胰岛素类似物的临床应用
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胰岛素的应用短效胰岛素需要餐前注射,作用时间长,易致下餐低血糖;速效胰岛素适用于夜间发生的低血糖者、使用胰岛素泵者及2型成年患者的强化治疗;中效胰岛素不能平稳吸收,易出现夜间低血糖与空腹高血糖,因不溶于水,注射后易局部巨细细胞浸润;可溶性长效胰岛素以溶液的形式存在于皮下组织,药物浓度平稳,持续时间长,发生夜间低血糖的危险性低。
胰岛素在防治急性并发症、纠正代谢紊乱、提高抵抗力、防止各种感染、改善营养、促进生长及控制血糖水平等方面发挥了很大的作用。
但在临床实践中往往未能及时使用胰岛素治疗,或不能有效地控制血糖。
其中一个重要的原因就是担心治疗过程中可能出现低血糖反应。
追究低血糖发生的原因往往是现有的外源性胰岛素方案不能很好地重建正常生理性胰岛素分泌。
因此,如何改进胰岛素制剂使之更好地模拟正常体内分泌是重要的研究方向。
目前使用的人胰岛素制剂有可溶性胰岛素和结晶胰岛素两类,分别为短效、中效和长效制剂。
1 短效胰岛素制剂可溶性胰岛素为短效制剂,等电点为5.3,以六聚体形式溶解于中性溶液中。
在皮下,六聚体不能直接吸收入血,必须解聚形成二聚体或单体方能通过毛细血管壁进入血液循环而发挥作用。
因此,起效时间约为0.5小时,作用高峰在1一4小时,药物动力学与正常人进餐后的胰岛素分泌模式不完全相符,造成了临床运用上的局限:(1)使用不便,需要在餐前30分钟注射;且餐时血糖控制不理想;(2)作用时间较长,容易出现下一餐前的低血糖和夜间低血糖。
鉴于此,临床上需要药物动力学更符合生理餐时胰岛素分泌曲线的新型胰岛素制剂—速效胰岛素。
2 速效胰岛素制剂目前临床上运用的速效胰岛素类似物有2种:其一是赖脯胰岛素(lisPro),是用基因工程技术将人胰岛素B28位与B29位氨基酸互换;其二是门冬胰岛素(诺和锐,insulinasPart),则是通过基因工程技术将人胰岛素B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸。
这些胰岛素类似物不易形成六聚体,皮下注射后主要以单体形式存在,其主要特点为:可溶性,自我结合力较低,皮下注射后局部吸收更快,起效时间更短(10一20分钟),达峰时间40分钟,作用持续时间3一5小时。
在胰岛素被发现以前,无数糖尿病患者悲惨地早逝。
1921年,Banting和Best制备出胰岛素,被认为是现代医学史上最伟大的成就,从此胰岛素正式用于临床糖尿病的治疗。
胰岛素的发展与存在的问题八十多年来,胰岛素的发展从早期的动物胰岛素到人胰岛素,直到现在的胰岛素类似物,拯救了无数糖尿病患者的生命。
尤其是胰岛素类似物的发现和使用,堪称胰岛素治疗的革命。
动物胰岛素在胰岛素治疗的早期发挥过重要的作用,然而,由于生物种属的不同,动物胰岛素与人体内自然产生的人胰岛素在氨基酸结构上存在着差异,部分患者可能产生胰岛素抗体,需要更多剂量的胰岛素来控制其血糖水平。
另外,抗体与胰岛素的结合在时间和数量上无法预料,严重时可能会导致明显的血糖波动。
正由于上述问题的存在,动物胰岛素的生产需要向更安全可靠的人胰岛素转换。
由于基因重组技术生物合成的人胰岛素结构与人体内胰岛素的结构完全相同,因而解决了免疫原性问题,减少了胰岛素的不良反应。
但人们并没有停止前进的脚步。
虽然人胰岛素给糖尿病的治疗带来巨大的帮助,但现有的人胰岛素注射后并不能模拟正常人的胰岛素分泌。
如短效胰岛素皮下注射后,由于吸收缓慢,即使餐前30分钟注射,其胰岛素高峰也可能出现延迟。
这就导致了餐后高血糖不能及时控制,以及两餐间有可能发生低血糖反应。
另有研究显示,超过3/4的患者由于感觉不方便,无法在餐前30分钟注射胰岛素,从而使其治疗效果不很理想。
而中效胰岛素注射后具有峰值,存在不能模拟生理的基础胰岛素分泌模式等问题。
上述问题的存在,使得胰岛素临床应用后并不能达到最佳的治疗效果,时常会出现低血糖反应和血糖控制欠佳的情况。
人胰岛素类似物应运而生为了解决人胰岛素制剂不能很好地模拟生理性胰岛素分泌模式问题,具有更佳作用时间和作用效果的人胰岛素类似物应运而生。
20世纪90年代初,大量研究发现,通过改变胰岛素的局部结构,可使其作用时间发生变化,从而更好地控制血糖。
Novo Nordisk的速效胰岛素——诺和锐就是将B28位的脯氨酸替换为门冬氨酸形成的。
常用胰岛素的特点及临床应用【中图分类号】r977.15 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484(2012)06-0304-01胰岛素是机体内唯一可以降低血糖的激素,也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。
作用机制属于受体酪氨酸激酶机制[1]。
胰岛素与靶细胞上的受体结合,就能促进细胞外的葡萄糖进入这些细胞,并转化为糖原储存起来,同时胰岛素还能抑制糖原重新分解为葡萄糖,使血糖降低,此外胰岛素还能促进蛋白质和脂肪的合成,防止脂肪和蛋白质向葡萄糖转化。
胰岛素分泌不足,都会造成血糖升高,甚至引起糖尿病。
1 胰岛素分类[2]1.1根据来源和制备工艺分类分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。
药用动物胰岛素主要有猪胰岛素和牛胰岛素。
是猪或牛胰腺的提取纯化物。
1.2人合成胰岛素主要成分为半合成胰岛素及生物合成胰岛素,半合成胰岛素是用猪胰岛素作为原料进行修饰合成的,生物合成胰岛素为中性或可溶性单组分胰岛素,由重组dna技术生产制成。
1.3胰岛素类似物,目前临床常用的胰岛素均为胰岛素类似物,通过重组dna合成,对人胰岛素进行序列修饰的一种类似正常胰岛素分泌作用的物质,目前临床主要有,甘精胰岛素、赖脯胰岛素、门冬胰岛素等。
2 按起效时间分类的特点及临床应用[3] [4]胰岛素按照作用时间进行分类:超短效胰岛素、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素。
2.1超短效胰岛素2.1.1药物品种超短效胰岛素均为胰岛素类似物。
包括门冬胰岛素和赖脯胰岛素2.1.2作用机制和特点普通短效的可溶性人胰岛素皮下注射后形成六聚体,与单体形成一定的聚合—解离平衡,释放到血液需要一定的时间。
门冬胰岛素注射到皮下后单聚体合成六聚体的倾向降低,能够快速释放入血,因此,与普通短效胰岛素相比,吸收速度快,起效迅速,作用持续时间短。
皮下注射门冬胰岛素后,10~20min起效,最大作用时间为注射后1~3h,降糖作用持续3~5h,赖脯胰岛素与门冬胰岛素的药理和药动学性质类似。