遗传性出血性毛细血管扩张症的临床研究

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2012年8月第19卷第22期

·临床研究·

遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditaryhemorrhagictelangiectasis，HHT）是一种遗传性血管壁结构异常所致的出

血性疾病，近年来越来越多的患者被发现，有关该病的报道也呈上升趋势[1]。笔者结合文献总结了近年来诊治的11例HHT患者的相关资料，旨在提高基层临床医生对本病的认识，并探讨其诊断和鉴别诊断方法，以降低该病的漏诊率、误诊率。1资料与方法1.1一般资料选择2000年8月~2011年6月本院诊治的11例遗传性出血性毛细血管扩张症患者，包括1个家系6例和5例散发病例，年龄22~71岁，平均（58.0±4.3）岁，男4例，女7例。所有患者不存在直系及旁系三代内近亲结婚现象。患者首诊科室血液科4例，妇科2例，五官科2例，心内科1例，消化科1例，神经内科1例。就诊原因以“不明原因的反复出血”、“月经量大”和“反复头痛”为主。1.2检查方法结合临床症状体征及束臂试验，分别行出凝血时间检测、腹部肝胆胰脾肾及心脏彩超、眼底镜、胃肠镜、增强CT及血管造影（DSA）检查。完善患者既往病史、家族史信息采集，绘制遗传学谱系图并行染色体检查。1.3诊断标准参照2000年国际HHT基金科学顾问委员会制定的临床标准[2]。（1）鼻衄：即自发性的反复鼻出血；（2）皮肤黏膜毛

细血管扩张：如嘴唇、口腔、手指和鼻部等处的多发毛细血管扩张；（3）内脏受累：包括胃肠毛细血管扩张（伴或不伴出血）、肺动静脉畸形、肝脏动静脉畸形、脑动静脉畸形和脊椎动静脉畸形等；（4）家族史：根据上述诊断，患者一级亲属中，至少有1位被诊断为HHT。符合上述4项中的3项或以上即诊断为本病。2结果

2.1临床症状与实验室检查

11例患者出血时间均延长，且束臂试验均呈阳性；全部

患者中鼻出血5例，口腔黏膜出血2例，阴道出血2例，无明显出血症状2例；体表皮肤毛细血管扩张5例。2.2其他辅助检查

眼底镜检查发现1例患者视网膜毛细动静脉扩张；腹部彩超诊断7例患者肝固有动脉及其肝内分支迂曲扩张，心脏彩超诊断7例合并肺动脉压增高；2例增强CT显示胰腺动静脉畸形；胃肠镜证实3例患者胃黏膜下毛细血管扩张，2例患者小肠和（或）结肠黏膜下毛细血管扩张；脑血管造影证实2例患者存在毛细血管动静脉瘘。

遗传性出血性毛细血管扩张症的临床研究秦玲刘珂赵小强伍星河南科技大学第一附属医院血液科，河南洛阳471003

[摘要]目的探讨遗传性出血性毛细血管扩张症患者的临床特征、诊断方法及发病机制。方法结合文献报道，分析

11例遗传性出血性毛细血管扩张症患者的临床表现、相关辅助检查、染色体变异和遗传病族谱。结果11例患者

中多数有鼻衄症状，全部患者均存在不同程度的皮肤或黏膜下毛细血管扩张，影像学检查发现患者中8例患者存在不同部位的内脏动静脉畸形，行染色体检查的9例患者均发现不同位点的基因突变，10例患者有本病相关家族史。结论遗传性出血性毛细血管扩张症是一种显性常染色体遗传性疾病，影像学检查、染色体分析和遗传学族谱分析是诊断本病的有力方法。[关键词]遗传性出血性毛细血管扩张症；影像学；染色体；遗传学

[中图分类号]R596[文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2012）08（a）-0055-02

ClinicalresearchonhereditaryhemorrhagictelangiectasiaQINLingLIUKeZHAOXiaoqiangWUXingDepartmentofHematology,HenanScienceandTechnologyUniversityNO.1AffiliatedHospital,Luoyang471003,China[Abstract]ObjectiveToinvestigatetheclinicalfeatures,methodsofdiagnosisandpathogenesisofhereditaryhemorrhagictelangiectasia.MethodsAccordingtoliteraturereports,clinicalmanifestations,relatedlaboratoryexaminations,chromoso-malaberrationsandgeneticgenealogywith11casesofhereditaryhemorrhagictelangiectasiapatientswereanalyzed.Re-sultsThemajoritywithepistaxissymptomswerefoundin11patients.Allpatientshadvaryingdegreesofskinormucosaltelangiectasia.Bymagingstudiesitfoundthatdifferentpartsoftheinternalorgansofarteriovenousmalformationsin8pa-tients.Differentsitesofthegenemutationwerefoundin9patientswithchromosomaldetection.10casesofpatientswiththisdiseasewasrelatedtofamilyhistory.ConclusionHereditaryhemorrhagictelangiectasiaisadominantautosomalge-neticdisease.Imagingstudies,chromosomeanalysisandgeneticpedigreeanalysisisapowerfulmethodfordiagnosisofthedisease.[Keywords]Hereditaryhemorrhagictelangiectasia;Imaging;Chromosome;Genetics

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移位于双侧结肠旁沟，术后放化疗，治疗后8个月发现右侧卵巢转移。建议宫颈癌手术保留卵巢者术中均行卵巢活检排除转移，以符合循证医学之要求。[参考文献][1]沈铿，郎景和.妇科肿瘤临床决策[M].北京：人民卫生出版社，2007：

78-79.[2]吴筱飞.社区妇女与妇科门诊患者宫颈癌筛查认知情况调查[J].中国

现代医生，2012，50（3）：23-24.[3]郎景和，向阳.Berek&Novak妇科学[M].北京：人民卫生出版社，

2008：916-917.[4]RaspagliesiF，DittoA，FontanelliR，etal.Nerve-sparingradicalhys-terectomy：asurgicaltechniqueforpreservingthehypogastricnerve[J].GynecolOncol，2004，93（2）：307-314.[5]SakuragiN，TodoM.Asystematicnerve-sparingradicalhysterectomytechniqueininvasivecervicalcancerforpreservingpostsurgicalblad-derfunction[J].GynecolCancer，2005，15（2）：389-397.[6]ChooYC，WongLC，WongKP，etal.Themanagementofintractablelymphocystfollowingradicalhysterectomy[J].GyneolOncol，1986，24（3）：309-316.（收稿日期：2012-06-12本文编辑：赵丽萍）

2.3其他辅助检查

眼底镜检查发现1例患者视网膜毛细动静脉扩张；腹部彩超诊断7例患者肝固有动脉及其肝内分支迂曲扩张，心脏彩超诊断7例合并肺动脉压增高；2例增强CT显示胰腺动静脉畸形；胃肠镜证实3例患者胃黏膜下毛细血管扩张，2例患者小肠及（或）结肠黏膜下毛细血管扩张；脑血管造影证实2例患者存在毛细血管动静脉瘘。2.4细胞遗传学研究

11例患者中9例行染色体基因检查，结果发现1家系6例患者均为12号染色体的ALK-1基因发生错义突变。散发病例中ALK-1基因无义突变1例，位于9号染色体的en-doglin基因剪切点突变2例。

2.5遗传学谱系图分析

11例患者中6人为同一家系，其遗传规律符合常染色

体显性遗传特征，另4例患者直系三代中也发现有1～2人存在类似症状。图1为上述一家系遗传学谱系图。

图1遗传性出血性毛细血管扩张症一家系3讨论

遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditaryhemorrhagictelangiectasis）是一种血管壁结构发育异常的常染色体显性

遗传性疾病，根据分子遗传学机制的不同可分为3型，分别与Endoglin、ALK1和Smad4基因突变有关。病理改变为皮肤、黏膜或内脏毛细血管或小动脉管壁变薄、弹力纤维缺乏、平滑肌缺乏，甚至毛细血管壁和小动脉壁仅由一层内皮细胞组成，导致毛细血管扩张、动静脉畸形和动脉瘤。当受累血管内皮细胞发生退行性变发生内皮细胞连接缺损时，病变血管即可因轻微的外力造成破裂出血，或由于管腔内血流压力作用发生自发性出血。

本病发病率存在地区差异性，为1/2000～1/40000，可累及不同种族人群，男女均可患病，但比例不详。患者多有家族遗传史，也有部位为散发病例，本组11例患者中6例来自同一家系，其遗传谱系图符合常染色体显性遗传特征。另4例直系三代中存在相似症状体征患者。其最突出的症状是受累血管反复难治性破裂出血，以鼻衄最常见，其次可有咯血、黑便、血尿、眼底出血、月经过多等，且出血症状随着年龄增长逐渐加重[3]。影像学检查有助于实质脏器动静脉畸形和出血

的发现。腹部彩超对肝受累敏感性高，但胰腺受累患者不易检出，本组发现的7例肝受累患者表现为肝内存在多发不规则团状血管丛、肝内动静脉瘘和（或）肝固有动脉及其肝内分支迂曲扩张[4-5]。增强CT、血管造影、胃肠镜、眼底镜、毛细血

管镜等辅助检查均有助于患者血管病变的检出。本组行染色体基因检查的9例患者，7例为ALK-1基因突变，2例为en-doglin基因突变。该9例患者经心脏彩超检查提示肺动脉高

压者共7例，占77.8%，其中轻度2例，中度4例，重度1例，均未发现肺动脉高压其他病因[6]。

本病尚无特效疗法，主要为对症治疗，包括及时有效止血、输血和补充铁剂等，对肺动静脉瘘、肝动静脉瘘和脑血管动静脉瘘等严重血管畸形也可行预防性栓塞治疗[7]。