抗肿瘤药物的不良反应与处理

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３６８　综　述　卫　ｏ　《　ｏ　≤　｝综　述｛　２００８年１１月　第５卷第６期（总第２４期）　

抗肿瘤药物的不良反应与处理　刘天舒，李伟　（复旦大学附属中山医院肿瘤内科，上海２０００３２）　中图分类号：Ｒ９７９．１　文献标识码：Ａ　文章编号：１６７２—８６２９（２００８）０６—０３６８—０５　摘要：概述常见的抗肿瘤药物的不良反应，为抗肿瘤药品的临床合理使用和不良反应处理提供　参考　关键词：抗肿瘤药物；不良反应；处理　Ｔｈｅ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ａｎｔｉ－Ｃａｎｃｅｒ　Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ＬＩＵ　Ｔｉａｎ—ｓｈｕ．ＬＩ　Ｗｅｉ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｚｈｏｎｇ　Ｓｈａｎ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕ　Ｄａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ（Ｓｈａｎｇ－　ｈａｉ　２０００３２，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ－Ｔｏ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅ　ｔｈｅ　ａｄｖｅｒｓｅ　ｄｒｕｇ　ｒｅａｃｔｉｏｎ】（ＡＤＲ）　ｏｆ　ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｖｉｄｅ　ｒｅｃｏｍｍｅ—　ｎｄａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｒａｔｉｏｎａｌ　ｕｓｅ　ａｎｄ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ＡＤＲ　ｉｎ　ｃｌｉｎｉｃ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ａｎｔｉ—ｃａｎｃｅｒ　ｄｒｕｇｓ；ａｄｖｅｒｓｅ　ｄｒｕｇ　ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｉｔｒｅａｃｍｅｎｔ　抗肿瘤药物可分为细胞毒药物和非细胞毒药物。　细胞毒药物特异或非特异性地作用于细胞生长的各　个周期，除了对增殖活跃的肿瘤细胞起杀伤作用外，　对正常细胞也有损伤作用，可产生不同程度的不良反　应。非细胞毒药物包括激素和生物靶向制剂，主要针　对肿瘤细胞中的分子事件，如异常的信号转导、血管　内皮生长因子的异常分泌等。理论上，非细胞毒药物　不影响正常细胞，但实际在Ｉ临床应用中也发现相关的　药品不良反应发生。本文就抗肿瘤药物的常见不良反　应及其处理加以归纳。　１常见不良反应临床表现与处理　１．１静脉炎　抗肿瘤药物在输注过程中漏入或浸润到皮下会　发生局部反应，包括局部渗漏引起组织反应或坏死，　严重者可发生栓塞性静脉炎。这与抗肿瘤药物的组织　刺激胜有关。引起强刺激性的药物有：更生霉素、多柔　比星、柔红霉素、丝裂霉素、氮芥、光辉霉素、长春新　碱、长春花碱、长春瑞宾等。如果发生药液外渗或栓塞　性静脉炎，应立即停止输液，限动肢体，回抽外渗药　物，拔针，外渗部位避免施压；局部使用解毒剂；按不　同药物局部用冷敷或热敷；局部用中药或硫酸镁等。　一般而言，静脉炎的处理防胜于治。在使用强刺激性　药物时，应将药物稀释到一定浓度，滴注时调节好滴　速，不宜过快。选择深静脉或中央静脉置管对预防栓　塞性静脉炎有很大帮助ｕ　。　１．２过敏反应　较易发生过敏反应的细胞毒药物有紫杉醇、多西　他赛、依托泊苷、替尼泊苷、博莱霉素、多柔比星、左旋　门冬酰胺酶、顺铂、奥沙利铂等。分子靶向药物中，其　中带有非全人源成分的单克隆抗体，如利妥昔单抗、　西妥昔单抗等都可能导致过敏反应　。　。　过敏反应可分为局部和全身：局部过敏反应表现　作者简介：刘天舒（１９６９一），女，副主任医师，肿瘤的诊断与治疗。

　涩药物警戒Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃ０ｖｉｇｉｌａｎｃｅ　２００８年１１月　第５卷第６期（总第２４期）　为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑，常见于多柔比　星和表柔比星；在用药开始后ｌ５分钟内出现的症状　或体征应视为全身性过敏反应，可表现为颜面发红、　荨麻疹、低血压、紫绀等。患者可诉有瘙痒、胸闷、言语　困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、排便感及焦虑等。　应用易发生过敏的抗肿瘤药物前，可预防性使用　地塞米松等药物，输液期间严密观察，并根据过敏反　应分级情况，对症应用肾上腺素、沙丁胺醇、甲强龙等　药物支持。　１．３发热　已知能引起发热的化疗药物有：博来霉素、更生　霉素、多柔比星、吉西他滨、氮芥、光辉霉素、氮烯脒　胺、左旋门冬酰胺酶、高剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。　大多数细胞因子和单克隆抗体也可引起发热反应。　发热反应一般不需特别处理。由博莱霉素引起的　过高热，系罕见敏感个体直接释放致热原所致，也有　与疾病相关的发热，如淋巴瘤患者在使用博来霉素过　程中发热的现象，因此在淋巴瘤患者中使用博来霉　素，应在用药前以低剂量（１ｍｇ）作皮肤试验，严密观　察体温、血压。如果有过敏反应发生，应及时补液，使　用退热剂及激素处理，可避免发生严重后果。　１．４造血系统反应　在细胞毒药物中，除了博莱霉素、门冬酰胺酶和　长春新碱等少数药物有轻微的骨髓抑制作用外，几乎　所有的细胞毒药物都有骨髓抑制反应。干扰素和三苯　氧胺也可引起白细胞减少，但多不严重。皮质激素在　某种程度上有骨髓保护作用。现在也发现少数靶向药　物，如索拉非尼也可有轻至中度的骨髓抑制作用。　抗肿瘤药物引起骨髓抑制的程度与患者个体骨　髓贮备能力关系密切。对于骨髓抑制的救治措施有：　粒细胞减少可选用利血生、鲨肝醇等口服，粒细胞集　落刺激因子（Ｇ—ＣＳＦ）支持；避免损伤性、侵入性操作，　避免交叉感染；粒细胞严重低下的患者应实行隔离。　如体温超过３８℃并持续存在，外周血中性粒细胞低　于１．０　Ｘ　１０￣／Ｌ，即应根据经验联合应用有效的广谱抗　生素。如多种抗生素治疗无效，应考虑其他少见致病　菌或真菌的感染。血小板低于２０×１０￣／Ｌ以下有发生　自发性出血可能，必要时可输注单采血小板，酌情皮　下注射重组人白细胞介素１１（ＩＬ一１１）或血小板生长　因子（ＴＰＯ）＂１。　１．５胃肠道反厦　胃肠道反应也是常见的化疗不良反应，可表现为　黏膜炎、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛腹泻等，严重者甚　至出现血性腹泻［５１。食欲不振为化疗最初反应，出现　于化疗后１～２天，一般无需特殊处理。孕酮类药物有　助于改善食欲。　１．５．１恶心和呕吐较易引起恶心呕吐的化疗药物有　环己亚硝脲、甲基苄阱等药物或静脉滴注氮芥、顺铂、　氮烯脒胺、多柔比星、链脲霉素等。目前用于止吐的药　物主要有：①５一羟色胺３型（５－ＨＴ。）受体拮抗剂；②　甲氧氯普胺；③地塞米松；④氯丙嗪等。目前常单用　５－ＨＴ。受体拮抗剂或联合地塞米松，可加用镇静药物　如地西泮、异丙嗪等。　１．５．２黏膜炎在癌症治疗过程中，４０％的标准化疗　患者和６０％的骨髓移植患者可有口腔黏膜炎。直接　口腔毒性一般发生于化疗后５～７天。以抗代谢与抗　生素类药物多见，往往首先见于颊黏膜和口唇交接　处，对酸性刺激敏感为早期线索，有龋齿和牙周病者　多较严重，反应常与剂量有关并呈累积性。体质衰弱　和有免疫抑制的患者易继发真菌感染。在给予可能引　起口腔炎的药物时，事先宜对患者介绍有关口腔卫生　及护理的常识。　发生口腔炎后的处理为：①持续而彻底的口腔护　理，经常特别是进食后用复方硼砂液、３％重碳酸钠或　３％双氧水嗽口。出现霉菌感染多伴有白斑或白膜，应　以制霉菌素液嗽口或用含制霉菌素的口腔涂剂局部　涂布。口腔溃疡还可选用中成药如冰硼散、珍珠散或　锡类散涂布；②合理调整进食，应进相当于室温的高　营养流汁或饮食，避免刺激性食物。急性期疼痛明显　时可在进食前ｌ５～３０分钟用抗组胺药物或表面麻醉　剂如普鲁卡因或利多卡因止痛；③加强支持治疗，纠　正水盐电解质失衡。　１．５．３腹泻化疗药物引起的腹泻最常见于抗代谢　药，如氟脲嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。较常引起腹　泻的有更生霉素、羟基脲、柔红霉素、伊立替康、亚硝　脲类、紫杉醇、吉非替尼、索拉非尼等。干扰素和白介　素一２也可引起腹泻。如果出现化疗后的腹泻，处理　原则：①进低纤维素、高蛋白食物，补充足够液体；②　避免对胃肠道有刺激的药物；③多休息；④止泻药；⑤　必要时静脉补充液体和电解质；⑥腹泻次数ｌ　１３超过　综　述　卫　ｏ　Ｓ．　ｏ　

≤　药物警戒Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ＰｈａｒｍａｃｏＶｉｇｉＩａｎｃｅ　２００８年１１月　第５卷第６期（总第２４期）　５次以上或有血性腹泻者应停用有关化疗药物。　伊立替康引起的延迟性腹泻是指伊立替康化疗　结束２４小时后出现的腹泻，中位发生于５～７天，但　整个化疗间歇期都有可能发生。一旦发生延迟性腹泻　立即给予洛哌丁胺（易蒙停）２片并补充大量液体，继　之每２　４，Ｈ，－ｔ　ｌ片，直至末次稀便后继续服１２小时，最　多不超过４８小时以免引起麻痹性肠梗阻。值得注意　的是不应预防性使用洛哌丁胺。如按上述治疗腹泻仍　持续超过４８　４，Ｈ，ｆ，则应开始预防性口服广谱抗生素，　并给予胃肠外支持治疗，同时改用其他抗腹泻治疗，　如生长抑素八肽。　１．５．４便秘使用有神经毒性的化疗药物有可能导致　便秘，这些药物包括长春花生物碱（长春新碱、长春花　碱、长春酰胺、长春瑞宾）、依托泊苷和顺铂。其他如多　西他赛、米托蒽醌等也有报告。长春花生物碱尤以长　春新碱最为突出，偶可发生麻痹性肠梗阻。对高龄患　者有必要减量使用。处理：①膳食富含纤维，多食新鲜　水果和蔬菜，充分摄入液体；②缓泻剂软化大便；③控　制使用５－ＨＴ。受体拮抗剂的次数；④必要时通过腹　部ｘ光片了解肠道情况。　１．６皮肤反应　常见的皮肤反应有脱发、荨麻疹、红斑浮肿、色素　沉着症、皮疹等。脱发以蒽环类和植物类药物最为明　显，一般发生在首剂化疗后２～３周，在停化疗后６～　８周可逐渐长出。应预先向患者说明可能出现的反　应，减轻患者恐慌。吉非替尼、西妥昔单抗等可引起甲　沟炎　。手足综合征以卡培他宾和索拉非尼最为明显啊，　脂质体阿霉素也有报道。应预先向患者说明可能出现　的反应，减轻患者恐慌。有文献报道塞米昔布（西乐　葆）和维生素Ｂ　有一定的预防作用。　１．７心脏毒性　心脏毒性以蒽环类抗癌药最为常见，其中阿霉素　的心脏毒性最为严重。阿霉素的心脏毒性通常分为两　类：急性毒性型，在用药后数４，ｎ，－ｔ至数天发生，可逆性　的，停药后数天至２个月内可以恢复正常，但少数患　者可能出现心包炎。延迟型发生于用药ｌ一６个月后　，主要表现为难逆转的心肌病变或心衰，大多发生于使　用总量超过４００ｍｇ／ｍ。的患者【４，。曲妥珠单抗（赫赛　汀）所致的心脏毒性往往开始表现为舒张性左心室功　能不全，而后发展成为收缩性左心室功能不全，大多　都是轻微的、非特异性的，发生ＩＩＩ～ＩＶ度心功能不全　者较少嘲。　表阿霉素的心脏毒性较阿霉素低，发生心脏毒性　的累积剂量为９００ｍｇ／ｍ　】。对于有心脏疾病的患者，　或纵隔接受过放疗的患者，蒽环类药物需要慎用，累　积剂量应低于上述标准。对于可能导致心脏毒性的药　物，应根据说明，严格把握用药指征，控制用药累积剂　量，联合化疗应注意避免心脏毒性药物合用，并应监　测心电图、心功能，联合应用右丙亚胺等药物也有一　定意义。　１．８肺毒性　约有１０％接受化疗的患者出现肺损伤…，绝大　部分出现在治疗结束后２个月，最常见的表现为非特　异性间质性肺炎和肺纤维化。最常见的药物是博来霉　素和亚硝脲胺、丝裂霉素等。抗癌药物的肺损伤起病　快慢不一，需密切观察化疗患者的临床表现改变，注意　区别肺转移与肺部感染，及时发现和治疗抗肿瘤药物　的肺毒性，提高患者生存质量，延长生存时间。　１．９肝毒性　抗肿瘤药物引起的肝脏毒性多为急性损害，表现　为中毒性肝炎和胆汁淤积，严重者可致肝硬化。有肝　功不全者应慎用或减量使用抗肿瘤药物，尤其是有肝　损害的药物。化疗期间予保肝支持治疗，可以有效预　防肝脏损伤。利妥昔单抗（美罗华）在乙肝病毒阳性患　者中引起乙肝病毒激活，导致重症肝炎的报道屡有所　见，因此在应用该药前应检测患者乙肝病毒ＤＮＡ，阳　性者应慎用，或同时口服抗乙肝病毒药物…　。　１．１０泌尿系统反应　大剂量抗肿瘤药物使用后肿瘤细胞短期内崩解，　大量尿酸沉积，可影响排泄而导致肾功能损害。顺铂　是最易引起肾脏损害的药物，每次用药前需监测肾功　能水平，当肌酐清除率小于６０　ｍＬ／ｍｉｎ时应给予减量　２５％，小于３０ｍＬ／ｍｉｎ时停止用药。顺铂用量较大时，　要采用水化、利尿措施以保护。肾功能，与还原性谷胱　甘肽等保护剂合用，可减轻肾损害。环磷酰胺可引起　出血性膀胱炎。贝伐单抗（阿互斯汀）可引起蛋白尿，　严重时可引起肾病综合征Ｉ　。　１．１１神经系统反应　长春碱类药物对周围神经有较明显的毒副作用，　可引起末梢神经炎，肠麻痹是其严重的不良反应　。　一综述卫。ｖｉｅｗ