他汀类药物临床应用近况

他汀类药物的作用机制及应用研究进展他汀药物是一类强有效的调脂药物，尤其是降低体内低密度脂蛋白胆固醇的水平，在动脉粥样硬化性心血管疾病的防治中具有不可替代的作用。

近年来研究发现，他汀类药物还具有众多非降脂的药理效果，这使得他汀类药物的应用更加受到关注。

本文将对近年有关他汀类药物的治疗多效性及研究进展进行综述。

[Abstract] Statin have a effective function of lipid regulating，especially to reduce the low-density lipoprotein cholesterol levels，which play a important role in prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Many recent researchs have reinforced that there have a number of non-pharmacological lipid-lowering effect for statins，and have expected clinical potentials. The treatment pleiotropic and advance research of statin are reviewed in this paper.[Key words] Statin; Mechanism; Cardiovascular disease; Research progress他汀类药物通过抑制体内胆固醇合成过程中的限速酶，同时促进低密度脂蛋白（LDL）的代谢和增加高密度脂蛋白（HDL-C）的浓度，在调节脂类代谢过程中发挥重要作用。

早在20世纪90年代就有学者研究发现，他汀类药物能有效降低心血管事件的危险发生，降低冠心病死亡率，减少脑卒中发生的危险[1]。

他汀类药物的临床应用黄天文摘要】他汀类药物具有治疗高脂血症，预防心血管系统疾病，拮抗炎症、抗增殖、抗血栓形成及免疫抑制等诸多对机体有益的作用。

本文通过介绍该类药物中具有代表性的辛伐他汀，来阐述该类药物的实际临床应用。

以辛伐他汀为代表的他汀类药物(statins)属于3一羟基3一甲基戊二酰辅酶A(HMG—COA)还原酶抑制剂，在体内具有显著的多靶器官效应性：①通过抑制胆固醇代谢路径的关键限速酶HMG—COA来遏制甲醛戊酸的产生，降低LDL—C，治疗高脂血症；②治疗心血管系统疾病，动脉粥样硬化或心肌缺血等；③有拮抗炎症、抗增殖、抗血栓形成及免疫抑制等诸多对机体有益的作用。

以下就是近年来他汀类药物在临床中的应用。

1、降脂，治疗高脂血症辛伐他汀被认为是除了饮食疗法之外治疗高脂血症的首选药物之。

辛伐他汀对降低原发性高脂血症、杂合子家族性高胆固醇血症(FH)、家族性和非家族性异常β脂蛋白血症或混合型高胆固醇血症糖尿病和肾病综合征的高脂血症的疗效很好。

李立定，潘祥奋通过观察96例高脂血症患者在服用辛伐他汀后的整体疗效指出：辛伐他汀对高脂血症患者的调脂疗效是肯定的；对TC、LDL—C的充分治疗[1]，符合ATPⅢ的达标要求。

长期服用能降低心血管事件的发生率；同时是安全的，无明显肝肾功能损害，肌溶解等不良反应。

辛伐他汀在降低胆固醇水平时，将触发肝脏LDL受体的表达增加从而使循环中有更多的LDL及其前体进入肝脏与LDL受体结合而被清除。

此外，可能还抑制载蛋白β—100在肝内的合成而减少肝内富含三酰甘油脂蛋白(TKL)的合成和分泌。

提示辛伐他汀在纯合子家族性高胆固醇血症中，主要是通过降低肝脏中脂蛋白的合成和分泌来降低LDL的水平，从而达到降脂目的。

对于伴有脂肪肝的高血脂症，患者服用辛伐他汀后，脂肪肝病变基本消失，但未能有效修复高血脂引起的动脉血管壁损伤[2]。

这提示辛伐他汀能明显改善肝脏对脂肪的代谢功能。

根据临床观察，患有高胆固醇血症的老年人连续小剂量服用辛伐他汀5-10mg后，血脂改善总有效率Tc为87％，TG及HDLC为53％，LDL-C为93％。

再谈他汀类药物的临床应用全球每年约有120万人死于心血管病和脑卒中，而血脂异常引起的动脉粥样硬化是造成冠心病、高血压和脑血管疾病的主要原因，随着生活质量的提高,人们将更大的精力投注在血脂的调理上。

降脂治疗是心血管疾病防治的基石,能显著降低心血管事件的发病风险。

本文就调脂药物的联合应用及研究新进展作一综述。

1 临床常用调血脂药物目前临床常用调血脂药主要从阻止吸收，抑制合成，促进转化，加速分解4个方面发挥作用，主要包括以下4大类：1.1 HMG-CoA 还原酶抑制剂代表药为他汀类药物，是一类与HMG-CoA 还原酶有竞争性作用的含他汀杂环的化合物。

其作用机理是抑制HMG-CoA还原酶，限制胆固醇的合成，并能增加肝脏LDL 受体合成，同时使TC、LDL-C 及TG 水平下降。

故而他汀类药物主要适用于血TC 及LDL-C增高为主的患者。

美国FDA 先后批准了6 种他汀类药物用于临床。

由于降血脂效果显著，己成为降血脂的首选药物。

1.2 纤维酸类贝特类药物即是此类药物的代表。

这类药物口服吸收快而完全, 服药后1～2h内即可检测到血浆中药物浓度, 与血浆蛋白结合率高。

贝特类药物的半衰期从数小时至24 h不等。

大部分经肝脏与葡萄糖醛酸结合, 少量以原形经肾脏排出。

使血中富含TG 的乳糜微粒( CM) ，极低密度脂蛋白( VLDL) 加速降解，降低血中TG 水平，进而可以降低LDLC亚型水平，能有效延缓动脉粥样硬化的进展，对降低冠心病患者的心血管疾病风险有着重要意义[1]。

1.3 烟酸烟酸( niacin)一直被认为是最有效的升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)[2]的一类药物。

在他汀类药物有效降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、带来显著心血管获益的今天,对高密度脂蛋白(HDL)抗动脉粥样硬化作用的关注,使得人们不断探索升高HDL-C的方法。

国内外指南也将HDL-C作为在他汀类药物使LDL2C达标后的次要调脂目标[3]。

他汀类药物是3-羟基-3-二酰辅酶A 还原酶抑制剂(A 3-hydroxy -3-methyl glutaryl coenzyme A reductasem,HMG -CoA)，能够发挥限制人体肝脏甾醇生物合成步骤达到增加低密度脂蛋白受体基因表达，最终降低其水平，缓解动脉粥样硬化症状的作用。

他汀类药物最早由美国食品药品管理局在1987年批准，上市并得到广泛应用后证实其降低血脂水平的作用，也就此奠定他汀类药物对于心血管疾病一、二级预防的地位。

但在最新的研究报告中提出，他汀类药物除了会影响人类脂类水平外，还有多效性的特点，通过抗氧化应激和抗炎发挥抗血栓、改善内皮功能等效果，作用发挥的机制在于抑制甲羟戊酸参与细胞信号转导、细胞分化增殖等关键生物学内容。

另外，他汀类药物还在白细胞介素、转化生长因子、过氧化物酶体增殖受体等当中发挥重要作用。

他汀类药物通常分为亲脂性他汀和亲水性他汀，前者包括辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀或西立伐他汀，后者如普伐他汀、瑞舒罚他汀等等，他汀类药物应用后主要抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A ，待其转化甲羟戊酸，下游胆固醇生物合成和胆固醇合成减少，于是肝细胞中胆固醇水平下降，导致肝细胞表面低密度脂蛋白受体表达增加，于是在血液中摄取的低密度蛋白(Low Density Lipoprotein,LDL)进一步增多，形成循环，水平下降。

他汀类药物会抑制胆固醇合成，也会使得胆固醇合成的途径中异戊二烯的产生减少，于是蛋白质活性降低，细胞不断生长、增殖、凋亡，功能发生变化。

他汀类在抑制蛋白活性后，人体血管内皮功能改善，减轻氧化应急，也抑制患者动脉粥样硬化的发展。

1　心血管系统疾病中应用他汀类药物的效果1.1 他汀类药物发挥降压及保护心肌的效果 临床应用中，他汀类药物能够对小三磷酸鸟苷进行调节，与蛋白结合从而降低血管紧张素Ⅱ和Ⅰ型受体表达，进而与ACEI 联合表现较高降压效果。

此外，因为酶Ras 相关C3肉毒毒素底物1(Rac1)参与介导烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化多元复合酶的激活，应用他汀类药物抑制Rac1，减少Ang Ⅱ诱导心肌细胞与血管平滑肌细胞过氧化物产生的作用，发挥抗氧化应激功效。