VEGF(血管内皮生长因子)信号通路

ʌ文章编号ɔ1006-6233(2024)04-0544-06白术内酯I调节HIF-1α/VEGF信号通路对急性心肌梗死大鼠心肌损伤的影响马伟谦1,㊀刘㊀明2,㊀魏㊀娟2,㊀张云青1,㊀严月娟1(1.河北省石家庄市平安医院,㊀河北㊀石家庄㊀0500002.河北省石家庄市第五医院内科,㊀河北㊀石家庄㊀050000)ʌ摘㊀要ɔ目的:探讨白术内酯I(Atr-I)调节缺氧诱导因子1α(HIF-1α)/血管内皮生长因子(VEGF)信号通路对急性心肌梗死(AMI)大鼠心肌损伤的影响㊂方法:大鼠分为对照组㊁AMI组㊁Atr-I 组㊁阿司匹林组㊁BAY87-2243组㊁Atr-I+BAY87-2243组,每组18只㊂除对照组外,其他组大鼠均采用结扎冠脉左前降支根部的方式构建AMI模型,建模1h后,开始处理,给药1次/d,持续7d㊂超声心动图监测左室短轴缩短率(FS)㊁左室射血分数(LVEF)的变化;2,3,5-三苯基氯化四氮唑(TTC)染色检测大鼠心肌梗死面积百分数;HE染色检测左心室心肌组织病理学变化;TUNEL染色检测心肌细胞凋亡; ELISA检测大鼠左心室心肌组织中肌红蛋白(Mb)㊁乳酸脱氢酶(LDH)㊁肿瘤坏死因子-α(TNF-α)㊁白细胞介素(IL)-1β含量;Western blot检测大鼠心肌组织匀浆中HIF-1α㊁VEGF蛋白表达㊂结果:与对照组相比,AMI组大鼠心肌损伤明显,FS㊁LVEF及HIF-1α㊁VEGF蛋白表达降低,心肌梗死面积百分数㊁Mb㊁LDH㊁TNF-α㊁IL-1β含量升高(P<0.05);与AMI组相比,Atr-I组㊁阿司匹林组大鼠心肌损伤有所改善,FS㊁LVEF及HIF-1α㊁VEGF蛋白表达升高,心肌梗死面积百分数㊁Mb㊁LDH㊁TNF-α㊁IL-1β含量降低,BAY87-2243组对应指标变化趋势与上述相反(P<0.05);与Atr-I组相比,Atr-I+BAY87-2243组大鼠心肌损伤加剧,FS㊁LVEF及HIF-1α㊁VEGF蛋白表达降低,心肌梗死面积百分数㊁Mb㊁LDH㊁TNF-α㊁IL -1β含量升高(P<0.05)㊂结论:Atr-I减轻AMI大鼠心肌损伤可能与激活HIF-1α/VEGF信号通路有关㊂ʌ关键词ɔ㊀白术内酯I;㊀缺氧诱导因子1α/血管内皮生长因子信号通路;㊀急性心肌梗死;㊀凋㊀亡ʌ文献标识码ɔ㊀A㊀㊀㊀㊀㊀ʌdoiɔ10.3969/j.issn.1006-6233.2024.04.03Effect of Atractylenolide I on Myocardial Injury in Rats with AMI through Adjusting HIF-1α/VEGF Signaling PathwayMA Weiqian,et al(Shijiazhuang Ping'an Hospital,Hebei Shijiazhuang050000,China)ʌAbstractɔObjective:To investigate the effect of atractylenolide I(Atr-I)on myocardial injury in a-cute myocardial infarction(AMI)rats by regulating hypoxia inducible factor-1alpha(HIF-1α)/vascular en-dothelial growth factor(VEGF)signaling pathway.Methods:Rats were separated into control group,AMI group,Atr-I group,aspirin group,BAY87-2243group,and Atr-I+BAY87-2243group,with18rats in each group.Except for the control group,rats in all other groups were used to construct AMI models through ligating the root of the left anterior descending branch of the coronary artery.After1hour of modeling,treat-ment began,and the drug was administered once a day for7days.Echocardiography was applied to detect changes in left ventricular short axis shortening rate(FS)and left ventricular ejection fraction(LVEF);the percentage of myocardial infarction area in rats was detected by2,3,5-triphenyl tetrazolium chloride(TTC) staining;HE staining was applied to detect pathological changes in left ventricular myocardial tissue;TUNEL staining was applied to detect myocardial cell apoptosis;ELISA was applied to detect the levels of myoglobin (Mb),lactate dehydrogenase(LDH),tumor necrosis factor-α(TNF-α),and interleukin-1β(IL-1β)inʌ基金项目ɔ河北省中医药管理局计划项目,(编号:2024396)㊃445㊃left ventricular myocardial tissue;Western blot was applied to detect the expression of HIF-1αand VEGF pro-teins in myocardial tissue homogenate.Results:Compared with the control group,the myocardial injury was obvious in the AMI group,the FS,LVEF,the expression of HIF-1αand VEGF proteins decreased,the per-centage of myocardial infarction area,the contents of Mb,LDH,TNF-α,and IL-1βincreased(P<0.05); compared with the AMI group,the myocardial damage in rats in Atr-I group and aspirin group improved,the FS,LVEF,the expression of HIF-1αand VEGF proteins increased,the percentage of myocardial infarction area,the contents of Mb,LDH,TNF-αand IL-1βdecreased;the corresponding indexes of BAY87-2243 group showed the opposite trend(P<0.05);compared with the Atr-I group,the myocardial injury in the Atr -I+BAY87-2243group was exacerbated,the FS,LVEF,the expression of HIF-1αand VEGF proteins de-creased,the percentage of myocardial infarction area,the contents of Mb,LDH,TNF-α,and IL-1βin-creased(P<0.05).Conclusion:Atr-I reduces myocardial injury in AMI rats,which may be related to the activation of the HIF-1α/VEGF signaling pathway.ʌKey wordsɔ㊀Atractylenolide I;㊀Hypoxia-inducible factor1-alpha/vascular endothelial growth factor signaling pathway;㊀Acute myocardial infarction;㊀Apoptosis㊀㊀急性心肌梗死(AMI)可导致心肌持续缺血和缺氧,导致心肌细胞坏死,经皮冠状动脉介入治疗或溶栓是主要的AMI临床治疗方法,然而,冠状动脉血液恢复会加重组织损伤,称为心肌缺血再灌注损伤[1]㊂心肌缺血再灌注损伤具有复杂的病理机制,炎症和心肌细胞凋亡在心肌缺血再灌注损伤的病理生理学中起重要作用[2]㊂因此,心肌细胞炎症和凋亡的药理学抑制可以有效地保护心肌免受缺血再灌注损伤的侵害㊂白术内酯I(Atractylenolide I,Atr-I)是植物苍术的主要生物活性成分,具有抗氧化㊁抗炎㊁抗凋亡等作用[3]㊂已有研究报道,Atr-I可缓解大鼠心肌缺血再灌注损伤[4]㊂但具体机制尚不完全明确㊂相关研究显示,激活缺氧诱导因子1α(HIF-1α)/血管内皮生长因子(VEGF)信号通路能显著改善大鼠心肌缺血再灌注损伤所致心肌损伤[5]㊂但Atr-I改善AMI大鼠心肌损伤是否与调控HIF-1α/VEGF信号通路有关尚不可知㊂基于此,本文采用SD大鼠制作AMI模型,探究Atr-I 对心肌损伤的作用机制㊂1㊀材料与方法1.1㊀动物:SD大鼠108只,雄性,体质量为200~ 210g,购自广东省医学实验动物中心[SCXK(粤)2022 -0002],研究中的动物护理程序及使用程序经本院动物研究伦理委员会批准㊂1.2㊀主要试剂:白术内酯I购自成都格利普生物科技有限公司;阿司匹林购自江苏平光制药有限责任公司; 2,3,5-氯化三苯基四氮唑(TTC)染色液,北京拜尔迪生物;大鼠肌红蛋白(myoglobin,Mb)㊁乳酸脱氢酶(LDH)㊁白细胞介素(IL)-1β㊁肿瘤坏死因子-α(TNF -α)ELISA试剂盒,上海信裕生物技术有限公司;TUNEL细胞凋亡检测试剂盒,上海康朗生物;兔源一抗HIF-1α㊁VEGF㊁GAPDH及羊抗兔二抗均购自英国Abcam公司㊂1.3㊀方㊀法1.3.1㊀AMI大鼠模型的构建:2%戊巴比妥钠麻醉大鼠,在大鼠的左侧第3㊁4肋间隙开胸以暴露心脏,再迅速结扎大鼠冠脉左前降支根部,缝合伤口并消毒㊂对照组大鼠只穿线不结扎㊂1h后根据超声心动图变化确认造模是否成功㊂1.3.2㊀动物分组及处理:将大鼠分为对照组㊁AMI组㊁Atr-I组㊁阿司匹林组㊁BAY87-2243组㊁Atr-I+BAY87 -2243组,每组18只㊂除对照组外,其他组大鼠均需构建AMI模型,造模1h后,Atr-I组大鼠需腹腔注射Atr-I1mg/kg[4];阿司匹林组大鼠灌胃阿司匹林25mg/kg,BAY87-2243组大鼠灌胃BAY87-2243 4mg/kg;Atr-I+BAY87-2243组大鼠腹腔注射1mg/kg Atr-I,并灌胃4mg/kg BAY87-2243;AMI组㊁对照组大鼠均腹腔注射和灌胃等量生理盐水;1次/d,共7d㊂1.3.3㊀超声心动图:使用30MHz高分辨率Vevo770小动物超声仪测量左室射血分数(LVEF)㊁左室短轴缩短率(FS)的变化㊂1.3.4㊀TTC染色检测大鼠心肌梗死面积:每组随机选取6只大鼠,将大鼠心脏用冷冻生理盐水冲洗,并在-20ħ下冷冻30min,切割成2mm厚的切片㊂将切片与三硝基甲苯在37ħ下孵育15min,4%多聚甲醛固定24h后,对切片进行成像㊂白色区域表示梗死区域,红色区域表示正常区域㊂通过ImageJ软件分析总面积和梗死面积㊂以梗死面积与总面积的百分比表示心肌梗死面积百分数㊂㊃545㊃1.3.5㊀HE染色测量左心室心肌病理变化:麻醉后处死每组剩余12只大鼠,收集左心室心肌组织,一部分冻存备用,另一部分用4%多聚甲醛固定,制成石蜡块㊂我们使用切片机将石蜡块制成4μm厚的石蜡切片㊂切片置于37ħ培养箱中,烘烤3d㊂HE染色液对细胞核和细胞质进行染色,在光学显微镜下观察㊂1.3.6㊀TUNEL染色检测心肌细胞凋亡:取1.3.5中的切片,使用50μLTUNEL溶液对切片进行染色,再用DAPI染核,阳性标记的核细胞被认为是凋亡细胞㊂通过荧光显微镜观察阳性细胞㊂凋亡率以阳性细胞/总细胞表示㊂1.3.7㊀ELISA检测大鼠左心室心肌组织中Mb㊁LDH㊁TNF-α㊁IL-1β含量:按照试剂盒制造商说明测量左心室心肌LDH㊁Mb㊁IL-1β㊁TNF-α含量1.3.8㊀Western blot测量心肌匀浆HIF-1α㊁VEGF蛋白表达:从心肌匀浆中收集总蛋白,使用BCA试剂盒定量㊂用电泳分离蛋白质,并转移到聚偏二氟乙烯膜上㊂在5%脱脂牛奶中阻断蛋白带的非特异性抗原2h,并与一抗VEGF(1ʒ5000)㊁HIF-1α(1ʒ3000)㊁GAPDH(1ʒ5000)在4ħ下孵育蛋白质条带过夜,与二抗(1:5000)室温孵育1.5h㊂最后,使用ECL试剂暴露膜,并使用Image J软件分析蛋白质灰度值㊂1.4㊀统计学分析:采用GraphPad Prism9.0软件进行统计分析㊂多组间差异比较行单因素方差分析和SNK-q检验㊂P<0.05,差异具有统计学意义㊂2㊀结㊀果2.1㊀Atr-I对心功能的影响:相较于对照组,AMI组FS㊁LVEF降低(P<0.05);与AMI组相比,Atr-I组㊁阿司匹林组FS㊁LVEF升高,BAY87-2243组FS㊁LVEF降低(P<0.05);与Atr-I组相比,Atr-I+BAY87-2243组FS㊁LVEF降低(P<0.05),见表1㊂表1㊀Atr-I对大鼠心功能指标FS LVEF变化的影响( xʃs,n=18)组别FS(%)LVEF(%)对照组47.51ʃ2.3175.58ʃ3.77 AMI组26.76ʃ1.18∗43.36ʃ2.05∗Atr-I组38.85ʃ1.54#62.28ʃ2.95#阿司匹林组38.99ʃ1.52#61.05ʃ2.88# BAY87-2243组22.05ʃ0.98#37.75ʃ1.43# Atr-I+BAY87-2243组29.95ʃ1.37&50.52ʃ2.18&㊀㊀注:∗与对照组相比,#与AMI组相比,&与Atr-I组相比,P<0.05图1㊀大鼠心肌组织TTC染色结果图2.2㊀Atr-I对心肌梗死面积百分数变化的影响:与对照组相比,AMI组心肌梗死面积百分数升高(P<0.05);与AMI组相比,Atr-I组㊁阿司匹林组心肌梗死面积百分数降低,BAY87-2243组心肌梗死面积百分数升高(P<0.05);与Atr-I组相比,Atr-I+BAY87-2243组心肌梗死面积百分数升高(P<0.05),见图1和表2㊂表2㊀Atr-I对大鼠心肌梗死面积百分数变化的影响( xʃs,n=6)组别心肌梗死面积百分数(%)对照组0.00ʃ0.00 AMI组24.13ʃ1.01∗Atr-I组11.67ʃ0.51#阿司匹林组12.23ʃ0.58# BAY87-2243组28.85ʃ1.15# Atr-I+BAY87-2243组20.14ʃ0.96&㊀㊀注:∗与对照组相比,P<0.05;#与AMI组相比,P<0.05;&与Atr-I组相比,P<0.05㊃645㊃2.3㊀Atr-I对心肌病理改变的影响:对照组大鼠心肌组织结构正常;AMI组大鼠心肌细胞乱序排列,可见水肿㊁坏死,大量炎性细胞浸润;与AMI组相比,Atr-I 组㊁阿司匹林组大鼠心肌损伤有所改善,BAY87-2243组大鼠心肌损伤严重;与Atr-I组相比,Atr-I+BAY87-2243组大鼠心肌损伤加剧,见图2㊂2.4㊀Atr-I对心肌Mb㊁LDH㊁TNF-α㊁IL-1β变化的影响:AMI组与对照组相比,LDH㊁Mb㊁IL-1β㊁TNF-α含量增高(P<0.05);相较于AMI组,Atr-I组㊁阿司匹林组LDH㊁Mb㊁IL-1β㊁TNF-α含量下降,BAY87-2243组各指标含量增高(P<0.05);Atr-I+BAY87-2243组与Atr-I组相比,Mb㊁LDH㊁TNF-α㊁IL-1β含量增高(P< 0.05),见表3㊂表3㊀Atr-I对大鼠心肌组织中Mb LDH TNF-αIL-1β含量变化的影响( xʃs,n=6)组别Mb(ng/mg)LDH(mU/mg)TNF-α(ng/mg)IL-1β(ng/mg)对照组32.26ʃ1.38315.56ʃ14.5515.58ʃ0.6112.26ʃ0.47 AMI组126.67ʃ5.39∗506.33ʃ18.86∗68.83ʃ2.95∗51.67ʃ2.01∗Atr-I组48.85ʃ2.36#386.64ʃ13.96#27.83ʃ1.14#23.36ʃ1.09#阿司匹林组47.93ʃ2.19#379.99ʃ14.11#28.22ʃ1.21#24.15ʃ1.11# BAY87-2243组153.34ʃ6.78#612.23ʃ19.94#80.86ʃ3.71#71.15ʃ3.04# Atr-I+BAY87-2243组86.69ʃ3.77&473.35ʃ16.22&41.15ʃ1.92&37.78ʃ1.53&㊀㊀注:∗与对照组相比,P<0.05;#与AMI组相比,P<0.05;&与Atr-I组相比,P<0.05图2㊀大鼠心肌组织的HE染色检测(ˑ200)2.5㊀Atr-I对心肌细胞凋亡的影响:AMI组与对照组相比,心肌细胞凋亡率增高(P<0.05);相较于AMI组,Atr-I组㊁阿司匹林组凋亡率下降,BAY87-2243组凋亡率增高(P<0.05);Atr-I+BAY87-2243组相较于Atr -I组,凋亡率增高(P<0.05),见图3和表4㊂2.6㊀Atr-I对心肌中HIF-1α㊁VEGF蛋白表达的影响:AMI组与对照组相比,HIF-1α㊁VEGF蛋白表达下降(P<0.05);相较于AMI组,HIF-1α㊁VEGF蛋白表达在Atr-I组㊁阿司匹林组增高,在BAY87-2243组下降(P<0.05);Atr-I+BAY87-2243组与Atr-I组相比,HIF-1α㊁VEGF蛋白表达下降(P<0.05),见图4和表5㊂图3㊀大鼠心肌组织的TUNEL染色检测(ˑ200)㊃745㊃表4㊀Atr -I 对大鼠心肌细胞凋亡率变化的影响( xʃs ,n =6)组别心肌细胞凋亡率(%)对照组 2.14ʃ0.11AMI 组23.37ʃ1.05∗Atr -I 组8.96ʃ0.37#阿司匹林组9.39ʃ0.41#BAY87-2243组29.52ʃ1.16#Atr -I +BAY87-2243组15.57ʃ0.61&㊀㊀注:∗与对照组相比,P <0.05;#与AMI 组相比,P <0.05;&与Atr -I 组相比,P<0.05图4㊀大鼠心肌组织中HIF -1α㊁VEGF 蛋白表达的Western blot 检测结果注:A :对照组;B :AMI 组;C :Atr -I 组;D :阿司匹林组;E :BAY87-2243组;F :Atr -I +BAY87-2243组㊂表5㊀Atr -I 对大鼠心肌组织中HIF -1αVEGF 蛋白表达变化的影响( xʃs,n =6)组别HIF -1α/GAPDH VEGF /GAPDH 对照组 1.68ʃ0.150.91ʃ0.07AMI 组0.59ʃ0.05∗0.29ʃ0.02∗Atr -I 组1.27ʃ0.11#0.73ʃ0.06#阿司匹林组 1.21ʃ0.10#0.69ʃ0.06#BAY87-2243组0.35ʃ0.03#0.12ʃ0.01#Atr -I +BAY87-2243组0.81ʃ0.07&0.34ʃ0.03&㊀㊀注:∗与对照组相比,P<0.05;#与AMI 组相比,P<0.05;&与Atr -I 组相比,P<0.053㊀讨㊀论Atr -I 是一种具有抗炎作用的天然倍半萜,其可显著抑制糖尿病大鼠胃组织细胞凋亡[6]㊂表明Atr -I 具有抑制炎症及细胞凋亡的作用㊂本研究建立AMI 模型大鼠,病理结果显示,AMI 大鼠心肌炎症加重,同时经TTC 染色发现,AMI 大鼠心肌梗死面积增大;同时细胞凋亡增强㊂经Atr -I 干预后,上述症状均得到改善㊂阿司匹林是临床上常用于治疗AMI 的药物,本研究以该药物作为阳性药物,结果发现,Atr -I 与阿司匹林对AMI 大鼠心肌损伤的改善作用基本一致㊂提示Atr -I 在治疗AMI 方面具有潜在的应用前景㊂Mb ㊁LDH 是心肌损伤标志物,其含量越高表明心肌损伤越严重[7]㊂随着AMI 的发展,心肌细胞凋亡㊁坏死等多种特征也可影响心脏预后,进一步加重心功能不全[8]㊂TNF -α㊁IL -1β是常用于评估炎症反应的炎性指标,据报道,TNF -α可诱导心肌细胞凋亡;AMI 患者IL -1β水平异常,IL -1β水平可能参与AMI 的发生及发展[9]㊂在本实验中,AMI 组大鼠心功能指标FS ㊁LVEF 降低,心肌组织Mb ㊁LDH ㊁TNF -α㊁IL -1β含量升高,表明AMI 大鼠心功能异常,且存在心肌损伤㊂Atr -I 治疗后,心功能得到改善,炎症得到抑制,提示Atr -I 通过抑制炎症反应及细胞凋亡,改善心功能来治疗AMI 大鼠心肌损伤㊂HIF -1α/VEGF 信号通路对心肌梗死后的长期血管生成具有调控作用,激活该通路可以阻止心肌梗死区的扩张,提高心肌细胞在心肌梗死区边界区的存活率[10]㊂据报道,激活HIF -1α/VEGF 信号通路可恢复心肌梗死后的小鼠心功能[11]㊂与上述研究一致的是,本研究发现,BAY87-2243组心肌HIF -1α㊁VEGF 蛋白表达降低,心肌组织炎症反应及细胞凋亡能力增强,心功能异常,心肌梗死面积变大,且BAY87-2243为HIF -1α抑制剂,表明HIF -1α/VEGF 信号通路确实参与了AMI 大鼠心肌损伤过程㊂此外,Atr -I 可上调AMI 大鼠心肌组织中HIF -1α㊁VEGF 蛋白表达,推测Atr -I 减轻AMI 大鼠心肌损伤可能与激活HIF -1α/VEGF 信号通路有关㊂本研究采用Atr -I 和BAY87-2243联合干预AMI 大鼠,结果发现,BAY87-2243逆转了Atr -I 对AMI 大鼠心肌损伤的减轻作用㊂证实了猜想的合理性㊂综上所述,Atr -I 减轻AMI 大鼠心肌损伤可能与激活HIF -1α/VEGF 信号通路有关㊂Atr -I 减轻AMI 大鼠心肌损伤的机制比较复杂,未来需要通过实验进一步确定HIF -1α/VEGF 信号通路的下游靶标㊂ʌ参考文献ɔ㊃845㊃[1]㊀Wang F ,Gao Q ,Yang J ,et al.Artemisinin suppresses myo-cardial ischemia -reperfusion injury via NLRP3inflamma-some mechanism [J ].Mol Cell Biochem ,2020,474(1-2):171-180.[2]㊀陈孝良,黄秀峰,张文荣,等.LINC00339在急性心肌梗死大鼠中表达及其对心肌细胞凋亡㊁炎症反应和Rock1㊁NLRP3表达的影响[J ].中国老年学杂志,2022,42(21):5354-5358.[3]㊀Xie Z ,Lin M ,He X ,et al.Chemical constitution ,pharmaco-logical effects and the underlying mechanism of atractylenol-ides :a review [J ].Molecules ,2023,28(10):3987-4010.[4]㊀Sun C ,Zhang X ,Yu F ,et al.Atractylenolide I alleviates is-chemia /reperfusion injury by preserving mitochondrial func-tion and inhibiting caspase -3activity [J ].Int Med Res ,2021,49(2):1-18.[5]㊀Dong J ,Xu M ,Zhang W ,et al.Effects of sevoflurane pretreat-ment on myocardial ischemia -reperfusion injury through the Akt /hypoxia -inducible factor 1-alpha (HIF -1α)/vascular endothelial growth factor (VEGF )signaling pathway [J ].Med Sci Monit ,2019,25(1):3100-3107.[6]㊀Li H ,Cao W ,Zhang XB ,et al.Atractylenolide1alleviatesgastroparesis in diabetic rats by activating the stem cell fac-tor /ckit signaling pathway [J ].Mol Med Rep ,2021,24(4):691-700.[7]㊀Xu Q ,Liu S ,Gong Q ,et al.Notch1protects against ischemic -reperfusion injury by suppressing PTEN -Pink1-mediated mitochondrial dysfunction and mitophagy [J ].Cells ,2022,12(1):137-152.[8]㊀Ong SB ,Hernandez -resendiz S ,Crespo -avilan GE ,et al.In-flammation following acute myocardial infarction :multiple players ,dynamic roles ,and novel therapeutic opportunities [J ].Pharmacol Ther ,2018,186(1):73-87.[9]㊀李继忠,李立鹏,魏鸾颍,等.急性心肌梗死患者NLRP3㊁IL -18及IL -1β水平与血栓积分㊁肌钙蛋白的关系分析[J ].中国循证心血管医学杂志,2023,15(3):316-318.[10]㊀Du Y ,Ge Y ,Xu Z ,et al.Hypoxia -inducible factor 1alpha(HIF -1α)/vascular endothelial growth factor (VEGF )pathway participates in angiogenesis of myocardial infarction in muscone -treated mice :preliminary Study [J ].Med SciMonit ,2018,24(1):8870-8877.[11]㊀Wang R ,Zhang Z ,Xu Z ,et al.Gastrin mediates cardiopro-tection through angiogenesis after myocardial infarction by activating the HIF -1α/VEGF signalling pathway [J ].SciRep ,2021,11(1):15836-15845.ʌ文章编号ɔ1006-6233(2024)04-0549-07美沙拉嗪对小鼠溃疡性结肠炎模型中Let -7i -5p /TLR4/MyD88依赖性通路的调控机制毛珍珍1,㊀刘㊀靖1,㊀张晨华1,㊀闫娜娜2,㊀赵玲玲2,㊀卢军仪2,㊀许伟光1,㊀王㊀婧1(1.河北省沧州中西医结合医院/沧州市第二人民医院,㊀河北㊀沧州㊀0610002.河北省盐山县人民医院,㊀河北㊀盐山㊀061300)ʌ摘㊀要ɔ目的:本研究旨在探讨美沙拉嗪(MSLZ )对小鼠2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS )模型中Let-7i -5p 和TLR4/MyD88依赖通路的调控机制㊂方法:采用TNBS /乙醇结肠法建立溃疡性结肠炎(UC )模型㊂将44只雄性小鼠随机分为对照组㊁模型组㊁MSLZ 组和Let -7i -5p 抑制剂组,每组11只㊂小鼠灌胃或腹腔注射相应的药物或生理盐水,连续14d ㊂采用实时荧光定量聚合酶链反应(qRT -PCR )检测小鼠结肠组织中和血清中Let -7i -5p 的表达水平㊂在显微镜下,用苏木精和伊红(HE )染色观察结肠组织的病理病变㊂分别采用qRT -PCR ,Western blot 和免疫组化方法检测小鼠结肠组织中TLR4/MyD88依赖通路相关基因的mRNA 和蛋白水平㊂通过ELISA 检测小鼠血清中TNF -α和IL -1β的表达水平㊂结果:根据疾病活跃指数(DAI )㊁结肠损伤和病理病变的评分,成功构建了小鼠UC 模型㊂模型组小鼠结肠组织中和血清中Let -7i -5p 的表达水平显著高于对照组(P <0.0001)㊂与模型组相比,MSLZ 和Let -7i -5p 抑制剂处理均能显著抑制Let -7i -5p 的表达(P <0.0001)㊂与对照组相比,模型组小鼠结肠组织中TLR4/MyD88依赖通路相关基因(包括TLR4㊁MyD88㊁TRAF -6和NF -κB )的mRNA 和蛋白水平显著上调㊂MSLZ 和Let -7i -5p 抑制剂处理均能显著抑制这些基因的表达,且MSLZ 的抑制作用略强于Let -7i -5p 抑制剂㊂与对照组相比,模型组小鼠结肠组织中IL -1β和TNF -α的mRNA 水平和血清中的蛋白水平显著上调,MSLZ 和Let -7i -5p 抑制剂处理均能抑制IL -1β和TNF -α的表达水平㊂结论:在TNBS /㊃945㊃ʌ基金项目ɔ河北省中医药管理局科研计划项目,(编号:2024178)ʌ通讯作者ɔ王㊀婧。

血管重塑中的细胞外基质动力学-概述说明以及解释1.引言1.1 概述血管重塑是一种与生物体增长、发育和修复相关的重要生理过程。

细胞外基质（ECM）作为血管重塑的关键组成部分，发挥着至关重要的作用。

ECM是由胶原蛋白、弹性纤维、黏多糖等成分组成的结构网络，它不仅提供了细胞化学环境和力学支撑，还参与细胞信号传导和调控细胞行为。

血管重塑过程中，细胞外基质动力学的变化直接影响着血管细胞的增殖、迁移和分化。

在本文中，我们将系统地探讨细胞外基质动力学在血管重塑中的作用机制。

首先，我们将介绍细胞外基质的组成和功能，详细解析其在血管重塑过程中的重要作用。

其次，我们将阐述血管重塑的机制，探讨细胞外基质与细胞信号通路的相互作用，以及其对血管内皮细胞和平滑肌细胞的影响。

最后，我们将总结细胞外基质动力学在血管重塑中的作用，并提出未来研究的方向。

通过深入研究细胞外基质动力学在血管重塑中的作用，我们可以更好地理解血管重塑的机制，并为血管相关疾病的治疗和预防提供新的思路和策略。

1.2文章结构文章结构部分的内容可以参考以下内容：1.2 文章结构本文将按照以下结构进行探讨血管重塑中的细胞外基质动力学：第一部分：引言引言部分将概述本文的主题和重要性。

我们将首先介绍细胞外基质的组成与功能，以及血管重塑的机制。

接着，我们会详细阐述细胞外基质动力学在血管重塑过程中所起到的作用。

最后，我们将探讨未来研究的方向，展望该领域的发展前景。

第二部分：细胞外基质的组成与功能在本部分中，我们将介绍细胞外基质的组成成分以及各个成分的功能。

我们将讨论细胞外基质的主要成分如胶原蛋白、弹性纤维和蛋白多糖，并探讨它们在细胞外基质中的相互作用和结构功能关系。

第三部分：血管重塑的机制血管重塑是血管系统发生变化的过程，涉及到多种细胞类型和分子信号通路的参与。

在本部分中，我们将详细讨论血管重塑的机制，包括血管的新生、血管的修复和血管的重构等过程。

我们会介绍细胞-细胞相互作用、细胞与细胞外基质的相互作用，以及细胞外基质在血管重塑中的调控作用。

阿奇霉素对新生大鼠支气管肺发育不良的改善作用及机制Δ杜维纳＊，高淑强 #，巨容，习玉峰（电子科技大学医学院附属妇女儿童医院/成都市妇女儿童中心医院新生儿重症医学科，成都　611731）中图分类号 R 562.2；R 965 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）02-0155-05DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.02.06摘要 目的 基于缺氧诱导因子1α（HIF-1α）/HIF-2α/血管内皮生长因子（VEGF ）信号通路探讨阿奇霉素对新生大鼠支气管肺发育不良（BPD ）的改善作用及机制。

方法 将60只新生SD 大鼠随机分为阴性对照（NC ）组、BPD 组、阿奇霉素组、布地奈德组（阳性对照），每组15只。

NC 组大鼠正常呼吸空气，其余3组大鼠通过在高浓度氧中暴露14 d 构建BPD 大鼠模型。

建模成功后，阿奇霉素组大鼠腹腔注射阿奇霉素200 mg/kg ，布地奈德组大鼠雾化吸入布地奈德1.5 mg/kg ，每日1次，连续14 d ；BPD 组和NC 组大鼠不做任何处理。

观察并检测各组大鼠肺组织病理学变化、放射状肺泡计数、肺泡平均截距，支气管肺泡灌洗液（BALF ）中白细胞计数和肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素6（IL-6）、IL-1β、超氧化物歧化酶（SOD ）、过氧化氢酶（CAT ）、丙二醛（MDA ）水平，肺组织中VEGF 、HIF-1α、HIF-2α mRNA 相对表达量和蛋白表达量。

结果 与NC 组比较，BPD 组大鼠肺组织出现明显损伤；白细胞计数、肺泡平均截距和TNF-α、IL-6、IL-1β、MDA 水平均显著上调；放射状肺泡计数，SOD 、CAT 水平，VEGF 、HIF-1α、HIF-2α mRNA 相对表达量和蛋白表达量均显著下调（P ＜0.05）。

与BPD 组比较，阿奇霉素组和布地奈德组大鼠上述指标均显著逆转（P ＜0.05）。

血管生成生物标志物检测及其临床意义引言：血管生长是一种复杂的生物过程，涉及多种细胞、生理和生化因素的相互作用。

血管生成在许多疾病中起到关键作用，例如肿瘤的生长和转移，而且在组织再生和修复过程中也起到重要的作用。

因此，了解血管生成的机制以及发现可以用于监测和预测相关疾病的生物标志物具有重要的临床意义。

一、血管生成的机制和调控因素血管生成是指新的血管形成过程，它包括血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，以及血管周细胞（如平滑肌细胞和间充质细胞）的招募和分化。

血管生成的过程受到多种生理和病理因素的调控。

一种重要的调控机制是血管生成因子及其受体的信号通路。

血管内皮生长因子（VEGF）家族是调节血管生成最重要的因子之一。

VEGF 通过与其受体（如VEGFR-2）结合，激活下游信号通路促进内皮细胞的增殖和迁移。

除了VEGF家族外，其他因子如血小板源性生长因子（PDGF）、基础纤维生长因子（bFGF）等也参与血管生成的调控。

另一个重要的调控机制是血管生成抑制因子的作用。

如血管抑制蛋白1（Angiostatin-1）和血管抑制蛋白2（Angiostatin-2）通过干扰VEGF的信号通路，抑制血管内皮细胞的增殖和迁移，从而抑制血管生成过程。

二、血管生成生物标志物的分类和检测方法血管生成生物标志物是指可以用于检测和评估血管生成过程的生物标志物。

根据其来源和类型的不同，血管生成生物标志物可以分为细胞因子、激素、蛋白质、基因等多种类型。

最常用的血管生成生物标志物是细胞因子，如VEGF、PDGF、bFGF等。

这些细胞因子在血液和组织中的水平可以通过酶联免疫吸附实验（ELISA）或其他免疫检测方法进行测定。

这些方法具有高灵敏度和特异性，可以用于评估血管生成的活性以及疾病的进展和预后。

除了细胞因子，一些激素如雌激素和甲状腺素在血管生成中也发挥重要作用。

对这些激素的水平进行检测可以了解其对血管生成的调节作用。

蛋白质是细胞生物学中的重要参与者，在血管生成过程中也发挥着重要的作用。

小分子血管内皮生长因子的调节作用及其临床意义随着科技的不断发展，人们对于生命的理解也越来越深刻，而血管内皮生长因子作为一种重要的分子，其在很多领域都扮演着不可或缺的角色。

本文将主要探讨小分子血管内皮生长因子的调节作用及其临床意义。

一、小分子血管内皮生长因子的基础知识小分子血管内皮生长因子（small molecule vascular endothelial growth factor，smVEGF）是一种具有强烈生物活性的生物大分子，通常由人体内能够调节生长的细胞释放。

smVEGF具有诱导内皮细胞增殖、促进血管生成、调节血管透性以及刺激细胞分化等多种生物学特性，特别是与肿瘤生长相关的血管分化、肿瘤细胞侵袭、转移和耐药等方面有着密不可分的关系。

二、小分子血管内皮生长因子的调节作用小分子血管内皮生长因子与许多其他生长因子一样，可以通过多个途径影响其生物学活性，主要包括：抗血管瘤药物调节、转录因子调节及其生物学缺陷等。

人们通常认为smVEGF与几种特定的信号通路存在密切关系，包括细胞除去种激酶（MEK）/丝裂原激酶（ERK）通路、斑点激酶（JNK）/转录因子AP - 1通路和细胞器报告信号途径等。

1. 抗血管瘤药物调节近年来，许多临床研究表明，质子泵抑制剂在治疗一些恶性肿瘤以及其他疾病方面具有一定的作用。

通过对丝裂素受体激动剂、质子泵抑制剂及其特定途径的差异性研究，发现这些药物可能通过ATP酶活性和空泡-膜结合途径来调节smVEGF的生物学活性。

2. 转录因子调节除上述途径外，人们越来越关注小分子血管内皮生长因子的转录因子调节作用。

目前，已经有研究发现，FXRα通过多种信号途径如c+-AMP信号途径，以及其他激素刺激下调节smVEGF的表达，从而达到抗肿瘤效果。

三、小分子血管内皮生长因子的临床意义在临床上，smVEGF已被证实与多种疾病相关，其中最为显著的要属肿瘤的发生和生长。

1. 肿瘤治疗近年来，利用smVEGF已成为肿瘤治疗的主要手段之一，具体包括抑制smVEGF的生物学活性、阻断其信号通路、刺激其免疫功能等。

低氧诱导因子（HIF）信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，其在调控细胞的代谢、增殖、存活等生理功能中扮演着重要的角色。

本文将从以下几个方面对低氧诱导因子信号通路进行介绍和分析。

一、低氧环境对HIF的调节作用1. 低氧环境是HIF信号通路的主要调节因素之一。

在低氧环境下，HIF-1α蛋白的稳定性得到提高，其降解速度减缓，从而使其在细胞中的水平得以上升。

这种调节作用能够促进HIF信号通路的激活，进而引发一系列与细胞适应低氧环境相关的生物学效应。

2. 低氧环境如何影响HIF-1α的稳定性？这主要是通过氧依赖性蛋白质降解途径来实现的。

在正常氧环境下，HIF-1α蛋白受到蛋白酶体依赖的降解途径的调控，使得其在细胞内的寿命较短；而在低氧环境中，HIF-1α蛋白受到蛋白酶体依赖途径的抑制，从而促使其稳定性增加。

二、HIF信号通路的激活机制1. HIF信号通路的激活主要取决于HIF-1α蛋白的表达水平和活性。

在低氧环境下，HIF-1α蛋白的水平上升，其结合于HIF-1β并形成活性复合物，进而结合于HIF响应元件（HRE），最终调控下游靶基因的表达。

2. 除了低氧环境外，HIF信号通路的激活还受到多种其他因素的调节，包括生长因子、细胞因子、代谢产物等。

这些因素通过不同的信号通路调控HIF-1α蛋白的翻译、转录和稳定性，从而影响HIF信号通路的活化状态。

三、HIF信号通路在疾病发生发展中的作用1. HIF信号通路在肿瘤发生发展中起着重要的作用。

肿瘤微环境中的低氧环境使得HIF-1α的水平得到显著上升，进而促使肿瘤细胞的代谢重构、血管生成、转移和侵袭等生物学过程的进行，从而促进肿瘤的发展和转移。

2. 除了肿瘤外，HIF信号通路在心血管疾病、炎症和免疫相关疾病、神经系统疾病等疾病中也发挥着重要作用。

对HIF信号通路的调控可能成为治疗这些疾病的潜在靶点。

四、HIF信号通路在药物研发中的应用1. 由于HIF信号通路在多种疾病中的重要作用，因此其在药物研发中备受关注。

·论著·芒柄花素调节HIF-1α/VEGF信号通路对胃癌细胞增殖、凋亡和肿瘤血管生成拟态的影响韩轮马艳飞【摘要】目的探讨芒柄花素（FMN）调节低氧诱导因子-1α/血管内皮生长因子（HIF-1α/VEGF）信号通路对胃癌细胞增殖、凋亡和肿瘤血管生成拟态（VM）的影响。

方法采用实时荧光定量PCR法检测人胃癌细胞株BGC-823、MGC-803、MKN28、SGC-790和人胃黏膜上皮细胞株GES-1中HIF-1α、VEGF的mRNA表达水平。

将生长良好的MGC-803细胞分别设为对照组、30 μmol/L FMN组、50 μmol/L FMN组、80 μmol/L FMN组、80 μmol/L FMN＋HIF-1α过表达质粒（pc-HIF-1α）组、80 μmol/LFMN＋阴性对照（pc-vector）组并进行相应处理。

MGC-803细胞经上述药物处理及质粒转染后，采用MTT法计算MGC-803细胞增殖率，实时荧光定量PCR法检测各组MGC-803细胞中HIF-1α、VEGF的mRNA表达水平，流式细胞仪检测MGC-803细胞凋亡率，成管实验检测VM形成情况，蛋白质印迹法检测MGC-803细胞中VEGF、HIF-1α的蛋白表达水平。

结果各种人胃癌细胞株中HIF-1α、VEGF的mRNA表达水平均较人胃黏膜上皮细胞株GES-1显著升高（P均＜0.05）；与对照组相比，30 μmol/L FMN组、50 μmol/LFMN组和80 μmol/L FMN组的管样结构形成被不同程度损坏，管样结构数目、HIF-1α和VEGF的mRNA表达水平、VEGF和HIF-1α的蛋白表达水平，以及细胞增殖率均显著降低，细胞凋亡率均显著升高，并均呈剂量依赖性（P均＜0.05）。

与80 μmol/L FMN＋pc-vector组相比，80 μmol/LFMN＋pc-HIF-1α组的管样结构形成被改善，管样结构数目、HIF-1α和VEGF的mRNA表达水平、VEGF和HIF-1α的蛋白表达水平，以及细胞增殖率均显著升高，细胞凋亡率显著降低（P均＜0.05）。

伤口愈合过程中的细胞信号通路研究一、引言伤口愈合是机体为了回复组织完整而进行的一系列生理、化学反应过程。

在愈合的过程中，细胞信号通路发挥了至关重要的作用。

细胞信号通路是细胞间相互作用的基础，是细胞生命活动的调节系统，控制着细胞生长、分化、存活和死亡等一系列重要生理过程。

在伤口愈合过程中，细胞信号通路通过不同的分子机制和途径，调节和促进伤口愈合。

因此，深入研究伤口愈合过程中的细胞信号通路对于加速伤口愈合、减少并发症等具有重要的意义。

二、伤口愈合过程的细胞信号通路伤口愈合主要包括炎症反应期、修复增生期和重塑重建期。

在这些不同的阶段中，细胞信号通路发挥了不同的作用。

（一）炎症反应期的细胞信号通路在炎症反应期，创伤刺激引发免疫系统的炎症反应，使大量的白细胞、巨噬细胞和炎性介质聚集于伤口，以便尽快清除损伤组织和病原体。

细胞信号通路在炎症反应期中的作用主要有：1.核因子-κB（NF-κB）通路NF-κB是一种重要的细胞核转录因子，广泛参与炎症反应、免疫应答、细胞凋亡等生物学过程。

在炎症反应期，细胞识别到损伤刺激后，NF-κB通路得到激活，导致一系列炎症介质的表达和释放，包括白细胞趋化因子、炎性细胞因子、凝血酶、前列腺素、氧自由基等。

2.缺氧诱导因子（HIF）通路伤口组织缺氧是炎症反应期的常见特征。

HIF通路是细胞适应缺氧环境的重要途径。

HIF在缺氧条件下得到激活后，能够诱导其下游基因转录的表达，包括血管内皮生长因子（VEGF）、纤维连接蛋白等。

这些基因的表达能够促进新血管形成和组织修复，支持伤口的愈合。

（二）修复增生期的细胞信号通路在修复增生期，伤口开始形成新的血管和组织结构，细胞信号通路在此时发挥了重要的作用。

其中，最重要的信号通路是前列腺素E2（PGE2）信号通路。

PGE2通路是一种转导神经、免疫和生殖等多种生理过程的重要信号通路。

在修复增生期，PGE2在伤口周围组织中高度表达，并能够促进新生血管形成和基质重构。

血管通路登记表在医疗领域，血管通路是进行输液、输血等治疗的重要途径。

为了更好地管理和记录血管通路的使用情况，许多医疗机构都采用了血管通路登记表。

本文将介绍血管通路登记表的重要性、设计要点和实施方法。

确保患者安全：通过血管通路登记表，医护人员可以清楚地了解患者的血管情况，避免因重复穿刺导致血管损伤或感染的风险。

同时，对于需要长期输液的患者，登记表可以帮助医护人员更好地选择合适的血管通路，保证治疗的连续性和稳定性。

提高工作效率：血管通路登记表可以记录患者的血管信息和穿刺部位，方便医护人员在紧急情况下快速找到合适的血管通路。

登记表还可以记录患者的用药情况，方便医护人员核对和记录，提高工作效率。

规范操作流程：血管通路登记表可以规范医护人员的操作流程，确保在穿刺前对患者的血管情况进行全面评估，避免因操作不当导致的不良后果。

同时，登记表还可以记录患者的过敏史和特殊要求，为医护人员提供更加全面的信息。

表格格式：血管通路登记表的格式应该简洁明了，包含必要的项目和信息。

一般来说，登记表应该包括患者的基本信息、血管情况、穿刺部位、用药情况、过敏史和特殊要求等。

血管情况：在登记表中，应该详细记录患者的血管情况，包括血管的直径、弹性、充盈程度等。

对于曾经进行过血管穿刺的患者，应该记录穿刺部位、穿刺次数、穿刺时间等信息。

操作记录：在登记表中，应该记录每次血管穿刺的操作信息，包括穿刺时间、操作者姓名、穿刺部位、穿刺方法等。

对于穿刺过程中出现的问题或异常情况，也应该及时记录在表中。

审核与签名：为了确保信息的准确性和完整性，在进行血管穿刺前，应该由两名医护人员进行核对和签名。

在登记表中，应该留出相应的位置供医护人员填写核对和签名信息。

培训医护人员：为了确保血管通路登记表的顺利实施，医疗机构应该对医护人员进行培训，让他们了解登记表的作用和重要性，掌握填表规范和操作流程。

制定管理制度：医疗机构应该制定相应的管理制度，明确血管通路登记表的填写、审核和保管要求。

脑缺血后血管再生的研究进展摘要：脑卒中具有较高的致残性，且死亡率高，随着医学技术的不断进步对脑卒中的探究不断深入，脑卒中后血管再生对脑神经功能的恢复具有十分重要的临床意义。

了解脑卒中后血管再生的原理及机制可为临床治疗脑卒中疾病提供一定的理论指导。

关键词：联合康复治疗；脑缺血；血管再生；作用引言脑卒中是临床常见病、多发病，容易复发，且具有较高的致残性，预后差。

其造成的死亡和残疾为发展中国家带来了沉重的经济负担。

康复治疗是脑卒中后促进功能恢复的主要措施之一，目前许多研究已发现，联合康复治疗对脑卒中后各种功能障碍的恢复具有显著改善作用。

因此，病人可以通过运动功能的训练、行为学的训练、针灸治疗和丰富的音乐、环境刺激等来促进血管再生，进而加快脑卒中的恢复。

本文对脑卒中的联合康复治疗作用及可能机制作一综述。

1.血管再生的原理脑卒中是导致人类残疾和死亡的主要病因之一，血管再生对脑卒中的康复具有十分重要的意义。

人们对血管再生促进脑卒中患者的康复的探究不断深入，血管再生的原理也逐渐清晰。

血管再生指的是在某些生理或病理情况下，机体通过分化的内皮细胞激活，趋化移动，增值，细胞外基降解，新管腔形成，从而形成新的毛细血管的过程。

有学者通过小鼠脑梗死模型，利用共聚焦显微镜，观察其微血管的变化，发现随着脑缺血时间的增加，局部新生血管也随之增多。

再利用cDNA芯片技术，研究其脑梗死模型，发现血管再生除了在形态上有改变之外，缺血区血管源性蛋白不断增多，这些蛋白能够促进血管的生成[1]。

血管再生的促进因素是多方面的，血管内皮系统、血管外基质、蛋白水解酶系统、血管生成生长因子以及血流的剪切应力、内皮祖细胞的生成和增殖等均与血管再生有密切联系，提高内源性血管再生率，可加快脑缺血后神经恢复[2，3]。

2.脑缺血后血管再生的调节作用在生理状况下，脑内血管相对稳定，脑缺血后脑内血管平衡被打破，多种促血管生长因子合成增加，主要包括血管内皮生长因子（VEGF），成纤维细胞生长因子（FGF），脑源性神经营养因子（BDNF）等，这些因子可以在一定程度上有助于促进缺血脑组织的血管再生，为受损神经元提供血供，有助于神经功能恢复，改善缺血区环境，加快脑缺血的恢复速度。

抗血管生成治疗在结直肠癌的临床应用抗血管生成治疗是一种新型的癌症治疗方法，通过抑制肿瘤血管生成来阻止肿瘤的生长和扩散。

在结直肠癌的治疗中，抗血管生成治疗已经被证明是一种有效的治疗策略。

结直肠癌是一种常见的消化系统肿瘤，其发展迅速且易于转移，给患者的生活质量和预后带来了很大的挑战。

传统的治疗方法包括手术切除肿瘤、放疗和化疗，但对于晚期或转移性结直肠癌的患者效果有限。

抗血管生成治疗通过靶向肿瘤血管的形成和发展，为结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择。

该治疗方法可以通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的活性或阻断其受体来干扰肿瘤血管的形成，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

在临床应用中，抗血管生成治疗已经显示出显著的效果。

研究表明，与传统治疗相比，使用抗血管生成药物进行治疗可以延缓疾病的进展和提高患者的生存率。

此外，抗血管生成治疗还具有较少的毒副作用和较好的耐受性，对患者的生活质量改善也起到了积极的作用。

然而，抗血管生成治疗并非适用于所有结直肠癌患者。

个体化的治疗方案和合适的患者选择是确保治疗效果最大化的关键。

因此，在结直肠癌的临床实践中，医生应根据患者的病情和身体状况，综合考虑各种治疗方法，包括抗血管生成治疗，来制定个体化的治疗方案。

综上所述，抗血管生成治疗在结直肠癌的临床应用具有重要的意义。

通过抑制肿瘤血管的形成和发展，该治疗方法为结直肠癌患者提供了一种新的治疗选择，延缓疾病进展并改善患者的生存率。

然而，个体化的治疗方案和适当的患者选择是确保治疗效果最大化的关键。

概述结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤，其发病率逐年上升。

它通常起源于结肠或直肠的黏膜细胞，并以恶性肿瘤形式生长和扩散。

发病率结直肠癌的发病率在全球范围内呈增长趋势。

据统计数据显示，结直肠癌在许多国家的恶性肿瘤发病率排名中居前列。

其发病率因地理位置、环境因素和个体遗传等多种因素而异。

病理特征结直肠癌的病理特征包括肿瘤的组织学类型、分级和浸润深度。

根据肿瘤的组织学类型，结直肠癌可分为腺癌、粘液癌、鳞状细胞癌等。

-1998-中国老年学杂志2021年5月第41卷肿瘤血管生成拟态的相关信号通路舒遵华1王珊珊2刘扬扬1张海洋2来庆娟2徐晓浩3刘铁军1熊壮1(长春中医药大学1附属医院肝脾胃病科，吉林长春130000；2中西医结合学院;3附属医院研发中心)〔关键词〕血管生成拟态;信号通路;肿瘤〔中图分类号〕R730.2〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202(2021)09-1998-03:doi:10.3969/j.issn.1005-9202.2021.09.059血管生成拟态(VM)是一种全新肿瘤微循环模式，不同于目前所普遍接受的内皮依赖性血管生成模式。

VM管道内没有血管内皮细胞衬覆，而是肿瘤细胞模仿机体血管形成的管状类型，由瘤细胞形成的条索组成，可见血液在其中流动,该管道与宿主的血管相通,使肿瘤细胞获得血液供应,满足肿瘤生长、侵袭和转移的需要⑴。

人们曾一度认为血管生成是肿瘤供血的唯一方式〔2,3〕，然而VM的出现对经典肿瘤血管生成提出了挑战。

一系列研究证实VM与肿瘤生长、侵袭、转移及预后密切相关后〔4,5〕,肿瘤的微循环模式并不是只包括内皮细胞依赖的肿瘤血管生成。

VM通常发生于一些高侵袭性的肿瘤中,如原发性和转移性卵巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤、神经胶质瘤等〔6〕。

恶性肿瘤的生长需要充足的血供支持,仅靠血管生成不足以满足生长需求,VM作为一种新型血供模式，为肿瘤的增殖、侵袭、转移提供了保障。

目前VM的研究已十分丰富，其中包括缺氧诱导因子(HIF)-la、血管内皮生长因子(VEGF)、Wnt/B-连环蛋白(catenin)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B (PI3K/Akt)、信号传导及转录激活蛋白(STAT)、Notch等信号通路。

但仍有很多具体的调控机制尚不清晰〔7〕。

本文主要探讨VM与多种信号通路的关系。

1HIF-1琢信号通路缺氧是肿瘤微环境的特征之一。

缺乏供血在快速生长肿瘤细胞中普遍存在,缺氧能促进肿瘤血管的生成,包括VM生成和血管生成，同时也促进肿瘤基金项目：国家自然科学基金资助项目(81804007)；吉林省中医药管理局资助项目(2019075)通信作者:熊壮(1984-),男，博士，副主任医师，硕士生导师，主要从事消化病研究。

殖分化以及凋亡等过程中发挥着至关重要的作用［１８］。

有研究表明，ＰＡＲ２信号通路能够激活糖尿病患者发生肝纤维化［１９－２０］。

其中黄芪总苷是否通过ＰＡＲ２、Ｐ３８ＭＡＰＫ和Ｐ－Ｐ３８ＭＡＰＫ对糖尿病肝纤维化的缓解治疗作用未见相关报道。

本次实验则证实了在糖尿病肝纤维化中，黄芪总苷能够通过ＰＡＲ２信号通路实现对糖尿病肝纤维化的缓解作用。

然而黄芪总苷治疗糖尿病肝纤维化过程中是否激活ＰＡＲ２信号通路以及被激活后怎样引起下一步的信号传导等问题也是今后需要进一步研究的方向，仍需要较大的动物实验以及临床研究做进一步的证实。

４　结论综上所述，黄芪总苷可通过调节糖尿病大鼠肝脏功能指标和肝组织蛋白水平，并可改善纤维化程度、降低炎症反应水平，从而减轻糖尿病大鼠肝纤维化并改善病情，其发挥作用的相关机制与ＰＡＲ２信号通路激活相关，在本研究设置的剂量范围内，２．０ｍｇ／ｋｇ的黄芪总苷治疗效果最好。

参考文献［１］　阎晶璐，薛晓兴，李君玲，等．肝纤维化大鼠肝气郁结证与肝藏血关系的研究［Ｊ］．中西医结合肝病杂志，２０１７，２７（２）：９７－１００．［２］　ＮｉｅｌｓｅｎＳＲ，ＱｕａｒａｎｔａＶ，ＬｉｎｆｏｒｄＡ，ｅｔａｌ．Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ－ｓｅｃｒｅｔｅｄｇｒａｎｕｌｉｎｓｕｐｐｏｒｔｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓｂｙｉｎｄｕｃｉｎｇｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，２０１６，１８（５）：５４９－５６０．［３］　ＲａｎａＲ，ＳｈｅａｒｅｒＡＭ，ＦｌｅｔｃｈｅｒＥＫ，ｅｔａｌ．ＰＡＲ２ｃｏｎｔｒｏｌｓｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＭｏｌＭｅｔａｂ，２０１９，２９：９９－１１３．［４］　戚潇禹，刘璐佳，杨阳，等．基于ＴＧＦ－β１／Ｓｍａｄｓ信号通路中医药抗纤维化研究进展［Ｊ］．辽宁中医药大学学报，２０２１，２３（１）：５８－６２．［５］　姜辉，顾胜龙，张玉婷，等．黄芪化学成分和药理作用研究进展［Ｊ］．安徽中医药大学学报，２０２０，３９（５）：９３－９６．［６］　ＰａｒｋＭＲ，ＷｏｎｇＭＳ，Ａｒａúｚｏ－ＢｒａｖｏＭＪ，ｅｔａｌ．Ｏｃｔ４ａｎｄＨｎｆ４α－ｉｎ ｄｕｃｅｄｈｅｐａｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓａｍｅｌｉｏｒａｔｅｃｈｒｏｎｉｃｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙｉｎｌｉｖｅｒｆｉｂｒｏｓｉｓｍｏｄｅｌ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１９，１４（８）：ｅ０２２１０８５．［７］　谌卫龙，李卫明，张守华，等．黄芪总黄酮通过抗炎抗氧化作用减轻大鼠肝纤维化的实验研究［Ｊ］．江西医药，２０２０，５５（１０）：１４０４－１４０７，１４１６．［８］　ＳｈｉｍｉｚｕＭ，ＳｕｚｕｋｉＫ，ＫａｔｏＫ，ｅｔａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｄａｐａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ，ａｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｕｃｏｓｅｃｏ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ－２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎｈｅｐａｔｉｃｓｔｅａｔｏｓｉｓａｎｄｆｉｂｒｏｓｉｓｕｓｉｎｇｔｒａｎｓｉｅｎｔｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓａｎｄｎｏｎ－ａｌｃｏｈｏｌｉｃｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＯｂｅｓＭｅｔａｂ，２０１９，２１（２）：２８５－２９２．［９］　秦书敏，林静瑜，黄可儿．黄芪的免疫调节作用研究概述［Ｊ］．中华中医药学刊，２０１７，３５（３）：６９９－７０２．［１０］ＬｉｕＹＴ，ＬｖＷＬ．ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＡｓｔｒａｇａｌｕｓＭｅｍｂｒａｎａｃｅｕｓａｎｄＩｔｓＡｃｔｉｖｅＣｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｎＩｍｍｕｎｅＲｅｓｐｏｎｓｅｓｉｎＬｉｖｅｒＦｉｂｒｏｓｉｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪＩｎｔｅｇｒＭｅｄ，２０２０，２６（１０）：７９４－８００．［１１］邓小颖，杨旭萍，刘佩芳，等．黄芪对小鼠心脑血管系统代谢稳态的影响［Ｊ］．中国药科大学学报，２０２０，５１（４）：１２０－１２７．［１２］ＹｉｎＢ，ＨｏｕＸＷ，ＬｕＭＬ．ＡｓｔｒａｇａｌｏｓｉｄｅＩＶａｔｔｅｎｕａｔｅｓｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｉｎｒａｔｓｖｉａｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｃａｌｃｉｕｍ－ｓｅｎｓｉｎｇｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄａｐｏｐｔｏｔｉｃｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈａｒｍａｃｏｌＳｉｎ，２０１９，４０（５）：５９９－６０７．［１３］尹新军，王贝贝，李新建，等．黄精多糖对自身免疫性心肌炎大鼠ＪＡＫ／ＳＴＡＴ通路及心肌纤维化的影响［Ｊ］．免疫学杂志，２０２１，３７（１）：２６－３２．［１４］ＬｉＸＹ，ＳｈｅｎＬ，ＪｉＨＦ．Ａｓｔｒａｇａｌｕｓａｌｔｅｒｓｇｕｔ－ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｉｃｅ：ｃｌｕｅｓｔｏｉｔｓｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＤｉａｂｅｔｅｓＭｅｔａｂＳｙｎｄｒＯｂｅｓ，２０１９，１２：７７１－７７８．［１５］高雅，韦日明，黄思茂，等．基于ＴＧＦ－β１／Ｎｏｔｃｈ信号通路研究杠板归对二甲基亚硝胺诱导大鼠肝纤维化的作用机制［Ｊ］．中国医院药学杂志，２０１７，３７（２３）：２３１８－２３２１．［１６］顾宏图，杨亚田，徐虹，等．肝糖异方及其拆方对ＣＣｌ４－ＨＦ复合模型诱导的肝源性糖尿病大鼠肝纤维化及糖代谢异常的影响［Ｊ］．上海中医药杂志，２０２０，５４（７）：８６－９３．［１７］岳艳利，米秀华，沈丽萍．黄芪总苷（ＡＳＴ）对糖尿病小鼠肾脏的保护作用机制［Ｊ］．药物生物技术，２０１７，２４（２）：１２４－１２８．［１８］ＰａｎＢＳ，ＷａｎｇＹＫ，ＬａｉＭＳ，ｅｔａｌ．ＣｏｒｄｙｃｅｐｉｎｉｎｄｕｃｅｄＭＡ－１０ｍｏｕｓｅＬｅｙｄｉｇｔｕｍｏｒｃｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｐ３８ＭＡＰＫｓａｎｄＰＩ３Ｋ／ＡＫＴｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ［Ｊ］．ＳｃｉＲｅｐ，２０１５，５：１３３７２．［１９］ＷａｎｇＺ，ＬｉＱ，ＸｉａｎｇＭ，ｅｔａｌ．ＡｓｔｒａｇａｌｏｓｉｄｅＡｌｌｅｖｉａｔｅｓＨｅｐａｔｉｃＦｉｂｒｏｓｉｓＦｕｎｃｔｉｏｎｖｉａＰＡＲ２ＳｉｇｎａｌｉｎｇＰａｔｈｗａｙｉｎＤｉａｂｅｔｉｃＲａｔｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌＢｉｏｃｈｅｍ，２０１７，４１（３）：１１５６－１１６６．［２０］ＳｈｅａｒｅｒＡＭ，ＲａｎａＲ，ＡｕｓｔｉｎＫ，ｅｔａｌ．ＴａｒｇｅｔｉｎｇＬｉｖｅｒＦｉｂｒｏｓｉｓｗｉｔｈａＣｅｌｌ－ｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇＰｒｏｔｅａｓｅ－ａｃｔｉｖａｔｅｄＲｅｃｅｐｔｏｒ－２（ＰＡＲ２）Ｐｅｐｄｕｃｉｎ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１６，２９１（４４）：２３１８８－２３１９８．（收稿日期：２０２１－０２－０９） ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１－４６９５．２０２１．１０．０１１ 文章编号：１６７１－４６９５（２０２１）１０－１０４７－０４抑制糖尿病大鼠ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号通路对其氧化应激水平及血管内皮生长因子的影响王凌云　金梦　王丽双　（大连市第三人民医院内分泌科　辽宁　大连　１１６０００）基金项目：辽宁省科学计划指导项目（编号：２０１７０５４０２１２） 【摘要】　目的　探讨抑制糖尿病大鼠磷脂酰肌醇－３－激酶／蛋白激酶Ｂ（ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）信号通路对其氧化应激水平及血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）的影响。

低氧条件下细胞信号通路低氧条件下的细胞信号通路引言：细胞信号通路是细胞内外信息传递的重要途径，可以调控细胞生命活动的多种过程。

在正常氧含量下，细胞信号通路能够顺利运作，但在低氧条件下，细胞会启动一系列适应性机制以应对缺氧的挑战。

本文将讨论低氧条件下细胞信号通路的调控机制及其与疾病的关联。

一、HIF信号通路的激活低氧条件下，细胞内的HIF（hypoxia-inducible factor）信号通路会被激活。

HIF是一种转录因子，由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位组成。

在正常氧含量下，HIF-1α会被氧化酶PHD（prolyl hydroxylase domain）识别并降解，从而使HIF信号通路处于关闭状态。

而在低氧条件下，PHD的活性降低，HIF-1α得以逃脱降解，进入细胞核与HIF-1β结合形成活性的HIF转录因子。

HIF转录因子能够激活一系列与低氧适应相关的基因，如EPO（促红细胞生成素）、VEGF（血管内皮生长因子）等，以促进细胞适应缺氧环境。

二、AMPK信号通路的激活低氧条件下，细胞内的AMPK（adenosine monophosphate-activated protein kinase）信号通路也会被激活。

AMPK是一种能量敏感的蛋白激酶，其活性受到细胞内ATP/AMP比例的调节。

在低氧条件下，细胞内ATP水平下降，AMPK被磷酸化激活。

激活的AMPK能够抑制ATP消耗过多的代谢途径，如脂肪酸合成和蛋白质合成，以节约能量。

此外，AMPK还能促进细胞内ATP生成的途径，如糖原合成和线粒体氧化磷酸化，以增加细胞对缺氧环境的适应能力。

三、NF-κB信号通路的激活低氧条件下，细胞内的NF-κB（nuclear factor-κB）信号通路也会被激活。

NF-κB是一种转录因子，能够调控多个与炎症和免疫相关的基因。

在低氧条件下，细胞内的IκB蛋白被降解，使得NF-κB得以释放并进入细胞核，从而激活与炎症和免疫相关的基因的转录。

Notch信号通路在血管功能调控中的作用研究进展林康;王永春;罗泽宇;高原;潘益凯;李程飞;石菲;曹新生;赵疆东;胡泽兵【摘要】正常的血管系统是维持内环境稳定和细胞生长代谢的基础,其功能的维持由多个内外因素共同决定,血管内皮生长因子(VEGF)、Wnt/β-catenin、Notch、促血管生成素Ⅰ/Ⅱ(Ang-Ⅰ/Ⅱ)等多个信号通路对血管发育的各个阶段产生重要影响,其中Notch信号通路作为人体内一条进化上十分保守的传导通路,在血管功能调控中起着特殊的作用.本文就近年来Notch信号通路对血管内皮细胞(VECs)和血管平滑肌细胞(SMCs)的调节作用的研究进展作一综述.【期刊名称】《贵阳医学院学报》【年(卷),期】2019(044)003【总页数】6页(P264-268,296)【关键词】Notch;信号通路;心血管;平滑肌细胞;内皮细胞;基因调控【作者】林康;王永春;罗泽宇;高原;潘益凯;李程飞;石菲;曹新生;赵疆东;胡泽兵【作者单位】空军军医大学,陕西西安710032;空军军医大学航空航天医系航空航天医学训练教研室,陕西西安710032;空军军医大学,陕西西安710032;空军军医大学航空航天医系航空航天医学训练教研室,陕西西安710032;空军军医大学航空航天医系航空航天医学训练教研室,陕西西安710032;空军军医大学航空航天医系航空航天医学训练教研室,陕西西安710032;空军军医大学航空航天医系航空航天医学训练教研室,陕西西安710032;空军军医大学航空航天医系航空航天医学训练教研室,陕西西安710032;空军军医大学航空航天医系航空航天医学训练教研室,陕西西安710032;空军军医大学航空航天医系航空航天医学训练教研室,陕西西安710032【正文语种】中文【中图分类】R331.32Notch是广泛存在于细胞表面，介导细胞间信号传递的一类高度保守的受体蛋白。

大约100年前，Notch突变体在果蝇中被发现[1]，之后依次在蠕虫、小鼠及人类也发现了保守的Notch信号通路，Notch信号通路在细胞分化、胚胎发育、组织自我更新及肿瘤的发生等多个生理病理过程中发挥重要的调控作用，在血管功能调控中也起着特殊的作用。

阿柏西普vegf 机理-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述:阿柏西普（Avasimibe）是一种脂酶抑制剂，已广泛用于治疗动脉粥样硬化等心脑血管疾病。

Vegf（Vascular Endothelial Growth Factor）是一种重要的血管生成因子，对血管内皮细胞的增殖和血管形成起着重要作用。

本文将重点探讨阿柏西普和Vegf之间的关系及其作用机制，进一步揭示其在心脑血管疾病治疗中的潜在机理。

通过对阿柏西普和Vegf的生物学功能及相互作用的深入分析，将为我们更好理解这些生物分子在疾病发生发展过程中的作用提供新的见解。

1.2 文章结构文章结构部分主要讲述本文的组织结构和内容安排。

首先，文章将从引言部分开始介绍阿柏西普（abexip）和Vegf（vascular endothelial growth factor）这两个主要概念，包括它们的概述、作用机制和生物学功能。

接下来，文章将详细探讨阿柏西普与Vegf之间的关系，分析它们在生理和病理情况下的相互作用及机理。

最后，在结论部分，将对全文进行总结阐述，讨论阿柏西普和Vegf的意义和展望，并得出结论。

通过这种结构安排，读者可以清晰地了解本文的主要内容和论证逻辑，帮助他们更好地理解阿柏西普和Vegf的机理。

1.3 目的本文旨在深入探讨阿柏西普（Aflibercept）与Vegf（血管内皮生长因子）之间的作用机制及关系。

通过对阿柏西普和Vegf的生物学功能进行详细分析，揭示二者之间在生理和病理过程中的相互作用。

同时，通过阐述阿柏西普在临床应用中的意义和展望，为相关研究和临床实践提供理论依据和参考。

最终，从对阿柏西普Vegf机理的系统总结，有助于增进对这一领域的了解，为相关疾病的治疗和药物研发提供有益指导。

2.正文2.1 阿柏西普的作用机制阿柏西普（Apatinib）是一种口服的小分子多靶点靶向药物，主要作用机制是通过抑制血管内皮生长因子受体（Vegfr）来抑制肿瘤的血管生成，从而阻断肿瘤的生长和转移。