㊃论著㊃通信作者:田祥,E m a i l :159********@163.c o m血浆同型半胱氨酸对慢性心力衰竭患者的作用及意义刘沙沙1,田 祥2,李 放2,邸书华2,齐 强2,王 伟2,耿 巍2(1.承德医学院,河北承德067000;2.保定市第一中心医院心内科,河北保定071000) 摘 要:目的 通过观察慢性心力衰竭患者血同型半胱氨酸(H c y)与B 型利钠肽(B N P )的相关性,进一步探讨测定血H c y 水平对于慢性心力衰竭患者的作用及意义㊂方法 入选了151例慢性心力衰竭患者作为心力衰竭组,其中男93例,女58例,年龄27~92岁,平均(66.7ʃ11.6)岁,所有入选患者均抽取空腹肘静脉血,测定血H c y 水平㊁B N P 浓度㊁血脂㊁血糖等㊂同时入选同期住院的249例心功能正常的患者作为对照组㊂结果 ①心力衰竭组的血H c y 水平明显高于对照组(19.90ʃ5.07)μm o l /Lv s (14.84ʃ4.87)μm o l /L (P <0.01);心力衰竭组的血B N P 浓度明显高于对照组(1851.67ʃ742.59)n g /Lv s (197.52ʃ84.46)n g /L (P <0.01);②血H c y ㊁B N P 随心功能分级的增加而增加,差异有统计学意义(P <0.01);③血H c y 与B N P 呈显著正相关(r =0.629,P <0.01);④L o gi s t i c 回归分析显示:高血压(O R =1.826,95%C I =1.021~3.266,P <0.05)㊁糖尿病(O R =1.716,95%C I =1.020~2.887,P <0.05)㊁高脂血症(O R =1.856,95%C I =1.015~3.396,P <0.05)㊁吸烟(O R =1.952,95%C I =1.233~3.089,P <0.05)㊁H c y (O R =3.743,95%C I =2.271~6.169,P <0.01)为慢性心力衰竭患者的危险因素;⑤血H c y 诊断慢性心力衰竭的RO C 曲线参数分析显示:A U C 为0.754,95%C I =0.706~0.802,P <0.01,临界值为17.75μm o /L ,敏感度为66.20%,特异度为73.90%㊂结论 血H c y 为慢性心力衰竭患者的独立危险因素,且临界值,可作为慢性心力衰竭的新的诊断指标㊂关键词:心力衰竭;半胱氨酸;利钠肽,脑;心功能中图分类号:R 541.6 文献标识码:A 文章编号:1004-583X (2016)06-0658-05d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2016.06.017E f f e c t a n d s i g n i f i c a n c e o f p l a s m ah o m o c ys t e i n e i n p a t i e n t sw i t h c h r o n i c h e a r t f a i l u r e L i uS h a s h a 1,T i a nX i a n g 2,L i F a n g 2,D i S h u h u a 2,Q iQ i a n g 2,W a n g W e i 2,G e n g W e i 21.C h e n g d eM e d i c a lU n i v e r s i t y ,C h e n gd e 067000,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f C a r d i o l o g y ,t h eF i r s tC e n t r a lH o s p i t a l ,B a o d i n g 071000,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :T i a nX i a n g ,E m a i l :159********@163.c o m A B S T R A C T :O b je c t i v e T o i n v e s t i g a t e t h e r o l e of p l a s m a h o m o c y s t e i n e a n d i t s c l i n i c a l s ig n i f i c a n c e i n ch r o ni c h e a r t f a i l u r e p a t i e n t sb y o b s e r v i n g t h er e l a t i o n s h i p o f p l a s m ah o m o c y s t e i n e (H c y )a n dBt y p en a t r i u r e t i c p e pt i d e (B N P ).M e t h o d s At o t a l o f 151c h r o n i ch e a r t f a i l u r e p a t i e n t s i n c l u d i n g 93m a l e s a n d58f e m a l e s ,a v e r a g ea g e (66.7ʃ11.6)y e a r sw e r e i n v e s t i g a t e d ,a n d249p a t i e n t sw i t hn o r m a l c a r d i a cf u n c t i o na t t h es a m et i m eo fh o s pi t a l i z a t i o ns e r v e da s c o n t r o l g r o u p .P l a s m a H c y ,B N P ,l i p i d s ,b l o o d g l u c o s e w e r es t u d i e d .R e s u l t s ①T h e p l a s m a H c y c o n c e n t r a t i o ni n h e a r t f a i l u r e p a t i e n t sw a s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n c o n t r o l g r o u p (19.90ʃ5.07)μm o l /Lv s (14.84ʃ4.87)μm o l /L (P <0.01);T h e s e r u m B N Pc o n c e n t r a t i o n i nh e a r t f a i l u r e p a t i e n t sw a s s i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a nc o n t r o l g r o u p (1851.67ʃ742.59)n g /Lv s (197.5ʃ84.5)n g /L (P <0.01).②T h e p l a s m aH c y an dB N Pw e r e d i f f e r e n t f r o m N e wY o r kH e a r t A s s o c i a t i o n (N Y HA )c l a s s e s (P <0.01).③T h e p l a s m aH c y a n dB N Pw e r e l i n e a r p o s i t i v e c o r r e l a t i o n (r =0.629,P <0.01).④T h e r e s u l t s o f l o g i s t i c r e g r e s s i o n s h o w e d t h a t h y pe r t e n s i o n (O R =1.826,95%C I =1.021-3.266,P <0.05),d i a b e t e s (O R =1.716,95%C I =1.020-2.887,P <0.05),h y p e r l i p i d e m i a (O R =1.856,95%C I =1.015-3.396,P <0.05),s m o k i n g (O R =1.952,95%C I =1.233-3.089,P <0.05),H c y (O R =3.743,95%C I =2.271-6.169,P <0.01)w e r er i s kf a c t o r s f o r p a t i e n t sw i t hc h r o n i ch e a r t f a i l u r e .⑤R e c e i v e ro p e r a t i ng ch a r a c t e r i s t i cc u r v e a n a l y s i s i n d i c a t e d t h e c u t o f f o fH c yf o r c h r o n i c h e a r t f a i l u r ew a s 17.75μm o /L (R O Ca r e au n d e r c u r v e :0.754,95%C I =0.706-0.802,P <0.01)w i t h73.90%s p e c i f i c i t y a n d66.20%s e n s i t i v i t y .C o n c l u s i o n H c y i sa ni n d e pe n d e n tr i s kf a c t o r f o r c h r o n i ch e a r t f a i l u r e ,a n d t h e c u t o f v a l u e c a nb eu s e da s an e wd i a gn o s t i c i n d e x f o r c h r o n i ch e a r t f a i l u r e .K E Y W O R D S :h e a r t f a i l u r e ;c y s t e i n e ;n a t r i u r e t i c p e pt i d e ,b r a i n ;c a r d i a c f u n c t i o n 心力衰竭是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组复杂临床综合征[1],是各种病因导致心脏疾病的严重和最终阶段㊂随着社会的发展以及医疗技术的先进,我国逐渐步㊃856㊃‘临床荟萃“ 2016年6月5日第31卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 5,2016,V o l 31,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.入老龄化社会,心力衰竭的发病率逐年升高,心血管流行病学调查显示我国约有400万的心力衰竭患者,患病率为0.9%[2],且在A R I C研究中[3],心力衰竭患者住院后30天㊁1年和5年的病死率分别为10.4%㊁22%和42.3%,晚期心力衰竭预后比部分实体肿瘤和心肌梗死更差,严重者的5年存活率不足20%㊂心力衰竭发病率㊁病死率高,已成为21世纪最重要的心血管疾病之一㊂心力衰竭的发病机制较复杂且尚不是很清楚,目前认为主要是心室重构和神经内分泌细胞因子系统的激活这两大观点㊂临床上依据患者的症状㊁体征诊断心力衰竭的价值不大,需要客观的检测指标来诊断心力衰竭,而B型利钠肽(B N P)已成为临床上公认的诊断心力衰竭的生物学标志物[1],而血同型半胱氨酸(H c y)在临床上主要是动脉粥样硬化㊁卒中的危险指标,近年来有研究表明血H c y被认为是慢性心力衰竭的一个新的独立危险因素[4],本研究通过观察慢性心力衰竭患者H c y与B N P的相关性,进一步探讨测定血H c y水平对于慢性心力衰竭患者的作用及意义㊂1资料与方法1.1病例选择连续入选2014年12月至2015年8月于保定市第一中心医院住院患有慢性心力衰竭的患者151例做为心力衰竭组,男93例,女58例,年龄27~92岁,平均(66.7ʃ11.6)岁,根据F r a m i n g h a m心力衰竭诊断标准㊁依据患者的病史㊁症状㊁体征㊁心电图㊁超声心动图㊁胸部X线等做出诊断,基础疾病为高血压㊁糖尿病㊁冠心病㊁瓣膜性心脏病,同时连续入选了同期住院的249例心功能正常患者做为对照组,男175例,女74例,平均(64.6ʃ12.9)岁,两组在性别㊁年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)㊂1.2排除标准 ①所有患者均除外严重的肝㊁肾功能不全;②除外患有血液㊁免疫㊁甲状腺疾病㊁严重感染及肿瘤等系统疾病;③近期服用抗癫痫药物㊁甲氨喋呤㊁维生素类药物等㊂1.3观察指标所有入选者均抽取空腹肘静脉血,测定血H c y㊁B N P㊁血脂㊁血糖等水平㊂H c y采用循环酶法测定[标本离心(转速4000r/m i n,离心5分钟)后,测定分离出的血清],试剂购自北京百奥泰康生物技术公司,应用日立7600全自动生化分析仪检测㊂B N P采用荧光免疫法测定,试剂购自石家庄洹众生物科技有限公司,应用A l e r eT r i a g e M e t e r P r o 分析仪检测㊂1.4统计学方法使用S P S S20.0软件包进行统计学分析,计数资料用率表示,组间比较采用χ2检验,计量资料用均数ʃ标准差(x-ʃs)表示,符合正态分布的两个样本均数比较应用独立样本t或t 检验,两变量的相关性分析应用P e a r s o n相关分析,多个样本均数比较采用单因素方差分析(A N O V A),H c y及各种危险因素对慢性心力衰竭的影响应用L o g i s t i c 回归分析,H c y在慢性心力衰竭患者中的诊断价值的分析采用R O C曲线,以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1两组血H c y㊁B N P比较心力衰竭组血H c y 与B N P浓度均显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01),见表1㊂表1两组血H c y与B N P的比较(x-ʃs)组别例数H c y(μm o l/L)B N P(n g/L)心力衰竭组15119.90ʃ5.071851.67ʃ742.59对照组24914.84ʃ4.87197.52ʃ84.46t值9.91527.266P值<0.01<0.01 2.2心力衰竭组不同心功能级别患者H c y㊁B N P比较血H c y水平㊁血B N P浓度随心功能分级的增加而增加,差异有统计学意义(P<0.01),见表2㊂表2心力衰竭组不同心功能级别患者H c y与B N P比较(x-ʃs)组别例数H c y(μm o/L)B N P(n g/L)心功能Ⅱ级4115.94ʃ3.541209.39ʃ491.33心功能Ⅲ级6119.90ʃ4.60*1651.10ʃ489.05*心功能Ⅳ级4923.21ʃ4.36*#2638.78ʃ432.65*#F值32.557111.533P值<0.01<0.01注:与心功能Ⅱ级比较,*P<0.01;与心功能Ⅲ级比较,#P< 0.012.3心力衰竭患者血H c y与B N P的相关性分析以H c y水平与B N P浓度为变量行P e a r s o n相关性分析显示血H c y水平与B N P浓度呈正相关关系(r= 0.629,P<0.01),见图1㊂图1心力衰竭患者血H c y与B N P的相关性㊃956㊃‘临床荟萃“2016年6月5日第31卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2016,V o l31,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.2.4 H c y及各危险因素对慢性心力衰竭患者的影响 L o g i s t i c回归分析以心力衰竭(0=对照组,1=心力衰竭组)为因变量,以性别㊁年龄㊁高脂血症㊁糖尿病㊁高血压㊁体质量指数(B M I)㊁吸烟史㊁饮酒史㊁H c y水平作为自变量,结果发现高血压(P<0.05)㊁糖尿病(P<0.05)㊁高脂血症(P<0.05)㊁吸烟(P< 0.05)㊁H c y(P<0.01)为慢性心力衰竭患者的危险因素,见表3㊂表3多因素L o g i s t i c回归分析因素B值P值O R值95%C I下限上限高血压0.6020.0421.8261.0213.266糖尿病0.5400.0421.7161.0202.887高脂血症0.6190.0451.8561.0153.396 B M I-0.9080.0000.4030.2780.585吸烟0.6690.0041.9521.2333.089H c y1.3200.0003.7432.2716.1692.5血H c y对心力衰竭患者的诊断价值分析应用 R O C曲线图 程序,以血H c y水平为检验变量,绘制预测慢性心力衰竭的R O C曲线,自动计算出曲线下面积(A U C)及95%置信区间,并找到临界点和对应的敏感度及特异度,见图2㊂血H c y诊断慢性心力衰竭的R O C曲线参数分析显示:A U C为0.754,95%C I=0.706~0.802,P<0.01,临界值为17.75μm o/L,其对应的敏感度为66.20%,特异度为73.90%,见表4㊂图2血H c y诊断心力衰竭的R O C曲线表4血H c y诊断心力衰竭患者的R O C曲线参数分析指标A U C临界值敏感度(%)特异度(%)95%C I 下限上限H c y0.75417.75μm o/L66.2073.900.7060.8023讨论心力衰竭是各种心脏机构或功能性疾病导致心室充盈和(或)射血功能受损,心排血量不能满足机体组织代谢需要,以肺循环和(或)体循环淤血,器官㊁组织灌注不足为临床表现的一组综合征,是心血管疾病的终末期表现和最主要的死因,严重威胁着人类健康㊂因此能够早期识别心力衰竭患者,并给予重点治疗及长期随访是降低心力衰竭患者发病率及病死率的主要措施㊂影响血H c y水平有很多方面[5],①遗传因素:由于遗传因素导致H c y代谢过程所需要的关键酶缺陷,如亚甲基四氢叶酸还原酶(MT H F R)㊁胱硫醚-β-合成酶(C B S),酶活性降低,可以导致H c y聚集,引起高H c y(HH c y)血症;②营养及饮食结构:叶酸㊁维生素B12㊁维生素B6是H c y代谢过程中关键酶的辅助因子,其缺乏可以影响关键酶的活性,从而影响H c y的代谢转化过程;③年龄及性别:血H c y随年龄增长而增加,且男性要高于女性,而女性绝经后血H c y水平高于绝经前,与雌激素水平有关;④疾病与药物:肾功能衰竭㊁甲状腺功能减退㊁恶性肿瘤等疾病以及应用抗癫痫药物㊁甲氨喋呤㊁利尿药㊁烟酸等药物可使血H c y水平升高㊂本研究已除外影响血H c y水平的疾病及药物,具有一定的可信度㊂已知心血管疾病的危险因素为高血压㊁糖尿病㊁肥胖㊁吸烟㊁血脂异常等[6],长期以来,研究者们一直在讨论在某种程度上H c y应被视为心血管疾病的一个新的危险因素,因为只有50%的心血管疾病可以被 传统 的危险因素所解释,研究者们说 新的 危险因素可以显著提高心血管疾病的预测能力[7]㊂风险因素应该与目标疾病有很强烈的因果关系,但有很多学者怀疑H c y与心血管疾病之间存在的这种关系㊂F a e h等[7]研究已经表明了H c y水平升高和心血管疾病(冠状动脉㊁心脏㊁脑血管及外周动脉疾病)之间的风险关系呈正相关㊂而且有研究指出HH c y 可以导致内皮细胞损伤,血管弹性下降,并改变凝血机制[8]㊂HH c y可以提高危险因素(高血压㊁糖尿病㊁肥胖㊁吸烟㊁脂质代谢异常等)的不利影响,以及促进炎症发展㊂本研究的L o g i s t i c回归分析发现高血压㊁糖尿病㊁高脂血症㊁吸烟㊁H c y为慢性心力衰竭患者的危险因素,且H c y对心力衰竭发生的影响要大于 传统 的危险因素,可能是因为HH c y提高了 传统 危险因素的不利影响,也有可能是由于样本量小或存在选择性偏倚,此为本研究的不足之处,尚需更大规模的研究进一步探讨㊂有数据显示在冠心病患者中,当血H c y>15㊃066㊃‘临床荟萃“2016年6月5日第31卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2016,V o l31,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.μm o l/L时,4年病死率可达到24.7%,而当血H c y< 9μm o l/L时,病死率仅为3.8%;血H c y水平超过正常上限1.7μm o l/L时,心肌梗死的发病风险即可上升3.4倍;血H c y每下降3μm o l/L,静脉血栓的发病风险下降25%,缺血性心脏病的发病风险下降16%,卒中的发病风险下降24%,但血H c y对于心力衰竭风险研究尚少,尚无确切数据[9]㊂H e r r m a n n等[10]的研究显示HH c y可以刺激心肌B N P的表达,不伴有心室重塑,表明HH c y可以直接损伤心肌组织,是对心脏的毒性作用,因此可能是HH c y直接影响成纤维细胞和心肌细胞的功能,从而导致心力衰竭的发生㊂V a s a n等[4]的研究亦表明H c y水平升高可导致并加重心力衰竭,且其作用机制与冠心病无关,是对心肌的直接损害,为导致并加重心力衰竭的独立危险因子㊂但是血H c y导致心力衰竭的确切机制并不明确,可能是血管机制,亦可能是对心肌的直接损害㊂尽管心力衰竭的发病机制很复杂,但心肌重构是发展为心力衰竭的分子细胞学基础,是发生心力衰竭的决定性机制,H c y可能是通过激活基质金属蛋白酶,血管壁胶原与弹力蛋白比值增加,促进血管和心肌重塑;通过促氧化作用引起内皮功能障碍,诱导炎性介质㊁氧自由基㊁促凝物质等的产生,引起心肌间质纤维化,血管和心肌重构;已知一氧化氮降解和血管内皮细胞合成,影响心脏的舒张和收缩功能;激活兴奋性神经递质,增加心率,导致心力衰竭的发生;促进细胞内活性氧的产生,进一步诱导心肌细胞凋亡㊁胶原增生及心肌纤维化,引起心肌重塑;破坏凝血和纤溶系统平衡,促进血小板聚集,启动炎症反应,促进血管钙化及脂质形成,促使动脉粥样硬化形成,进一步引起心肌缺血㊁缺氧,导致心脏舒张和收缩功能障碍,诱导心力衰竭[11-12]㊂B N P是由心室肌细胞分泌的一种心脏神经激素,当室壁张力和心室负荷增加时B N P分泌增加,现在已经是诊断心力衰竭必不可少的生物学标志物㊂F r a m i n g h a m心脏研究[13]㊁B l a c h e r等[14]结果显示H c y与心脏结构密切相关,A g o s t o n-C o l d e a等[15]的结果发现血H c y水平随N Y H A心功能分级的增加而增加,相关性分析显示血H c y水平与N末端B 型利钠肽原(N T-p r o B N P)㊁左室舒张末内径(L V ED D)呈正相关关系,与6MWT㊁最大摄量氧(V O2m a x)㊁左心室射血分数(L VE F)呈负相关关系㊂亦有研究表明B N P与血H c y密切相关,且B N P 与血H c y水平均与N Y H A分级相关,随心功能分级的增加而浓度升高,且各项心功能分级之间具有可比性[16],本研究结果亦表明血H c y与B N P浓度呈正相关,且随心功能分级的增加而增加,所以测定血H c y水平亦是间接反映心功能情况的客观指标㊂W a s h i o等[17]的研究显示H c yȡ10.8μm o l/L 是急性心肌梗死患者发展为心力衰竭的危险因素(H R=7.175,P=0.035);M a y等[18]的结果显示当H c yȡ13.3μm o l/L时与左室功能障碍有关;我国莫合塔伯尔㊃莫敏等[19]的结果显示血H c y与L V E F独立相关(β=-0.237,95%C I=-0.375~ -0.041,P=0.015),且表明血H c y是临床心力衰竭的独立危险因素(O R=1.188,P=0.006),本研究结果亦表明血H c y是临床心力衰竭的独立危险因素(O R=3.743,95%C I=2.271~6.169,P< 0.01),且引起心力衰竭的临界值为17.75μm o/L,敏感度为66.20%,特异度为73.90%,曲线下面积为0.754,95%C I=0.706~0.802,P<0.01㊂亦有研究显示,H c y与心血管疾病的预后密切相关㊂M a等[20]的结果显示H c yȡ15μm o l/L是急性心肌梗死患者30天内发生心血管事件的独立预测因子㊂F u等[21]的结果显示H c y是急性冠脉综合征患者长期病死率(O R=2.26,95%C I=1.23~ 4.16,P=0.023)和主要心血管事件(O R=1.91, 95%C I=1.03-3.51,P=0.039)的独立预测因子,且H c y=17.67μm o l/L为全因病死率的预测临界值㊂K a r i m等[22]的研究显示H c y与急性S T段抬高性心肌梗死患者的预后有关(O R=1.2,95%C I= 1.08~1.36)㊂T e k i n等[23]的结果显示H c y>17.45μm o l/L预测心力衰竭患者1年病死率的特异度为71.4%和敏感度为67.9%(R O C曲线下面积为0.855,95%C I=0.792~0.965,P<0.001),指出血H c y水平水平是预测生存的唯一参数㊂本研究结果表明,心力衰竭组的血H c y水平与B N P浓度显著高于对照组,且血H c y与B N P浓度与心力衰竭的严重程度密切相关,表明H c y为心力衰竭的新的致病因子,且临界值为17.75μm o/L,可作为心力衰竭的新的诊断指标㊂且血H c y水平的测定较B N P价格便宜,因此监测心力衰竭患者的血H c y水平,可以作为评价慢性心力衰竭严重程度及预后的客观指标,对于慢性心力衰竭患者的治疗㊁预后具有重大的临床意义,但本研究的不足之处为样本量较小且无随访,不能提供慢性心力衰竭患者的预后信息,仍有待于进一步的大规模临床试验来验证㊂参考文献:[1]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.㊃166㊃‘临床荟萃“2016年6月5日第31卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e5,2016,V o l31,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.中国心力衰竭诊断和治疗指南2014[J].中华心血管病杂志, 2014,42(2):98-122.[2]顾东风,黄广勇,吴锡桂,等.中国心力衰竭流行病学调查及其患病率[J].中华心血管病杂志,2003,31(1):6-9. 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