咖啡酸及其衍生物咖啡酸苯乙酯药理作用研究进展_杨九凌 (1)

基金项目：国家基础科学人才培养基金资助项目（J1030831/J0108）作者简介：杨九凌，女，博士研究生研究方向：免疫及造血药理*通讯作者：祝晓玲，女，副教授研究方向：免疫及造血药理Tel ：（010）82801473E-mail ：xiaolingzhu88@·综述·咖啡酸及其衍生物咖啡酸苯乙酯药理作用研究进展杨九凌1，祝晓玲1*，李成文2，徐文瑞1，李学军1（1.北京大学医学部基础医学院，北京100191；2.德州德药制药有限公司，山东德州253044）摘要：目的综述咖啡酸及其衍生物咖啡酸苯乙酯药理作用研究进展。

方法在检索国内外文献基础上，对咖啡酸及咖啡酸苯乙酯的多种药理作用进行总结和分析。

结果与结论咖啡酸及咖啡酸苯乙酯具有抗氧化、抗炎、镇痛、免疫调节、抗菌、抗病毒等多种重要的药理作用，预示了其在防治氧化应激和炎症反应相关疾病中的应用前景，继续深入研究二者的各种药理作用机制，将为心血管疾病、癌症、人类免疫缺陷病毒感染等多种疾病提供新的治疗策略。

关键词：咖啡酸；咖啡酸苯乙酯；药理作用doi ：10.11669/cpj.2013.08.001中图分类号：R961文献标志码：A文章编号：1001－2494（2013）08－0577－06咖啡酸（caffeic acid ），又称“3，4-二羟基肉桂酸”或“3，4-二羟基苯丙烯酸”（3，4-dihydroxycinnamic acid ），属有机酸中的酚酸类物质，具有羟基苯丙烯酸结构。

咖啡酸在西红柿、胡萝卜、草莓、蓝莓、谷类等多种植物性食物以及中草药中广泛存在，在许多饮品，如酒、咖啡、茶、苹果汁中也可检测到［1-2］，其化学式为C 9H 8O 4，相对分子质量180.16。

咖啡酸具有抗炎、抗菌、抗病毒、升高白细胞及血小板等多种药理作用，因而可能用于多种与氧化应激、炎症反应、病毒感染相关的疾病，如心血管疾病、脑组织损伤、人免疫缺陷病毒（HIV ）感染的预防和治疗以及白细胞减少症和血小板减少症［3］。

咖啡酸的许多天然或人工合成的衍生物也具有与咖啡酸类似的药理作用。

咖啡酸衍生物是指含有咖啡酸基本结构单元的一大类化合物，根据含有咖啡酸基本结构单元的数目，可分为单倍体、双倍体、三倍体、四倍体和复合结构5类化合物［4］。

咖啡酸及其衍生物，如绿原酸（chlorogenic acid ）、咖啡酸苯乙酯（CAPE ）等是植物中主要的木质素成分，并能作为多酚氧化酶的底物，具有抗氧化活性。

CAPE 提自蜂胶，属酚类物质，为咖啡酸的天然衍生物，近来研究发现其具有与咖啡酸类似甚至更强的抗炎、抗氧化、免疫调节等生物活性［1］。

笔者就咖啡酸及其衍生物CAPE 药理作用的研究进展作一综述。

1咖啡酸的抗氧化作用咖啡酸作为一种酚类化合物，在反应中可以提供氢原子，并且具有芳环羟化作用，有较强的还原性。

酚类物质有多个可以解离的氢原子，并且能通过电子在共轭环和侧链之间的移位而维持结构稳定。

咖啡酸在体内抗氧化作用还可以通过其他一些途径而实现：如咖啡酸可通过螯合金属离子，从而抑制自由基的形成以及自由基反应的扩散；可通过淬灭光敏剂而抑制光敏反应过程中的氧化应激［5］。

此外，咖啡酸的抗氧化作用与环境条件也有关，在pH 9的碱性条件下，咖啡酸的抗氧化作用要比酸性条件下低，这是由于在碱性pH 环境中，咖啡酸的OH 基被氧化，使其形成二聚体从而失去抗氧化能力；而当向溶液中加入磷酸盐缓冲液使pH 调整为酸性时，咖啡酸被质子化，其抗氧化能力增强。

酸性缓冲液的作用机制可能与其对环境pH 、离子强度以及金属螯合力的影响有关［6］。

咖啡酸可通过多种途径抵抗很多组织及细胞（如肾、肝、心、肺、脑、红细胞）的氧化损伤［7］，使它对于多种涉及氧化损伤的病理生理过程，如心血管疾病、白内障和炎症反应等，均具有保护作用。

同时，这种抗氧化活性还是咖啡酸许多其他药理作用的重要基础［8］。

1.1咖啡酸的还原作用咖啡酸能有效抑制亚油酸乳状液的脂质过氧化，并且具有比叔丁基羟基茴香醚（BHA ）、二丁基羟基甲苯（BHT ）、α生育酚（α-tocopherol ）以及水溶性维生素etrolox 更强的还原性。

咖啡酸能够有效清除2，2-联氮双（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二铵盐［2，2-azino-bis （3-ethylbenzthiazoline-6-sulfonic acid ，ABTS ·+）。

在1，1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH ·）实验中，将咖啡酸加入DPPH 酒精溶液，咖啡酸能够提供氢原子并将DPPH 还原，该作用呈剂量依赖性［9］。

咖啡酸能够清除超氧化物阴离子。

超氧化物阴离子可生成活性更高的自由基，如羟自由基，而后者在体内与生物大分子反应，引起脂质、蛋白质和DNA 的氧化损伤，导致多种病理过程［9］。

咖啡酸的还原性，使之能有效清除体内氧化物，起到抗氧化作用［9］。

1.2咖啡酸对金属离子的螯合作用超氧化物阴离子自由基、过氧化氢、羟自由基等许多活性氧物质均是在自由铁的催化下，通过Haber-Weis反应生成的。

亚铁离子可通过Fenton反应，使过氧化氢和脂质过氧化物生成有活性的自由基产物。

三价铁离子也能以较慢的反应速度催化过氧化物生成自由基。

咖啡酸可作为一种螯合剂清除亚铁离子，发挥抗氧化作用［9］。

1.3咖啡酸的光保护作用咖啡酸的抗氧化活性使其具有光保护作用。

激活的三重态氧杂蒽酮可以与三重态的氧分子反应而生成超氧化物，在氧杂蒽酮诱导的光敏反应中，咖啡酸可能主要作用于三重态的氧杂蒽酮，通过将激活态的氧杂蒽酮转变为非激活态，从而抑制羟自由基生成［5］。

紫外线可以诱导人皮肤细胞出现炎症、基因突变和免疫抑制，从而造成光致癌和光老化。

目前最有可能的一种假说是紫外线照射能直接损伤DNA，同时产生大量活性氧（reac-tive oxygen species，ROS），造成细胞损伤。

另外，紫外线能增强皮肤细胞内黄嘌呤氧化酶的活性，诱导过氧化物阴离子生成。

人正常淋巴细胞对紫外线照射非常敏感，经紫外线照射的淋巴细胞出现脂质过氧化，DNA损伤以及细胞生存力降低，氧化应激而死亡。

用咖啡酸预处理淋巴细胞后，可以明显减轻紫外线照射引起的硫代巴比妥酸反应物（thiobarbitu-ric acid reactive substance，TBARS）、过氧化氢脂质（lipid hy-droperoxide，LPH）和共轭二烯（conjugated diene，CD）水平的升高，以及DNA损伤和细胞死亡，咖啡酸体内、体外作用能够抑制紫外线诱导的脂质过氧化，保护生物膜磷脂不受氧化损伤，从而维持细胞正常功能［3］。

1.4咖啡酸可增强组织抗氧化活性正常生理状态下，人体内产生的氧自由基可被体内的抗氧化系统清除，并维持细胞正常的氧化还原状态。

然而当大量ROS产生时，抗氧化物质消耗的速率远大于其产生的速率，使体内抗氧化物质逐渐耗竭，造成体内氧化和抗氧化物质失衡，使细胞处于氧化状态，进而影响氧化还原敏感的细胞内信号传导通路和基因表达［3］。

经紫外线照射后，淋巴细胞抗氧化水平显著降低。

而咖啡酸预处理可明显减轻紫外线所致超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione per-oxidase，GPX）、维生素C、维生素E、谷胱甘肽（glutathione，GSH）水平的降低，表明咖啡酸能够维持细胞抗氧化水平［3］。

咖啡酸能够增强细胞内SOD、CAT、GPx等酶类活性，有效清除Ⅲ型胶原碎片诱导产生的超氧化物阴离子和羟自由基［10］。

2咖啡酸及其衍生物的免疫调节及抗炎、镇痛作用咖啡酸的免疫调节和抗炎、镇痛作用与其抗氧化活性密切相关。

炎症反应时，中性粒细胞和巨噬细胞释放ROS造成组织炎性损伤，引起疼痛反应，咖啡酸对此具有保护作用。

另外，咖啡酸是核转录因子（NF）-κB抑制剂，具有调节炎性介质释放和免疫功能的活性。

2.1咖啡酸及CAPE的免疫调节作用病理状态下，内分泌物、细胞因子、肿瘤等因素引发巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤（NK）细胞的氧化应激反应，导致活化的外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cells，PBMCs）数下降而下调免疫功能。

人PBMCs由于缺少过氧化物酶，对氧化应激非常敏感。

同时，氧化应激产生的H2O2能够扩散通过细胞膜和其他细胞器膜，与细胞内的脂质、蛋白质和DNA反应，造成广泛的免疫细胞损伤［8］。

咖啡酸抗氧化活性使其在病理条件下，维持PBMCs的有效数量，有助于维持机体免疫功能。

口服CAPE明显降低小鼠胸腺重量以及胸腺和脾淋巴细胞数，而对脾脏重量无明显影响。

CAPE可能通过抑制NF-κB信号通路，诱导淋巴细胞凋亡。

同时，CAPE明显促进刀豆球蛋白A（Con A）诱导的T淋巴细胞增殖，而对细菌脂多糖（LPS）诱导的B淋巴细胞增殖无明显影响。

CAPE明显升高CD4+T淋巴细胞数，而对CD8+T细胞和B淋巴细胞的数量无影响，从而升高CD4+/CD8+T细胞比值。

另外，CAPE升高小鼠体内白细胞介素（IL）-2、IL-4、干扰素（INF）-γ等细胞因子水平［11］，表明CAPE具有免疫调节作用。

CAPE可抑制T细胞受体介导的T淋巴细胞活化，并能抑制活化的T细胞内IL-2基因转录及其合成。

另有研究表明，咖啡酸可通过增强淋巴细胞内乙酰胆碱酯酶（acetylcho-linesterase，AChE）的活性，从而降低Ach（acetylcholine，Ach）含量，这不仅可以抑制淋巴细胞增殖，还可以抑制前炎症细胞因子的释放，继而抑制炎症反应［12-13］。

CAPE在不影响IκBα降解的情况下，能够抑制NF-κB调控的基因转录活性。

CAPE明显抑制NF-κB与DNA的结合以及Gal4-p65蛋白（NF-κB依赖）的转录活性；可能通过影响p50和p65的巯基的翻译后修饰，抑制NF-κB。

另外，CAPE能够抑制12-肉豆蔻酰-13-乙酸佛波酯（phorbol12-myristate13-acetate，PMA）和离子霉素共同诱导的NFAT1（nuclear factor of activated T-cells1）去磷酸化，从而抑制NFAT（nuclear factor of activated T-cells）与DNA的结合及其诱导基因转录的活性。

因此，CAPE通过对NF-κB和NFAT的共同抑制作用，抑制T淋巴细胞活化。

由于NF-κB和NFAT均参与环氧化酶（COX）-2基因转录的调节，CAPE也抑制COX-2的转录活性，从而抑制COX-2，提示其可用于炎症反应相关疾病的预防和治疗［1］。