11[1][1].肌松剂的应用

第十一节 新生儿机械呼吸时肌松剂的应用 在给新生儿进行机械通气治疗时，经常出现自主呼吸与呼吸机“不合拍”现象。当呼吸机吸气时相时，婴儿出现呼气，与呼吸机发生“对抗”，影响呼吸机的疗效。或出现吸气，使跨肺压增加，可有肺泡破裂和气道损伤的危险。为减少这些并发症，提高机械呼吸效果，常应用镇静剂等以减少新生儿自主呼吸和“对抗”呼吸机的表现。若镇静剂效果不佳，则应考虑使用肌松剂。随着新生儿急救，特别是新生儿机械呼吸的开展，肌松剂的应用，已越来越受到重视。 （一）肌肉松弛剂 肌肉松弛剂(简称肌松剂)是选择性地作用于神经—肌肉接点，阻断脊髓前角运动神经元持续发放冲动，从而产生一过性骨骼肌松弛的药物。 1.神经—肌肉接点生理 神经与肌肉纤维的接触部位称为神经—肌肉接点(突触或运动终板)。神经兴奋不能沿着神经纤维膜直接传导至肌肉细胞膜，必须通过神经肌肉接点的神经介质—乙酰胆碱的介导。脊髓前角运动神经元的轴突末端失去髓鞘形成许多树状突，每一条肌肉纤维只接受一个树突小分枝末梢所支配。在神经肌肉接点处的树突小分枝末端膨大成小囊状，覆以神经膜构成突触前膜(端膜)。该处肌细胞膜增厚构成突触后膜(终板)。在前后膜间存在狭窄的间隙(突触间隙)。在树状突末端小囊内有无数小囊泡(突触小泡)，内含乙酰胆碱，为神经介质的储存库。当神经发生冲动时，神经末梢去极化，使前膜Ca++通道开放，Ca++沿电化学梯度进入神经膜内，Ca++浓度升高使突触小泡与前膜接触，通过胞溢作用释出乙酰胆碱到突触间隙与终膜上的受体结合，使Na+、K+通道开放，Na+及K+沿电化学梯度分别进入和移出肌肉细胞。由于Na+的电化学梯度大于K+者，故Na+的进入量大于K+的移出量，于是引起接点处肌肉细胞终膜去极化，形成终板电位。当终板电位达到一定强度(阈值)时，即向周围肌膜扩散使之去极化，引起肌肉收缩。乙酰胆碱与受体结合后，随即脱离受体。在突触间隙存在大量胆碱酯酶，附着在终膜表面，可迅速使乙酞胆碱水解成为无活性的胆碱及乙酸，使肌肉终膜又恢复原来的极化状态。在终膜出现去极化状态时，几乎同时也出现复极化现象。在正常状态下，通过肌细胞膜的极化、去极化及复极的反复进行，保持肌肉张力。 2.肌肉松弛剂的作用机理及分类 肌松剂主要作用于神经肌肉接点部位，尤其是在突触后膜处，干扰了神经冲动的传导。根据肌松剂作用的不同分为以下两类：①非去极化类，其化学性质类似乙酰胆碱，可竞争性地与受体结合，但不产生类似介质的效应，而是使乙酰胆碱不能与受体结合，进而阻断其作用，使横纹肌松弛。例如本可松、筒箭毒碱等。非去极化类肌松剂在新生儿用呼吸机治疗时最常用，多首选前者。②去极化类，其化学性质类似乙酰胆碱，与受体结合后，使终膜产生去极化，导致先兴奋(持续时间极短)，并扩散到邻近肌膜。由于终膜产生持久性去极化导致肌膜先兴奋而致后麻痹，使横纹肌松弛，例如琥珀酰胆碱。 3.本可松 （1）药理作用 本可松（pancuronium bromidum，PB或Pavulon ）属非极化神经肌肉阻断药，是人工合成的甾族化合物，其作用比氯化筒箭毒强5—10倍。本可松不能通过血脑屏障，对中枢神经系统不起作用，既使大剂量也不影响精神、意识、感觉反应及脑电图，无镇静和止痛反应，在使用过程中，能保持意识清醒和对疼痛的刺激感觉。减少疼痛有助于肌肉松弛，在临床应用中应并用吗啡、芬太尼等麻醉性止痛药，以增加疗效。本可松可麻痹横纹肌(包括骨骼肌、舌、咽、上部食道和肛门括约肌)，但不作用于心肌和平滑肌。应用后骨骼肌的松弛顺序为：小肌群的眼睑、口及颜面部肌肉最先松弛，手指为先伸肌，后屈肌松弛；其次为中等大小肌群如舌肌、咽肌、咀嚼肌、腿的伸肌及屈肌先后松弛；再次为大肌群如颈部肌肉、肩部肌肉、腹部肌肉、背部肌肉松弛；最后为特异肌群如肋间肌、喉肌及膈肌松弛。肌松作用消失的顺序恰好与上述相反。因此，给药后膈肌麻痹最晚，而最早恢复收缩。大剂量对心脏乙酰胆碱受体有直接阻滞作用，有增加心率、心搏出量及升高动脉血压作用。某些麻醉药或抗生素如氨基糖甙类、四环素、林可霉素、多粘菌素可延长本可松作用。当酸中毒、肾功能低下、神经肌肉疾病、心脏疾病和使用局部麻醉药时，其作用增强。碱中毒和肾上腺素可缩短本可松的作用时间，如钙、钾离子应用等。镁盐和低钾血症可增强其作用。本可松主要通过肾脏排出，少量通过肝脏代谢由胆汁排出。肝、肾疾病可引起排泄率减少，给予正常剂量也可引起作用延长。由于本可松具有作用快，无蓄积的特点，是接受机械通气新生儿的首选肌松剂。 （2）剂量和用法 本可松首次用量随日龄而异。初生至1周婴儿剂量为0.03mg／kg；1—2周为0.06mg／kg；2—4周0.09mg/Kg。静脉注射，静注后2—3分钟作用可达高峰。如疗效不满意，可再追加0.05mg／kg。作用持续时间为30—45分钟，半衰期为108—147分钟。如临床需要(出现肌肉动作或自发呼吸)可再给首量的1／2。具体用量也视个体临床效果酌定。Banacari提出新生儿给予本可松剂量为0.1mg／kg时，多数病例可取得较满意效果，对少数效果差者数分钟后再给予可取得良好效果。一般认为，增加肌松剂剂量可增加肌松程度，但肌松程度与肌松剂剂量的对数成正比，即剂量的增加常大于肌松效果增加的程度。安瓶打开后应于冰箱中冷藏保存。塑料注射器不能保存此药。当IMV＜20次／分禁用肌松剂。停用呼吸机前，必须先停用肌松剂，待肌松剂作用消除后再停用呼吸机。 （3）副作用 本可松的副作用小是其主要优点：①可促使去甲肾上腺素释放产生拟交感反应，仅在用药后短时间有轻度的心血管紊乱，有的病例显示血压和心率轻度增加，极个别病例有室性早搏；②少数病例可出现暂时性皮疹；②可有轻度流涎、出汗、流泪表现；③注射过程药物沿血管走行可有烧灼刺激感。一般剂量本药对心、肪、肝、肾及中枢神经系统均无明显副作用。肾衰可使药物排除减少，作用时间延长，并非禁忌症。 （4）解毒剂 为了终止本可松的作用：①可停止给药，待其自然排除；②若想加快终止作用，可给抗胆碱酯酶药物，如新斯的明(0.08mg／kg)，吡啶斯的明等静脉注射，通过提高乙酰胆碱浓度，当数量上占优势时，竞争与受体结合，恢复神经肌肉传递，很快消除本可松的作用；③为防止心脑阻滞和支气管粘液溢出，给予迷走抑制剂如阿托品等，但在新生儿很少应用。④应明确最后一次给予本可松的时间，至少30分钟作用开始消失，以后5—10分钟逐渐恢复肌肉运动和自主呼吸。 （5）研究进展 Beatiz Runkle应用本可松溴化物（pancuroniumbromide，PB）治疗49例新生儿，发现其中50％对提高PaO2有益，在给药期间血氧含量较恒定。氧合作用改善的机制：①肌松剂改善通气血流比(V／Q)，减少肺分流；②减少跨胸压，改善静脉返流和心搏量，使全身血液动力学好转；③不能排除PB对心肌的直接作用。Cron和Favorito对20例新生儿肺透明膜病应用PB治疗。在氧合作用上，也取得持续改善。但Stark等曾对27例新生儿应用PB治疗中发现给药后1小时23例PaO2无改善，且有2例恶化，仅有2例好转。这些病例包括15例RDS，7例肺炎，4例持续性胎儿循环。作者研究指出：不同病种对血氧分压影响不同，认为胎粪吸入综合征患儿的氧合作用改善比其它疾病有恒定倾向。过去的研究没有发现药物与出生体重的相关性，但事实上体重和胎龄大者，成熟度高，对呼吸机的干扰、反抗更明显，必然会影响血气的改变。甚至有作者报道观察10个病例中3例在应用PB后30分钟和2小时发生气胸，经引流后，血气改善。学者们指出：肌松剂在新生儿的疗效，并不都是稳定的，易受患儿自身其它许多因素的影响、干扰，其适应症和管理经验均需进一步积累。 （二）镇静药与麻醉性镇痛药 使用呼吸机时，不论患儿意识清楚否，均应给予必要的镇静或镇痛药，目的是使患儿安定，消除疼痛感觉，更好地适应呼吸机治疗。当患儿出现与呼吸机“对抗”，采用肌松剂治疗过程中，也需合用吗啡、芬太尼等麻醉性镇痛剂或巴比妥、安定等镇静药，以保证肌松剂应用中取得更好疗效。 1.麻醉性镇痛药 麻醉性镇痛药在选择剂量下，可选择性抑制疼痛感觉，提高痛阈，而不影响感觉(触觉、光觉和听觉)。主要作用于中枢神经内一些特异性受体，称阿片受体(opioid receptor)。这些受体，多分布在丘脑下部、纹状体及大脑边缘系统，在白质及小脑部位分布最少。 麻醉性镇痛药具有高度选择性镇痛效能。给人体同等剂量的镇痛药，不同种镇痛药的镇痛强度差别很大。如芬太尼的镇痛作用比吗啡强150倍。麻醉性镇痛药只有哌替啶对心肌有直接抑制作用，既使小剂量，也可使心肌收缩力减弱，周围血管扩张，血压下降，心排血量减少及脉搏增快等。吗啡对心肌抑制较轻，即使大剂量(0.5—1.5mg／Kg)静脉注射也很少影响。但因其可释放组织胺，引起低血压及支气管痉挛，同时可产生静脉扩张和血浆中儿茶酚胺增多。大剂量静脉注射可出现高血压及心动过速。芬太尼对心血管的影响最小。麻醉性镇痛药几乎对呼吸都有不同程度的抑制作用，且与剂量成正相关。首先是呼吸频率减慢，剂量增加，潮气量也受到影响，并提高PaCO2值。大剂量静注可出现呼吸停止。对呼吸抑制的程度和时间受睡眠、年龄、尿量、疼痛及其它药物等很多因素影响。当然也与患儿健康状况，血浆蛋白结合程度，脂溶性，肝代谢功能，肾排泄量及血流灌注有关。芬太尼对新生儿呼吸抑制作用远较吗啡更小，这是由于芬太尼的高脂溶性使其在脑内的浓度高于血清中的浓度所致。据报道芬太尼在脑与血浆中浓度之比(脑／血浆分数)为10.5，而吗啡的脑／血浆分数为0.046，由此得出脑中芬太尼与吗啡浓度之比为230：1。 麻醉性镇痛药的药代动力学特点是：①静脉注射后迅速从血流中移向各器官；②具有实质脏器(肺、肝、肾、脾)贮存的倾向；③吗啡、哌替啶的主要代谢产物为葡萄糖醛酸轭合物；④只有小部分(＜1％)不与蛋白质结合的非解离性药物进入中枢神经系统；⑤小儿需要剂量较小；⑥