行了综述，主要包括羟基和氨基的保护、糖基的改造、碱基的改造、糖基与碱基的耦合和寡核苷酸的合成。离子液体作为一类物理化学性能“可设计”的绿色软介质材料，应用在核苷的化学合成中，不仅增加了核苷化合物的溶解度，提高了核苷类似物的合成效率，而且避免了有机溶剂产生的毒害。关键词离子液体核苷化学合成溶解度核苷改造寡核苷酸
ChemicalSynthesisofNucleosideAnaloguesinIonicLiquids
ZhanTianrong1，2，JiaSijia1，HouWanguo1，2*（1KeyLaboratoryofEco-chemicalEngineering，MinistryofEducation，CollegeofChemistryandMolecularEngineering，QingdaoUniversityofScienceandTechnology，Qingdao266042；2KeyLaboratoryofColloidandInterfaceChemistry，MinistryofEducation，CollegeofChemistry
andChemicalEngineering，ShandongUniversity，Jinnan250100）
AbstractManynucleosideanaloguesareprominentclinicaldrugsandhavebeenwidelyappliedforcancerandviralchemotherapybecauseoftheirexcellentantiviralandantitumoractivities.Itistheimportantissuestodevelopmoreefficientandgreenermethodsforpreparationofnucleosides.Theadvancesonnucleosidemodificationusingionicliquids（ILs），includingprotectionofhydroxylandaminogroup，modificationofsugarmoiety，modificationofbasemoiety，couplingbetweensugarandbase，synthesisofoligonucleotideweresummarized.ILscangreatlyimprovethesyntheticefficiencybyincreasingsolubilityofnucleosideowingtoitsuniqueandtunablephysicalandchemicalpropertiesandreplacetheuseofthehazardousanddeleteriousorganicsolvents.KeywordsIonicliquids，Chemicalsynthesisfornucleoside，Solubility，Nucleosidemodification，Oligonucleotide
核苷（nucleosides）不仅是核苷酸的重要前体化合物，而且涉及很多辅酶的结构，对生物的新陈代谢至关重要，这使得天然核苷及其衍生物在抗菌、抗病毒和抗肿瘤方面具有广泛的应用［1，2］。目前，已有许多核苷类抗病毒药物用于临床，包括齐多夫定（Zidovudine，AZT）、2’，3’-双脱氧胞苷（2’，3’-dideoxycytidine，ddC）、司他夫定（Stavudine，d4T）、溴夫定（Brivudine，BVDU）、三氟尿苷（Trifluridine，TFT）、碘苷（Idoxuridine，IDU）和氟尿苷（Floxuridine，FUdR）等［3～5］。而且随着反义寡核苷酸（antisenseoligonucleotide）和短干扰RNA（siRNA）作为基因表达抑制剂的应用，近些年治疗性寡核苷酸的化学合成
也异常活跃［6，7］。核苷化学已成为药物发现的一个重要研究领域。虽然对天然核苷糖基和/或碱基的改造已有许多成功的例子［8］，但核苷的化学改造仍存在许多问题。由于核苷化合物在常规有机溶剂中
·804·化学通报2011年第74卷第5期
http：//www.hxtb.org的溶解度较小，使核苷合成中羟基和氨基的选择性保护变得比较困难；而且，核苷化学合成中通常使用吡啶、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、N，N-二甲基乙酰胺（DMA）、二甲基亚砜（DMSO）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）等高极性有机溶剂，不仅对环境和人类的健康具有很大的毒害作用，而且非常难回收。正是由
于核苷化学存在的上述难题，促使有机化学家们不断寻找高效、绿色的核苷合成新方法。离子液体（ionicliquids，ILs）是指室温或低温下为液体的盐，因其具有低挥发性、高热稳定性、强导电性、可再生利用，以及对有机和无机化合物特殊的溶解性能等优点，已在许多有机反应中作为绿色溶剂代替传统的挥发性有机溶剂使用［9，10］。离子液体的另一个特点是“可设计性”。尤其值得一提的是，这些“可设计”的软介质材料可通过组合适当的阴阳离子部分，或在阴阳离子中引入适当的结构功能性基团，可调整相应离子液体的物理化学性能［11，12］。除了可调的物理化学性能，也可通过改变离子液体的阴阳离子部分，来调控它们与不同有机溶剂的不互溶性，从而实现目标产物与可循环使用催化剂两相之间的分离［13～15］。对复杂分子如核苷和氨基酸等化合物溶解性能的提高，将会使这些生物活性化合物在温和的条件下就能实现有效的结构改造［16～18］。另外，离子液体在许多有机合成中还可以作为催化剂、催化发生器来提高反应的效率，而且对有机化学反应的选择性也具有非常重要的影响［19，20］，从而引起了有机化学家们极大的兴趣。本文主要对近年来离子液体介质中核苷化学合成方面取得的进展进行了综述。
1离子液体对核苷溶解性能的提高
自从1959年第一个有效的核苷抗病毒药物碘苷（IDU）问世以来，核苷类药物在病毒性疾病的治疗中一直占有统治地位。但是一些疗效优良的核苷药物，如用于治疗单纯疱疹病毒（HSV）的阿昔洛韦（ACV）和其它类似的无环核苷在水中的溶解度却非常小，通常要使用有机溶剂溶解。鉴于离子液体特
殊的物理化学性能，Kumar等［17］分别研究了胸苷（Thymidine）在离子液体1-甲氧基乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（MOEMIM·BF4）、1-甲氧基乙基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐（MOEMIM·TFA）、1-甲氧基乙基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐（MOEMIM·PF6）、1-甲氧基乙基-3-甲基咪唑双三氟甲磺酰亚胺盐（MOEMIM·Tf2N）、1-甲氧基乙基-3-甲基咪唑甲烷磺酸盐（MOEMIM·OMs）的溶解性。结果表明，疏水性离子液体MOEMIM·PF6和MOEMIM·Tf2N，以及亲水性离子液体MOEMIM·BF4对胸苷溶解度很小，而MOEMIM·TFA和
MOEMIM·OMs则表现出了良好的溶解性。以上结果表明，阳离子的改变对胸苷的溶解影响非常小，而在
阳离子相同的条件下，阴离子的改变可大大改变其溶解性能。研究还发现，胸苷在离子液体1-丁基-3-甲基咪唑三氟乙酸盐（BMIM·TFA）和乙基吡啶三氟乙酸盐（EtPy·TFA）中同样具有较大的溶解度（图1），而这2种离子液体的阴离子同为三氟乙酸根，这进一步证明阴离子的种类对离子液体的物理化学
性能具有重要的影响［21］。研究还发现，对胸苷溶解性高的MOEMIM·OMs、MOEMIM·TFA、BMIM·TFA和EtPy·TFA，同样对腺苷（Adenosine）、胞苷（Cytidine）和鸟苷（Guanosine）3种核苷表现出良好的溶解性能。其中MOEMIM·OMs和MOEMIM·TFA对3种核苷的溶解性最好，且上述所有离子液体对3种核苷的溶解性明显高于传统的有机溶剂DMF和吡啶（图2），这是由于甲磺酸盐和三氟乙酸盐离子液体中含氧阴离子与核苷形成了氢键，提高了它们对核苷的溶解性能［15］。
2离子液体中核苷羟基的保护
核苷的改造通常涉及分子中的羟基和氨基，而核苷化学存在的重要问题之一就是这些功能化基团的（选择性）保护及脱保护。酰化是羟基和氨基保护常用的手段，但传统的方法往往用时过长，操作繁杂，产率低下，而且选择性不高。Uzagare等［18］以1-甲基咪唑为碱，4-二氨基吡啶（DMAP）为催化剂，在离子液体介质条件下，研究了2’-脱氧核苷（2’-脱氧腺苷、2’-脱氧胞苷、2’-脱氧鸟苷）中羟基和氨基的全酰化，发现在摩尔比为6∶6∶0.2的乙酸酐、1-甲基咪唑和DMAP存在下，3种核苷在离子液体MOEMIM·OMs介质中的全乙酰化反应只需不到1.5h的时间，产率就能达到87%以上（式1）；而2’-脱
氧腺苷和2’-脱氧胞苷的苯酰化，以及2’-脱氧鸟苷的异丁酰化反应，在没有催化剂DMAP存在下在2h内就能完成，且产率均在85%以上，产物只需经乙酸乙酯萃取、去溶剂和干燥等简单处理就能得到纯
·904·http：//www.hxtb.org化学通报2011年第74卷第5期
