全身免疫炎症指数与冠心病关系的研究进展李国强1,韩清华2,陈小平3摘要 综述全身免疫炎症指数(SII )与冠心病(CHD )的关系㊂识别CHD 高危病人有助于指导管理㊂炎症㊁动脉粥样硬化和CHD 之间存在复杂的病理生理关系㊂SII 整合了中性粒细胞㊁血小板和淋巴细胞,是评价病人全身炎症状况更敏感的指标㊂关键词 冠状动脉性心脏病;全身免疫炎症指数;炎症;综述d o i :10.12102/j.i s s n .1672-1349.2024.09.012 心血管疾病(cardiovascular disease ,CVD )死亡居全球总死亡原因的首位[1]㊂动脉粥样硬化是CVD 的主要病因,可引起冠状动脉管壁受损㊁管腔狭窄,炎症是其发生发展的重要机制之一[2]㊂近年来,一些低成本㊁经过验证㊁可重复的炎症和免疫指标被越来越多的研究探索,如中性粒细胞-淋巴细胞比(neutrophil -to -lymphocyte ratio ,NLR )和血小板-淋巴细胞比(platelet -to -lymphocyte ratio ,PLR ),结果表明联合指标比单细胞计数能更好地预测CVD 预后[3-4]㊂近期,针对CVD 引入了全身免疫炎症指数(systemic immune inflammation index ,SII ),其作为针对CVD 的一个新指标,备受心内科学者的关注㊂本研究就近年来SII 与冠心病(coronary heart disease ,CHD )发生发展关系的研究进展予以综述㊂1 SII 的概念、计算方式及意义SII 最早由Hu 等[5]提出,用于预测肝细胞癌手术病人的预后,计算公式为:SII =中性粒细胞计数ˑ血小板细胞计数/淋巴细胞计数,其整合了中性粒细胞㊁血小板和淋巴细胞,这3种细胞在动脉粥样硬化中分别发挥着不同的作用㊂中性粒细胞分泌炎性介质,可导致内皮功能障碍和血管壁退化[6];血小板可能会释放一些趋化因子㊁促炎性细胞因子和血小板衍生生长因子,加速内皮细胞损伤[7];淋巴细胞具有调节炎症反应㊁抗动脉粥样硬化的作用[8];因此,SII 可以更全面地反映病人炎症和免疫状态之间的平衡㊂SII 可以很容易地通过全血细胞计数的常规血液测试获得,这是临床实践中最常用的检测指标,并且在癌症领域显示出比NLR 和PLR 等其他炎性指标更高的预后预测价值[9-10]㊂由于CHD 与炎症之间复杂的病理生理关系,作者单位 1.山西医科大学(太原030001);2.山西医科大学第一医院(太原030001);3.太原市中心医院通讯作者 韩清华,E -mail :**************引用信息 李国强,韩清华,陈小平.全身免疫炎症指数与冠心病关系的研究进展[J ].中西医结合心脑血管病杂志,2024,22(9):1610-1614.有研究探讨了SII 与CHD 发生发展之间的关系,但尚未得出一致的结论㊂2 SII 与CHD2.1 CHD 诊断方面的预测价值 Liu 等[11]研究了395例有典型胸痛或胸闷症状疑似CHD 的病人,Logistic 回归分析结果表明,SII 是预测冠心病发生的独立预测因素,绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic ,ROC )曲线,分析确定SII 对于预测CHD 发生的最佳临界值为439.44,此时敏感度为64.6%,特异度为68.2%,并且发现SII 的曲线下面积(area under the curve ,AUC )明显高于NLR (0.859与0.829,P =0.005)㊁PLR (0.859与0.733,P <0.001)㊁C -反应蛋白(CRP )(0.859与0.801,P <0.001),这证明SII 对于冠心病的发生具有更强的预测能力㊂Xu 等[12]发现在高血压或糖尿病慢性疾病人群中,SII 与CHD 的发生相关㊂这可能与糖尿病或高血压病人长期慢性炎症引起的内皮功能障碍㊁炎性浸润和血管重构有关[13]㊂以上研究均表明SII 对冠心病的诊断具有预测价值㊂2.2 评估冠状动脉病变的严重程度冠状动脉病变严重程度主要体现在病变血管数量㊁病变部位及其狭窄程度㊂SYNTAX 评分是依据11项冠状动脉病变的解剖学严重程度定量评价病变复杂程度的危险评分方法[14]㊂ Candemir 等[15]研究发现SII 是动脉粥样硬化的独立危险因素,炎性参数中,SII 对高SYNTAX 评分的预测能力最好,当SII 为750时,其敏感度为86.2%,特异度为87.3%,比NLR ㊁PLR 等更能预测冠状动脉病变严重程度;另外,SII 与SYNTAX 评分呈正相关(r =0.630,P <0.001)㊂Liu 等[11]运用另外一种代表冠状动脉病变严重程度的Gensini 评分系统得出了与Candemir 等[15]相似的结论㊂Gur 等[16]发现当SII 升高,急性心肌梗死(acute myocardial infarction ,AMI )病人的SYNTAX 评分也大幅提高,这也与Candemir等[15]研究结果相同;此外,还发现心肌损伤标志物-肌钙蛋白水平与SII呈正相关,这也反映了SII与冠状动脉病变或心肌损伤严重程度之间的关系㊂血流储备分数(fractional flow reserve,FFR)是判断血管狭窄是否导致心肌缺血的 金标准 [17]㊂Erdogan等[18]研究发现,SII是冠状动脉功能性狭窄的独立预测因素,通过FFR测量和SII检测,将发现严重冠状动脉功能性狭窄的概率提高了5.7倍;此外,SII 在预测血流动力学意义上的冠状动脉阻塞方面优于NLR和PLR㊂一项前瞻性观察性队列研究连续招募了200例诊断为急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)病人,病人发病时的SII与直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前的心肌梗死溶栓治疗(TIMI)血流分级或SYNTAX评分无关[19]㊂这表明虽然炎症在动脉粥样硬化和冠状动脉疾病的发病机制已清晰,但由于研究对象㊁发病机制等不同,研究结果也有所不同,因此是否应将血液学参数纳入风险分层模型,仍需要进一步研究㊂2.3预测冠状动脉慢血流现象冠状动脉慢血流现象(coronary slow flow phenomenon,CSFP)的概念由Tambe等在1972年首次提出,描述了在冠状动脉造影过程中血管管腔无明显阻塞但远端冠状动脉造影剂延迟显影的一种现象,可累及单支或多支血管[20]㊂在疑似患有冠状动脉疾病而接受冠状动脉造影检查的病人中,CSFP的发病率为1%~7%,其病理生理机制还不清楚,有研究表明,炎症可能与CSFP相关[21]㊂Dai等[22]发现SII和CTFC呈正相关(r=0.624,P<0.001)㊂Logistic回归分析显示,SII是CSFP的独立影响因素,截断值为404.29,SII预测CSFP的敏感度为67.4%,特异度为71.9%,AUC为0.715(P<0.001);此外,其价值随着受累血管数量的增加而增加㊂因此,认为SII作为炎性指标可以预测CSFP的发生和严重程度㊂2.4预测冠状动脉侧支循环(CCC)的形成CCC的形成是机体为了维持缺血心肌的组织灌注而对心肌缺血的一种自我调节㊂研究表明,CCC良好的病人比CCC不良的病人死亡率低36%㊂炎症在动脉粥样硬化的所有阶段都发挥着关键作用,并且在CCC的发展中起着主要作用[20-24]㊂Saban等[25]根据CCC血流情况将慢性完全闭塞(chronic total occlusion,CTO)病变病人分为良好CCC组和较差CCC组,Logistic回归分析结果显示,SII是较差CCC 的独立影响因素;ROC曲线分析显示,在SII的临界值为729.8时,预测较差CCC的敏感度为78.4%,特异度为74.6%(AUC=0.833,P<0.001)㊂Koray等[26]研究纳入了175例CTO病人,同样发现在良好CCC病人中SII值低于较差CCC病人,证实SII值为CTO病人中较差CCC的独立预测因素;并且临床试验结果显示,与NLR㊁PLR及CRP等炎性标志物相比,SII的预测能力更强㊂2.5评估冠状动脉内血栓负荷有报道表明,5.5%~18.2%的AMI病人在住院期间死亡,并且16.4%的AMI病人有大量冠状动脉内血栓负荷[27]㊂炎症在冠状动脉内血栓形成的发病机制中起着关键的作用[28]㊂常用TIMI血栓分级评估冠状动脉内血栓负荷程度,从0~5进行分级,分为6级㊂Özkan等[27]的研究纳入389例急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)病人,使用TIMI血栓分级系统评估血栓负荷,依据TIMI血栓分级将病人分为(0~1级)组与(2~5级)组,高SII评分是高冠状动脉血栓负荷的独立危险因素㊂Dolu等[28]的研究纳入了425例STEMI病人,将病人分成低血栓负荷(0~3级)组和高血栓负荷(4级或5级)组,当SII超过812的截断值时可预测高血栓负荷,敏感度为82%,特异度为73%, AUC为0.836,95%CI(0.795,0.877),P<0.001;并且在证明NLR㊁PLR㊁SII三种标志物与冠状动脉内高血栓负荷之间的关系的同时,发现SII在预测高血栓负荷方面优于NLR和PLR㊂2.6预测心肌梗死后心律失常的发生在AMI后住院的病人中,80%可能会出现心律失常,其中10%可能会危及生命㊂导致死亡的最主要的心律失常是恶性室性心律失常中的室性心动过速和室性颤动㊂Aksakal等[29]发现住院时较高的SII水平与STEMI病人发生恶性室性心律失常有关;当使用炎性指标来预测可能发生恶性室性心律失常的病人时,使用SII是一个比CRP或其他炎性指标更准确的标志物㊂新发心房颤动是STEMI后最常见的室上性心律失常,炎症在STEMI后心房颤动的发生中起着重要作用[30-31]㊂Baĝci等[32]研究发现,SII是能独立预测STEMI后新发心房颤动的血液学指标,此外,SII在预测方面优于NLR和PLR,与CRP相似㊂2.7预测PCI术后并发症的发生2.7.1预测造影剂肾病(CIN)CIN是由注射碘化造影剂导致的医源性急性肾功能障碍,已成为引起住院病人急性肾损伤(AKI)的第3大原因㊂在与CIN相关的各种因素中,炎症是发生CIN的一个重要的危险因素,基于炎症的预测指标可以有效地确定高风险的CIN[33]㊂CIN的发展与较高的发病率和死亡风险有关,尤其是在STEMI病人中[34]㊂一项大样本的多中心研究发现,术前SII水平升高是冠状动脉造影术后CIN的独立危险因素[33]㊂Baĝci等[35]认为,术前SII的测定可能有助于预测STEMI病人的CIN风险㊂Öztürk等[36]的发现与其类似,并且与PLR㊁NLR和CRP相比,SII具有更高的敏感性㊂在Ma等[37]的研究中,调整了所有潜在的混杂因素后,发现当SII>653.73时,CIN的患病率随着SII 浓度的升高而增加,当SII浓度<653.73时,CIN的发病率达到一个平稳的水平㊂这几项研究显示了SII与接受PCI的STEMI病人的CIN发生发展之间的关系,在这些病人中,SII可能是一个比NLR和PLR更有用和可靠的预测CIN指标㊂Kelesoglu等[38]研究发现,对接受PCI治疗的NSTEMI病人来说,SII仍然是CIN 发生发展中最具有决定性的标志物㊂2.7.2预测PCI术后冠状动脉无复流现象无复流是指病人梗死相关动脉再通后,闭塞的冠状动脉区域的心肌组织灌注不足或缺失㊂研究表明,在接受PCI术治疗的病人中,10%~30%的病人在闭塞血管再通后出现无复流现象[39]㊂这种现象的发生会增加心肌缺血坏死的程度和不良心血管事件的发生率(如院内死亡率㊁恶性心律失常㊁心源性休克和心力衰竭)㊂炎症在STEMI病人PCI术后无复流的病理生理过程中发挥重要作用[40]㊂Çelik等[41]的研究纳入了785例接受PCI术治疗的STEMI病人,根据PCI术后的TIMI血流分级,将病人分为有无复流(TIMI0~2级)和有复流(TIMI3级)两组,随后将NLR㊁PLR㊁SII等指标纳入Logistic回归分析,绘制ROC曲线,计算AUC,发现在SII超过950的临界值时,预测无复流现象的敏感度为84%,特异度为61%[AUC为0.789,95%CI(0.751,0.827),P< 0.001];ROC曲线的比较显示,SII的AUC大于NLR (0.789与0.766,P=0.007)和PLR(0.789与0.759,P= 0.048)㊂因此,SII是STEMI病人PCI术后无复流现象的独立预测因素,预测能力优于NLR和PLR㊂Esenboĝa等[42]与其研究结果相似㊂Vatan等[43]使用TIMI血流帧数和心肌呈色分级(MBG)相结合的方法来评估无回流现象,同样发现SII 是STEMI病人PCI术后无复流现象的一个独立预测因素;进一步证明SII是无复流现象的有力预测因素㊂2.8预测AMI病人的预后PCI的应用以及介入技术和设备的升级,降低了心血管不良事件的发生率,从而改善了AMI病人的预后㊂然而,接受PCI治疗的AMI病人仍然处于高风险状态,据报道10.7%的病人在术后30d内再次住院[44]㊂炎性标志物与CVD相关,许多生物标志物已被用作STEMI病人预后的预测指标,其中包括NLR 和PLR,其为预测STEMI病人的未来事件提供了有用信息[45]㊂SII最初是被作为癌症病人的预后指标进行研究,发现对此类病人的生存结果有预测价值㊂Faysal等[46]研究显示,SII值高的病人比SII值低的病人有更高的发生心脏死亡㊁非致命性脑卒中㊁血管重建和主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events,MACEs)的频率;另外,SII是这些不良后果的独立预测因素㊂在传统的风险因素(如年龄㊁高血压㊁糖尿病和性别)的基础上增加SII,提高了STEMI病人在PCI术后不良心血管事件的预测能力,并且SII在预测心血管不良事件方面优于其他常规生物标志物,如NLR和LPR㊂在老年NSTEMI病人中,Charlson合并症指数(Charlson comorbidity index,CCI)也是长期死亡率的一个独立预测因素[47]㊂Orhan等[48]分析发现,SII是老年NSTEMI病人院内和长期死亡率的独立预测因素,并且与CCI相比,SII 显示出一定程度的非劣效性预测能力;Huang等[49]的研究结果与其相似㊂Ocal等[45]对1660例STEMI病人进行了长达3年的随访,将这些病人依据入院时SII值由低到高按照四分位法分为Q1㊁Q2㊁Q3㊁Q4四组,发现高SII组(Q3和Q4)的院内心源性休克㊁急性呼吸衰竭㊁急性肾损伤㊁室性心律失常㊁支架血栓㊁复发性心肌梗死㊁重复血管重建㊁MACEs和全因死亡率较低SII组(Q1和Q2)都明显升高;Q1㊁Q2㊁Q3和Q4的Kaplan-Meier总存活率分别为97.6%㊁96.9%㊁91.6%和81.0%;Q3和Q4的长期死亡率分别是Q1的3.5倍和8.4倍㊂与传统的风险因素相比,SII显著改善了心肌梗死后病人心脏死亡㊁MACEs和总心血管事件等的风险分层,表明SII可以作为一个简单实用的指标来识别PCI 后的高风险CHD病人㊂3小结与展望越来越多的证据表明,CHD是一种炎症相关性疾病,包括血管炎症㊁脂质代谢紊乱㊁脆弱斑块破裂与先天和适应性免疫系统的复杂相互作用㊂SII将中性粒细胞㊁淋巴细胞和血小板结合在一个指标中,与NLR㊁PLR㊁CRP等其他生物学指标相比,是反映病人炎症状况的一个更敏感的参数,具有独特的优势㊂SII已成为心血管疾病领域的新的研究方向㊂但目前针对SII的研究大都是单中心㊁回顾性的横断面研究,对SII水平的评估只有一次测量,新指标的临界值尚未统一,未来仍需要大规模㊁多中心㊁前瞻性的临床研究及进一步的流行病学调查研究来探讨㊂参考文献:[1]YUSUF S,JOSEPH P,RANGARAJAN S,et al.Modifiable 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