注射剂处方设计的一般考虑

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注射剂处方设计的一般考虑

作者： 发布：2006-08-28 注射剂处方设计的一般考虑

（一） 药物物理化学性质的测定

测定药物有关物理化学性质，对于制备一种稳定的注射剂是非常重要的。 通常要 求测定药物以下性质：化学含量或生物效价、溶解度与溶解速度、分配系数、水 分、pH-速度图、稳定性等。同时还要了解药物的分子结构、分子量、药物颜色、 嗅味。必要时还需要测定药物颗粒大小、形状、晶型、熔点、热分析图、吸收光 谱、吸湿性等一系列性质。并进行详细的记录，这是处方设计前的基础工作，应 该做到程序化规范化。我国新药审批办法中也有一系列规定，国外也有较系统处 方设计前工作经验可以借鉴。这些性质与注射剂的设计，均有密切的关系，特别 是溶解度与稳定性更加重要，下面将作进一步讨论。

（二） 药物的溶解性

许多药物水中溶解度很小，而临床上又要求制成溶液型注射剂。 因此，研究试制 这类注射剂，首要问题是解决这类品种的溶解性。药物的溶解度与温度和 pH有

关，有些药物对温度依赖性很大，温度高时溶解，温度低时又析出。一般弱酸弱 碱性药物的溶解度则随pH而改变。还有些药物特别是中药注射剂中某些成分在 初制时呈胶态存在于注射剂中，贮存一段时间，胶体老化而析出沉淀。这些说明 要解决药物的溶解性，首先必须对药物的性质深入了解，然后根据药物的性质， 采取相应的措施。

关于增加药物溶解度的方法，有制成盐类、改变溶媒、增溶或助溶等措施，这些 方法的原理前面已详细讨论。这里只介绍最常用的成盐法的个别例子。如泛影酸 与葡萄糖胺制成泛影葡胺，可制成 60%浓度的。有些药物虽无酸性或碱性基因， 但含有一些羟基，可与多元酸部分酯化，然后制成酯的钠盐，如核黄素磷酸钠、 氯霉素琥珀酸钠、地塞米松磷酸钠等。

（三） 药物的化学稳定性和生物学稳定性

在溶解性研究之后，对溶液型注射剂来说，就要着手化学稳定和生物学稳定性的 研究。此项工作历来是设计的中心。

1. 化学稳定性

首先要考察主药是否稳定，属于何种降解途径，同时还要研究各种处方因素 （如

pH、溶剂、缓冲剂等）和外界因素（如温度、光线、氧等）对主药的影响，设计出 合理的处方和工艺，预测其稳定性，这方面的内容，在药物制剂稳定性一章中已 作了详细的讨论，读者可以参阅。

2. 生物学稳定性

微生物不仅可传染疾病，也可引起药物的分解变质，解决生物学稳定性的方法， 除灭菌外，还需添加抑菌剂，防止微生物的生长和繁殖。注射剂中有三种情况需 加抑菌剂：①多剂量容器的注射剂加入抑菌剂，避免因针头多次穿抽药液被微生 物污染；②用滤过法灭菌或用无菌操作法制备的注射液， 加入抑菌剂起辅助作用， 以保证安全，如胰岛素注射液；③低温灭菌的注射剂，加入抑菌剂，以防止灭菌 不完全。

为了使用安全，添加抑菌剂一次剂量超过5ml的要特别慎重，供静脉或脊椎注射 用的，不得添加抑菌剂。 凡加有抑菌剂的注射剂， 应在标签或说明书上说明抑菌 剂的名称和用量。 仅供个人参考

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注射剂中常用抑菌剂的名称、常用浓度见表 3-1 。抑菌剂加入注射油剂时，用量 要增加，如癸酸诺龙麻油注射剂，用量达 5%- 10%碱式水杨酸铋油注射剂中酚 用量为

1%，因其分配在油中的量大于在菌体种的量。此外还应注意抑菌剂与主 药是否有配伍禁忌。

( 四) 注射剂的安全性和渗透压的调节

1. 注射剂的安全性 注射剂的安全性，一方面指注射剂本身的毒性、 溶血性，另一方面指局部刺激性、 疼痛性。 在试制过程种， 要进行这方面的实验。 毒性实验一般包括急性毒性试验 和亚急性毒性试验，前者以小鼠、兔、猫和狗为实验动物。亚急性毒性实验一般 用小鼠和狗。狗一般用人的 5倍剂量，而小鼠则用人的 10倍剂量实验。刺激性

实验一般选用家兔，在其后腿四头肌处注射观察。

刺激性、疼痛性产生的原因，有些是药物本身就具有刺激性，但多数是由于 pH 与渗透压不适当引起。渗透压过低还能导致溶血。的 pH值不能超过人的生理耐

受范围，一般pH可在4〜9。小量静脉注射液，由于血液有缓冲作用，pH可适当 放宽。一般可在 3-10 之间。而大量输入时，如过酸过碱，将会引起酸碱中毒， 故以接近血液 pH(7.4) 为宜。特别是脊髓腔注射，由于脊髓液少，仅 60〜80ml， 循环又慢，易受酸碱影响，因此，此类 pH更应符合生理要求。此外，pH还与注 射液的化学稳定性及药物溶解性有关，所以规定注射液的 pH值，要把三者统一

起来考虑。

渗透压是指两种不同浓度的溶液被一理想的半透膜隔开， 这种半透膜只透过溶剂 而不透过溶质， 溶剂从低浓度溶液向高浓度溶液转移， 这种促使溶剂转移的力就 是渗透压。如果渗透压过高或过低时，肌肉注射也能产生刺激性，且影响吸收。 0.9%的氯化钠溶液和血浆具有相同的渗透压，故为等渗溶液。肌内注射可耐受 0.45%〜2.7%的氯化钠溶液，即相当于 0.5〜3个等渗度的溶液。对于静脉注射， 则着眼对红细胞的影响， 认为红细胞为一半透膜， 在低渗溶液中， 水分子穿过细 胞膜进入红细胞内，使红细胞胀破，造成溶血现象，渗透压小于 0.45%溶液时，

将有溶血现象产生。大量注入这类低渗溶液，将使人感到头胀、胸闷、严重的可 发生麻木、寒颤、高烧、尿中出现血红蛋白。当然，静脉注射大量不致溶血的低 渗溶液也是不允许的。 注入高渗溶液时， 红细胞内水分渗出而细胞萎缩， 但只要 注射速度缓慢，

由于血液可自行调节使渗透压很快恢复正常， 所以不致发生不良 影响。至于脊髓腔内注射，由于易受渗透压的影响，必须调至等渗。

2. 渗透压调节

根据前面的讨论， 设计处方时， 对于低渗的溶液必须进行调节， 常用渗透压调整 的方法有：

⑴ 冰点降低数据法：血浆的冰点为-52C，因此任何溶液，只要其冰点降低为 0.52 C,即与血浆等渗。表3-6列出一些药物的1%水溶液的冰点降低数据，根据 这些数据可以计算该药物配成等渗溶液的浓度。

表 3-6 一些药物水溶液的冰点降低与氯化钠等渗当量 1%(g/ml) 水溶 1g 药物 等渗浓度溶液的溶血情况 液冰点降低°C等渗当量 (E) 浓度% 溶血% pH 硼酸 0.28 0.47 1.9 100

4.6

盐酸乙基吗啡 0.19 0.15 6.18 38 4.7

硫酸阿托品 0.08 0.10 8.85 0 5.0 可卡因 0.09 0.14 6.33 47 4.4 氯霉素 0.06

依地酸钙钠 0.12 0.21 4.50 0 6.1 盐酸麻黄碱 0.16 0.28 3.2 96 5.9 无水葡萄糖 0.10

0.18 5.05 0 6.0 仅供个人参考

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葡萄糖（H20） 0.091 0.16 5.51 0 5.9 氢溴酸后马托品 0.097 0.17 5.67 92 5.0 吗啡

0.086 0.15

碳酸氢钠 0.381 0.65 1.39 0 8.3

0.58 0.9 0 6.7

青霉素 G 钾 0.16 5.48 0 6.2

硝酸毛果芸香碱 0.133 0.22

聚山梨酯 80 0.01 0.02

盐酸普鲁卡因 0.12 0.18 5.05 91 5.6 盐酸狄卡因 0.109 0.18

例 1. 用氯化钠配制 100ml 等渗溶液，问需要多少氯化钠？

从表中查得，1%氯化钠溶液的冰点降低为0.58 C,设氯化钠在等渗溶液中的浓 度为X%贝1%: X% = 0.58: 0.52。解之的X=0.9% 即配制100ml的等渗氯化 钠溶液需 0.9g 氯化钠。

例 2 配制 100ml 2%普鲁卡因溶液，需要加多少，使成等渗溶液？

W =

W配成等渗溶液所需加入药物的量(％, g/ml)。

a: 未经调整的药物溶液的冰点下降度。

b: 用以调整等渗的药物 1%(g/ml) 溶液的冰点下降度。

按本例要求查表3-7，得a = 0.24 C, b = 0.58 C,代入上式得：

W = = 0.478%

即需增加 0.48%的氯化钠，可使 2%的盐酸普鲁卡因溶液成为等渗溶液。 对于成份不明或查不到的冰点降低数据的， 可通过实验求出冰点降低数据， 再依 上法计算。 计算时选用药物的冰点降低值， 其浓度应与配制溶液的浓度相近， 结 果更为准确。

(2) 等渗当量， 即与1g药物呈等渗效应的氯化钠量。例如普鲁卡因的氯化钠等渗

当量为0.18，即1g的盐酸普鲁卡因于溶液中，能产生与 0.18g氯化钠相同的渗 透压效应。例如头抱噻吩钠(cephalotin sodium)的氯化钠等渗当量为0.24，若 配制2%的头抱噻吩钠溶液100ml，欲使其等渗，需加入氯化钠为 0.9 - 0.24 ' 2

= 0.42g 氯化钠。渗透压调节剂常用氯化钠与葡萄糖。

(3) 等渗溶液与等张溶液：如前所述，等渗溶液 (Iso-osmotic solution) 是指渗 透压与血浆相等的溶液， 因为渗透压是溶液的依数性之一， 可用物理化学实验方 法求得， 因而等渗是个物理化学概念。 但是， 根据这个概念计算出某些药物如盐 酸普鲁卡因、丙二醇、尿素、甘油等的等渗浓度，然后配制成等渗溶液，结果发 生不同程度的溶血，因而提出等张的概念。所谓等张溶液 (Isotonic solution) 是指与红细胞膜张力相等的溶液，

在等张溶液中既不会发生红细胞体积改变， 更 不会发生溶血，所以等张是个生物学概念。

红细胞膜对于许多药物的水溶液来说可视为理想的半透膜， 即它只能让溶剂分子 出入，而不让溶质分子通过， 因此，许多药物的等渗浓度与等张浓度相同或相近。

如 0.9%的溶液，既是等渗溶液又是等张溶液。但还有些药物如上述普鲁卡因、 甘油、尿素等， 红细胞就不能看作理想的半透膜， 因它们能迅速自由地通过细胞 膜，同时促使细胞膜外水分进入细胞，使红细胞胀大破裂，引起溶血。关于促使 水分进入细胞的机制目前尚不完全清楚。 这类药物一般加入适量氯化钠或葡萄糖 后即可避免溶血。 例如

2.6%的甘油溶液与 0.9%的氯化钠溶液具有相同的渗透压， 但是 2.6%的甘油 100%溶血，所以是不等张的，如果制成含 10%甘油、 4.6%木糖 醇、 0.9%氯化钠的复方甘仅供个人参考

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油，实验表明不产生溶血现象，红细胞也不胀大变形。 一个药物的等张浓度， 可用溶血法进行测定。 将人的红细胞放在各种不同浓度的 氯化钠溶液中 （从0.36 到

0.45%），则出现不同程度的溶血。同样，将人的红细 胞液放入某种药物不同浓度的溶液中， 也将出现不同程度的溶血。 将两种溶液的 溶血情况比较，对溶血情况相同者认为它们的渗透压也相同。 根据渗透压的大小与克分子浓度成正比的原理，可列出下式：

PNaCI= iNaCI xCNaCI; PD=iDXCD

式中：P为渗透压：C为克分子浓度；D代表药物；i为渗透系数。如果PNaCI = PD则下式成立：

1.86 ' 100ml溶液中NaCI的g数

iD' 100ml溶液中某药物的g数

58.48 药物的克分子量

式种，1.86 是的渗透系数， 58.45 是氯化钠的分子量。根据上式可以算出 i 值， 则不难算出药物的等张浓度。 例如用上述溶血法测得无水氯化钙的 i 值为 2.76， 则可求出相当于 0.9%氯化钠的氯化钙重量：