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![(E)-2-[2-(6-氯嘧啶-4-基氧基)苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的合成工艺优化](https://img.taocdn.com/s1/m/dc0e7ec88bd63186bcebbcdc.png)
n-乙基-3-氰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮合成工艺
合成n-乙基-3-氰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮的工艺如下：
1. 将3-氰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮和碳酸二乙酯加入于反应釜中。
2. 在低温条件下，向反应釜中缓慢滴加溴化乙酰。
3. 将反应温度升至室温，并搅拌反应混合物一段时间。
4. 将反应混合物加热至70-80摄氏度，并继续反应。
5. 反应完全后，将反应混合物冷却至室温。
6. 将反应混合物中的沉淀通过过滤或离心分离出来。
7. 用乙醚进行洗涤和结晶，得到n-乙基-3-氰基-4-甲基-6-羟基-2-吡啶酮晶体。
8. 用乙醇或其他溶剂将晶体溶解，然后再结晶一次，得到纯净的产品。
以上是一种可能的合成工艺，具体条件和步骤可能会因不同实验室和研究目的而有所不同。
在进行实验之前，请确保你已经详细了解该化合物的合成工艺，并进行了必要的安全措施。
γ-羟基丁酸合成操作流程
γ-羟基丁酸是一种重要的有机化合物，广泛应用于医药、食品和化妆品等领域。
合成γ-羟基丁酸的方法有多种，本文将介绍其中一种合成方法的操作流程。
1.原料准备
首先需要准备原料：丙烯醇、甲基丙烯酸甲酯、氯化亚铁、三苯基膦。
这些原料的质量应该符合国家标准。
2.预反应
将氯化亚铁和三苯基膦混合，加入到甲基丙烯酸甲酯中，进行预反应。
预反应的温度为0-5℃，反应时间为1小时。
3.反应
将预反应后的混合物加入到丙烯醇中，进行反应。
反应温度为60-70℃，反应时间为6小时。
4.水解
将反应混合物加入到酸性水中，进行水解。
水解反应的酸度为
pH=2-3，温度为80-90℃，反应时间为2小时。
5.萃取
将水解后的混合物进行酸碱中和，用乙醚进行萃取。
重复萃取3次，将萃取液合并，用无水硫酸钠脱水，得到γ-羟基丁酸。
6.结晶
将γ-羟基丁酸进行结晶，得到纯品。
本合成方法操作简便，收率高，比较适合大规模生产。
在操作过程中需要仔细控制反应温度和时间，配合合适的催化剂和反应条件，确保反应效果和纯度。
通过这种方法合成的γ-羟基丁酸，可广泛应用于医药、食品和化妆品等领域。
甲基丙烯酸甲酯合成工艺
甲基丙烯酸甲酯是一种重要的化工品，在合成树脂、涂料、油墨
等领域广泛应用。
下面将阐述甲基丙烯酸甲酯的合成工艺步骤。
首先，将丙烯酸甲酯和甲醇按一定比例加入反应釜内，作为反应物。
接着，将反应釜内的温度升高至60.0℃，为反应提供必要的温度
条件。
随后，添加催化剂，使反应开始进行。
这里使用的催化剂通常是硫酸或者酸性树脂，它们能够促进反应
中甲醇与丙烯酸甲酯之间的酯化反应，将二者结合成为甲基丙烯酸甲酯。
催化剂的使用量和控制对反应的影响十分重要，过少的催化剂会
导致反应速度缓慢，反应时间延长；而过量的催化剂则会影响產品的
质量和过程的经济性。
反应开始后，需要根据反应情况调节反应温度和反应时间。
一般
来说，反应温度会逐渐升高至75.0℃ 左右，反应时间也随之逐渐延长。
在反应完成后，需要对产物进行分析和处理。
产物的分离和纯化一般采用用蒸馏法、萃取法、结晶法等多种方
式进行。
其中，蒸馏法是最为常用的方法，它可以对反应釜内的混合
物进行蒸馏，将产物从反应废气中分离出来，从而得到高纯度的甲基
丙烯酸甲酯。
总的来说，甲基丙烯酸甲酯合成工艺需要严谨的操作和多种条件
的协同作用，在完成合成过程后，还需要对产物进行分离和纯化处理。
这一流程需要严格按照工艺步骤和条件来进行，方可保证產品质量的
稳定性和过程的经济性。
收稿日期:2003-10-12基金项目:国家973基金资助项目(G 1998051104)作者简介:杨松(1975-),男(汉族),安徽宿州人,博士研究生;张万年(1947-),男(汉族),安徽灵壁人,教授,博士生导师,主要从事抗肿瘤和抗真菌药物研究,Tel/Fax :(021)25074460,E 2mail :zhangwn @online 1sh 1cn 。
文章编号:1005-0108(2004)02-0106-0362氰基212羟基272甲基252氧23,52二氢中氮茚222羧酸甲酯的合成工艺改进杨松,张万年,周有骏,姚建忠,季海涛(第二军医大学药学院,上海200433)摘 要:目的改进喜树碱全合成关键中间体62氰基212羟基272甲基252氧23,52二氢中氮茚222羧酸甲酯(4)的合成工艺。
方法通过控制滴速与反应时间,提高了乙酰丙酮酸乙酯的产率,并由该化合物以“一锅煮”的方法制备了化合物4。
结果总收率由31%提高到4215%。
结论新工艺简化了操作、提高了收率、缩短了反应时间、减少了试剂的用量。
关键词:药物化学;工艺改进;化学合成;喜树碱;中间体中图分类号:R91415 文献标识码:A 喜树碱(camptothecin ,CPT )是从中国喜树中提取得到的一个五环相并的天然生物碱,是特异性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,在体内外都显示了强大的抗肿瘤活性,由于其作用机理独特,成为当前抗肿瘤药物研究的热点之一。
目前该类已有伊立替康和拓扑替康两个药物经FDA 批准上市,并有多个药物处于临床开发的不同阶段。
由于天然喜树碱类化合物种类稀少,为了得到更多活性高、毒性小、更具开发价值的CPT 衍生物,需对其进行全合成研究。
62氰基212羟基272甲基252氧23,52二氢中氮茚222羧酸甲酯(4)是喜树碱及其类似物全合成的关键中间体,构成最终目标化合物五个环中的CD 二环。
文献[1～4]报道的合成方法见图1。
首先,丙酮和草酸二乙酯在乙醇钠作用下缩合得化合物1,文献[1]收率61%～66%。
本研究Fig 11 R eported synthesis route of compound 4第14卷 第2期2004年4月 总58期中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal ChemistryVol 114 No 12 p.106Apr 12004Sum 58通过将投料滴加速度由约400mL/h降低到约160mL/h,同时将滴加完毕后的反应时间由1h 延长到215～3h,使产率提高到75%以上。
其次,由化合物1制备4的过程,文献分3步进行:化合物1与原甲酸三乙酯以氯化铵为催化剂,反应7d后处理,经减压蒸馏后得到化合物2,反应时间长且处理烦琐[2]。
由2到3以丙酮为溶剂,由3到4以DMF为溶剂,两步反应在重复使用大量的碳酸钾后以浓盐酸酸化,造成较大的浪费[3,4,5]。
本研究经过改进,采取了“一锅煮”的方法:先以对甲苯磺酸(p TSA)代替氯化铵为催化剂,将1与原甲酸三乙酯在50℃搅拌70min即可反应完全,所得2的乙醇液,不经分离直接与氰乙酰胺在碳酸钾存在下于DMF中反应约16h后得3,然后向反应液中加入丙烯酸甲酯,搅拌后过滤,酸化,即可得纯品4。
与文献相比,本方法不需对化合物2和3进行分离,大大简化了操作,同时避免了碳酸钾和浓盐酸的重复使用,无需再使用丙酮,并且总反应时间大大缩短,总产率也由原来的31%提高到4215%,更适合大量生产。
1 实验部分熔点采用XT4A型显微熔点测定仪(北京科仪电光仪器厂)测定,温度未经校正。
1H2NMR 由Bruker-AC-P400型核磁共振仪测定,TMS 为内标。
质谱用MA T-212型质谱仪测定。
元素分析用Carlo Erba-1106型元素分析仪测定。
所用试剂均为市售分析纯。
111 乙酰丙酮酸乙酯(1)的合成于2L三颈瓶中,加入1200mL绝对无水乙醇,分次加入50g金属钠,约115h加完。
冷至室温后,于215h内加入292g(2mol)草酸二乙酯和116g(2mol)丙酮的混合物,加完后继续搅拌215h。
抽滤,滤饼加入到600mL水和400g冰中,再加入100mL浓硫酸的冰稀释物,搅拌溶解后,以二氯甲烷(200mL×4)提取。
有机层水洗,无水硫酸钠干燥,减压蒸馏,收集94℃/797Pa馏分,得245g化合物1,收率7715%。
(文献[1]bp 130～132℃/4917Pa,117～119℃/3854Pa,收率61%～66%)。
112 62氰基212羟基272甲基252氧23,52二氢中氮茚222羧酸甲酯(4)的合成将64g(014mol)化合物1、76mL(0146mol)原甲酸三乙酯和018g p TSA溶于100mL乙醇中,置50℃油浴中搅拌70min,得溶液A。
另于2L三颈瓶中加入86g(0162mol)无水碳酸钾和600mL DMF,置60℃油浴加热搅拌,同时滴加溶液A和34g(0140mol)氰乙酰胺的100mL DMF溶液。
搅拌16h后,将油浴温度降至55℃,滴加200mL(212mol)丙烯酸甲酯,继续搅拌72h后,停止反应。
抽滤,滤饼投入800mL 水中,加入浓盐酸调至p H2,抽滤,水洗至中性,得黄色产品。
以80%乙酸重结晶,得淡黄色晶体54g,收率(以1计)5419%,mp218～219℃分解[文献[4]mp250℃分解,收率(以1计)47%]。
1H2 NMR(DMSO)δ:2146(s,3H,CH3),3177(s,3H, OCH3),4162(s,2H,NCH2),6178(s,1H)。
元素分析C12H10N2O4,计算值(%):C58154,H4109, N11138;实测值:C58151,H4113,N11127。
EI2 MS m/z(%):247(5187,M+1),246(50139, M),214(69114),187(100),158(44182),53 (30120)。
2 讨论文献[4]报道的化合物62氰基212羟基272甲基252氧23,52二氢中氮茚222羧酸甲酯的熔点是250℃,但是本文作者分别以文献[4]报道的方法和本文报道的方法所合成得到目标化合物,测试得到的熔点都是218～219℃,与文献值相差32℃。
为了排除重结晶溶剂不同可能带来的误差,均以文献提供的溶剂重结晶。
为了判断本文所得化合物结构的正误,通过核磁共振氢谱、质谱和元素分析测定又进行了结构的确证,结果均与目标化合物完全相符。
此后本文作者又以该化合物为原料进行了多步反应,每步反应所得化合物的熔点都与文献报道的完全一致。
为此,对文献[4]报道的该化合物的熔点数据提出质疑。
参考文献:[1] Marvel CS,Dreger EE.Ethyl acetopyruvate[J].OrgSynthesis,1948,Coll Vol1:238-240.[2] Claisen L.Zur Acetalisierung der Aldehyde und K etone[J].Chem Ber,1907,40:3903-3914.[3] Henecka H.β2Dicarbonyl compounds.V.The conden2sation of acetoneoxalic ester and O2ethylacetoneoxalicester with cyanoacetamide[J].Chem Ber,1949,82:36-41.[4] Wani MC,Ronman PE,Lindley J T,et al.Plant anti2tumor agents.18.Synthesis and biological activity of701第2期杨松等:62氰基212羟基272甲基252氧23,52二氢中氮茚222羧酸甲酯的合成工艺改进camptothecin analogues[J].J Med Chem,1980,23(5):554-560.[5] Shanghai No.5Pharmaceutical Plant,Shanghai No.12Pharmaceutical Plant,Shanghai Institute of Pharma2ceutical Industrial Research,et al.The total synthesis of dl2camptothecin[J].Scientia Sinica,1978,21(1): 87-98.Improved synthesis of62cyano212hydroxy272methyl252oxo2 3,52dihydro2indolizine222carboxylic acid methyl esterYAN G Song,ZHAN G Wan2nian,ZHOU Y ou2jun,YAO Jian2zhong,J I Hai2tao(School of Pharm acy,The Second M ilitary Medical U niversity,S hanghai200433,Chi na)Abstract:Aim To improve the synthesis of62cyano212hydroxy272methyl252oxo23,52dihydro2indolizine222car2 boxylic acid methyl ester,an intermediate of the total synthesis of camptothecins.Methods Under control of the speed of dropping and reaction time,the yield of ethyl acetopyruvate was raised,and“one2pot proce2 dure”was taken to prepare the title compound from ethyl acetopyruvate.R esult The overall yield of the title compound was raised from31%to42.5%.Conclusion The operation is simplified,the yield is raised,the reaction time is shortened and the usage of the reagent is reduced.K ey w ords:medical chemistry;process improvement;chemical synthesis;camptothecin;intermediate(上接第95页)Synthesis of(4S)212fluorenylmethoxycarbonyl242azido2L2prolineYAO Jian2zhong,ZHAN G Wan2nian,YU Jian2xin,YAN G Song,SON G Yun2long,SHEN G Chun2quan(School of Pharm acy,The Second M ilitary Medical U niversity,S hanghai200433,Chi na)Abstract:(4S)212fluorenylmethoxycarbonyl242azido2L2proline,a very important pharmaceutical intermedi2 ate for the synthesis of peptide drugs,was synthesized from(4R)212(tert2butoxycarbonyl)242hydroxy2L2 proline ethyl ester via mesylation,azide displacement,hydrolysis and deprotected,followed by condensation with92fluorenylmethyl succinimidyl carbonate in an overall yield of62.3%.Its structure was confirmed by 1H2NMR and MS spectra.The process developed has several adventages such as facile reaction conditions, convenient workup and high yield.K ey w ords:medicinal chemistry;process improvement;mesylation;displacement;hydrolysis;condensation; (4S)212fluorenylmethoxycarbonyl242azido2L2proline801中国药物化学杂志第14卷。
