吸烟与慢性阻塞性肺疾病

15 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第1期

吸烟与慢性阻塞性肺疾病

赵燕妮，王广发（北京大学第一医院　呼吸和危重症医学科，北京　100034）通讯作者：王广发　Email: wangguangfa@hotmail.com1　慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive

pulmonary disease，COPD）概述COPD是一种常见的可预防、可治疗的疾病，

其特点是持续的气流受限，且呈进行性发展，与

有毒颗粒或气体在气道和肺脏引起的过度炎性反

应有关，COPD急性加重和并发症与疾病整体严重

程度密切相关[1]。各个国家和地区报道的发病率不

一致，但普遍较高，最低的发病率也接近6%[1]。

通过对我国7个地区25 627名成人调查发现，40岁

以上人群COPD患病率高达8.2%[2]。预计至2020

年，COPD在世界上将成为引起死亡的第三大疾病[1]。

2　COPD与吸烟的关系

吸烟在世界范围内都是COPD的主要危险因

素[1]。程显声等[3]研究证实在我国导致COPD的

最主要原因也是吸烟。人类于1870年即认识到

吸烟与肺病的相关，但直至21世纪70年代才真正

明确吸烟与肺气肿的关系，80年代正式提出吸

烟为COPD的主要致病因素。国外研究显示，吸

烟可明显增加COPD发病率，持续吸烟者COPD

发病率为35.5％，从不吸烟者为7.8％[4]。1977年Fletcher和Petop[5]发现，吸烟者第一秒用力呼气容

积（FEVl）较非吸烟者下降更快。吸烟者较不吸

烟者相比，呼吸道症状更多，肺功能更差，每年FEV1下降速度更快，因COPD死亡更多[6]。针对中

国12 471例不吸烟者和1024例吸烟COPD患者的对

比分析发现，吸烟可使COPD患者病情加重[7]。

吸烟是引起COPD的确定性的环境因素，80%～90%的COPD患者是吸烟者[8]。而仅约20％

的吸烟者发展为临床COPD[9,10]，遗传因素、个体

易感性及环境因素亦为其致病因素。

3　香烟的危害

香烟是由烟草叶经加工制作而成。香烟燃

烧可产生大量有毒物质[11]，燃烧的烟雾大部分被

吸入肺部，小部分与唾液一起进入消化道，烟中

有害物质部分停留在肺部，部分通过血液循环流

向全身。相比较外界环境的大气污染、病毒感染

等，长期吸烟对肺脏的损害更加严重。其中被认

为对人体最为有害的是：烟焦油、烟碱、一氧化

碳、醛类等。烟焦油中含有多种致癌和促癌物

质，多环芳烃的苯并芘、二甲基亚硝胺以及β-萘

胺等对人体有致癌作用，酚类化合物对人体有促

癌作用。烟草烟雾中还含多种刺激性化合物，如

醛类、氮氧化物、烯烃类，它们可破坏支气管黏

膜，并降低肺泡巨噬细胞的吞噬功能，使呼吸系

统容易发生感染。烟碱，即尼古丁，是烟草中的

特征性物质，尼古丁对人体的最大危害不在于其

毒性，而在于其成瘾性。一氧化碳是烟草不完全

燃烧的产物，可使红血球失去荷氧能力。香烟烟

雾中还含210Pb和201Po等放射性物质，可被吸入肺

内，并沉积体内，不断放出射线，损伤肺组织。

烟草中的腈类、胺类、金属元素（砷、汞、镉、

镍等）等对细胞产生毒性作用。例如：镉可积蓄

体内，引起哮喘、肺气肿。

烟草可对全身多个脏器造成损害，但由于

肺脏是与外界空气环境接触的第一道关口，并且

是开放的系统—与烟雾直接接触，有巨大的表面

积、丰富的免疫细胞及血流，故肺脏成为首当其16●专题笔谈●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第1期

冲的受害器官。

4　香烟引起COPD的机制COPD最主要的发病机制是炎性反应、氧化应

激、蛋白酶-抗蛋白酶失衡。吸烟可通过多种途径

参与COPD的发病。4.1　烟草中的毒性物质可渗透到呼吸道上皮衬液

的抗氧化防护层，削弱其保护作用。烟与呼吸道

上皮相互作用产生的有毒物质对上皮细胞直接造

成损害。

4.2　炎性反应　香烟烟雾和其他刺激性气体吸入

肺部后能诱发周围气道和肺实质的炎性反应，激

活炎性细胞，包括巨噬细胞、中性粒细胞、上皮

细胞和淋巴细胞等，受到烟雾刺激后上皮细胞最

先发生改变，对后续出现的大范围的炎性反应起

到关键作用[12]。其中巨噬细胞在炎症发生过程中

起重要作用。聚集至肺脏并活化的巨噬细胞和中

性粒细胞等在帮助清除进入呼吸道有害物质的同

时，亦导致了COPD的产生。香烟中的尼古丁等有

害成分可损害肺脏等天然免疫系统[13]。已有研究

表明香烟烟雾可损害中性粒细胞的吞噬功能[14]，

亦可削弱巨噬细胞的功能[15]。4.2.1　巨噬细胞与气道炎症　巨噬细胞可产生蛋

白分解酶，破坏肺组织。吸烟者的肺泡巨噬细胞

在体外培养的条件下证实可释放较高浓度的弹性

蛋白酶。虽然正常非吸烟者巨噬细胞本身也可释

放较高浓度的弹性蛋白酶，但吸烟者的肺泡巨噬

细胞产生的弹性蛋白酶比正常非吸烟者增加6倍。

肺泡巨噬细胞一旦被激活，还可分泌白细胞介素

（interleukin，IL）-1、IL-2、IL-8、肿瘤坏死因

子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等100余

种细胞因子，通过促进中性粒细胞释放中性粒细

胞蛋白酶和其他蛋白酶，进一步造成肺实质的破

坏和刺激气道内黏液的过度分泌。巨噬细胞分泌

的白三烯B4同样是一种重要的中性粒细胞趋化因

子，加剧炎性反应。在吸烟伴亚临床肺气肿患者

的肺泡灌洗液中，还发现基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-8和MMP-9含量比非

吸烟者多。MMP可促进中性粒细胞的聚集，促

进TNF-α等炎性因子的释放。巨噬细胞的功能是双重的，一方面可清除香烟烟雾的颗粒，同时分

泌的MMP以及一些炎性介质可破坏肺脏，导致COPD。而且长期暴露于香烟烟雾中，烟雾中的某

些成分通过促进bcl-2基因表达，抑制巨噬细胞的

凋亡，导致巨噬细胞数量增加。在COPD患者中，

肺泡巨噬细胞吞噬有害细胞的正作用降低[16]。4.2.2　中性粒细胞与气道炎症　中性粒细胞是另

一重要的炎性细胞，激活的巨噬细胞、上皮细胞

等可分泌IL-8等中性粒细胞趋化因子。而后，中性

粒细胞协助募集单核细胞等炎性细胞[17]。中性粒

细胞可分泌中性粒细胞弹性蛋白酶等多种蛋白分

解酶，破坏肺组织。

烟草萃取物孵育后，中性粒细胞对支气管

上皮细胞黏附增加，可能与细胞间黏附因子-1

（intercellular adhesion molecular-1，ICAM-1）等

黏附因子表达增加有关。4.2.3　炎性介质与气道炎症　IL-8对中性粒细胞有

选择性的吸附作用，多种炎性细胞可分泌IL-8。由

于香烟烟雾中含有过氧化物成分，其通过激活转

录因子核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）增

加IL-8 mRNA的表达[18]。IL-8是全身炎性反应的一

种重要炎性因子，在炎性反应中起重要作用，其

水平在诱导痰中增加，并且痰中IL-8水平与COPD

气流受限相关。人支气管上皮细胞、内皮细胞等

多种细胞接触烟草提取物后IL-8表达增加。IL-10是一种抑制炎性反应的细胞因子，可抑

制促炎细胞因子（TNF-α、IL-2、IL-8等）的合成

和释放，在细胞免疫中具有调节免疫的功能。从

而提示IL-8、IL-10在COPD的炎症中起着重要作用[19]。

吸烟患COPD者肺组织中IL-18的表达较不患COPD者明显增加，IL-18在肺部的表达量与气流

受限程度具有显著相关性，提示IL-18在吸烟致COPD的发病机制中可能起重要作用[20]。COPD患

者的痰液中还存在高浓度的TNF，能启动IL-8基因

转录，增加IL-8的生成[21]。Churg等[22]研究了IL-1在香烟引起的炎性反应

中的作用，发现接触香烟烟雾6个月后，IL-1仍然

较高；IL-1的降低可以避免吸烟引起的肺组织重构

和肺气肿。17 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第1期

那么，接触香烟多久就开始出现炎性反应了

呢？小鼠暴露于香烟中6个小时后支气管肺泡灌

洗液中的锁链素（desmosine）和羟（基）脯氨酸

（hydroxyproline）就开始增高了[23]。健康人吸烟

后数分钟气道中过氧化氢（H2O2）[24]及8-异前列腺

素浓度[25]即较非吸烟者明显增高。有研究者发现

小鼠急性暴露于香烟烟雾后，依赖于TLR4和IL-1

信号传导的炎性反应就开始了[26]。

4.3　蛋白酶—抗蛋白酶系统失衡　肺气肿形成的

一个重要原因是由于蛋白酶系统失衡。蛋白酶可

以消化弹性蛋白和肺泡壁上的其他蛋白结构，主

要的蛋白酶有中性粒细胞弹性酶、组织蛋白酶、MMP、颗粒酶等。抗蛋白酶系统能对抗蛋白酶的

作用，其中最重要的有αl-抗胰蛋白酶等。

中性粒细胞在肺部大量聚集活化，产生大量

的弹性蛋白酶，最终使蛋白酶-抗蛋白酶失衡，引

起肺组织的破坏。COPD患者蛋白酶-抗蛋白酶平

衡被打破[27]，即使戒烟，这种平衡仍无法恢复[28]。

但是，让很多人难以理解的是许多长期大剂

量吸烟者并未发生肺气肿，根据统计资料分析，

吸烟者中仅有20%发生COPD。近期研究得出的

结论是与抗胰蛋白酶的水平有关，α1-抗胰蛋白酶

能阻止大部分吸烟者肺气肿的发生。然而α1-抗胰

蛋白酶水平高低又是由抗蛋白酶基因突变所决定

的。α1-抗胰蛋白酶是迄今为止惟一确定的COPD

相关基因，α1-抗胰蛋白酶等位基因Z纯合子通过

削弱肺实质的抗蛋白酶活性作用而加速肺功能的

损害，如合并家族史则更加重肺功能的损害。α1-

抗胰蛋白酶纯合子具有很高的吸烟相关性COPD的

发病风险，但因人群中的概率极低，吸烟的COPD

患者中仅有1%～2% α1-抗胰蛋白酶缺乏，故不足

以解释吸烟者的COPD的基因易感性。可能有其他COPD易感性基因存在。

4.4　氧化应激　各种类型的氧化剂在COPD发病

过程中起到了重要作用。香烟中存在有大量的氧

化剂，被激活的上述炎性细胞也能产生内源性氧

化剂。COPD患者呼出气冷凝液中的H2O2增加，在

急性加重期尤其明显，说明内源性氧化剂生成增

加。氧化剂通过以下几种方式参与COPD的病理过

程：损害血清蛋白酶抑制剂、加强弹性酶的活性

和增加黏液的分泌。

烟草中含有的大量氧化剂可减弱中性粒细

胞的变形能力，致中性粒细胞在肺微循环滞留、

活化。氧化应激可激活NF-κB，活化体蛋白-1

（activator protein-1，AP-1），而转录因子可以

调节炎性介质释放，促进中性粒细胞在肺内的

滞留、活化；抗氧化剂可减少NF-κB、AP-1的激

活，减少内皮细胞和巨噬细胞释放的炎性介质，

还可调节中性粒细胞表面黏附分子的表达。

吸烟可增加COPD患者的氧化应激反应。氧化

应激反应会对肺部产生多种负性影响，包括抗蛋

白酶失活、黏液分泌增加和血浆渗出物增加等[29]。

暴露于香烟烟雾10天的小鼠支气管上皮即可

发生氧化应激反应[30]。

4.5　肺脏的免疫保护与炎症　肺脏的天然免疫和

适应性免疫保护肺脏免受外界环境有毒物质和微

生物的破坏。肺脏表面有很多受体，例如Toll样受

体（Toll-like receptors，TLR），参与免疫调节，

保护肺脏免于受到外界物质的侵害，进而避免很

多疾病的产生[31]。TLR4被认为是针对脂多糖的一

种信号蛋白，参与针对香烟的炎性反应。TRL9

介导针对细菌DNA的炎性反应，TLR3、TLR7和TLR8参与针对病毒的炎性反应。很多气道上皮表

面表达TLR，在感染时表达增高[31]。有研究表明TLR2参与香烟引起的炎性反应，缺乏TLR2的小鼠