肝癌中基质金属蛋白酶及其抑制因子的研究进展

《Wnt5a基因对肝癌细胞生物学行为的影响》摘要：本文探讨了Wnt5a基因在肝癌细胞中的表达情况及其对肝癌细胞生物学行为的影响。

通过文献综述和实验研究，我们深入了解了Wnt5a基因在肝癌发生、发展及转移过程中的作用机制，并分析了其在肝癌治疗中的潜在应用价值。

一、引言肝癌是一种常见的消化系统恶性肿瘤，其发病机制复杂，涉及多种基因的异常表达和调控。

Wnt5a基因作为Wnt家族的一员，在细胞信号传导和生长发育过程中发挥着重要作用。

近年来，越来越多的研究表明，Wnt5a基因与肝癌的发生、发展及转移密切相关。

因此，研究Wnt5a基因对肝癌细胞生物学行为的影响，有助于深入理解肝癌的发病机制，为肝癌的治疗提供新的思路和方法。

二、Wnt5a基因的表达及功能Wnt5a基因编码一种分泌型糖蛋白，通过与细胞表面的受体结合，参与细胞信号传导过程。

在正常细胞中，Wnt5a基因的表达水平较低，但在肝癌细胞中，其表达水平明显升高。

研究表明，Wnt5a基因的异常表达与肝癌细胞的增殖、侵袭和转移等生物学行为密切相关。

三、Wnt5a基因对肝癌细胞增殖的影响实验研究表明，Wnt5a基因的过表达可以促进肝癌细胞的增殖。

通过敲除Wnt5a基因或使用Wnt5a的抑制剂处理肝癌细胞，可以显著抑制细胞的增殖。

此外，Wnt5a还可以通过激活下游信号通路，如β-catenin通路，进一步促进肝癌细胞的增殖。

四、Wnt5a基因对肝癌细胞侵袭和转移的影响Wnt5a基因的异常表达还与肝癌细胞的侵袭和转移密切相关。

研究表明，Wnt5a可以通过激活细胞外基质金属蛋白酶（MMPs）等降解基质分子的酶类，促进肝癌细胞的侵袭和转移。

此外，Wnt5a还可以通过影响细胞骨架重排、上皮间质转化（EMT）等过程，进一步促进肝癌细胞的迁移和扩散。

五、Wnt5a基因在肝癌治疗中的应用鉴于Wnt5a基因在肝癌发生、发展及转移中的重要作用，针对Wnt5a的靶向治疗成为肝癌治疗的一个新方向。

基质金属蛋白酶7分子量基质金属蛋白酶7（MMP-7）是一种重要的金属蛋白酶，在调节多种生物学过程中起着重要作用。

MMP-7主要参与细胞外基质降解和重塑、细胞迁移和侵袭以及信号通路的调节等生理过程。

本文将介绍MMP-7的结构特征、功能及其在疾病中的作用，并对其潜在的临床应用进行探讨。

MMP-7的分子量约为28kDa，是一种锌离子依赖的内切蛋白酶，其催化活性受到细胞内钙离子浓度的调节。

MMP-7主要通过切割和降解细胞外基质蛋白质，如胶原蛋白、纤维连接蛋白和凝血蛋白等，从而促进细胞迁移和侵袭。

此外，MMP-7还可以调节细胞外基质和细胞表面受体的活性，参与细胞信号传导和细胞凋亡等生物学过程。

MMP-7在多种疾病中发挥着重要的作用。

研究表明，MMP-7的过度活化与肿瘤的发生、进展及转移密切相关。

在肿瘤组织中，MMP-7的高表达可以促进肿瘤细胞的侵袭和转移，并降低患者的生存率。

此外，MMP-7还参与心血管疾病的发生和发展，如动脉粥样硬化和心肌梗死等。

因此，MMP-7被认为是潜在的治疗靶点，在癌症和心血管疾病的治疗中具有重要的临床意义。

在临床上，MMP-7的活性和表达水平可以作为疾病诊断和预后的生物标记物。

目前，已有研究表明MMP-7在肝癌、结直肠癌、乳腺癌和前列腺癌等多种癌症中的表达水平与患者的预后密切相关。

因此，针对MMP-7的抑制剂可能成为未来癌症治疗的新策略之一。

此外，针对MMP-7的抑制剂还可能应用于治疗心血管疾病，如动脉粥样硬化和心肌梗死等。

总之，MMP-7作为一种重要的金属蛋白酶，在多种生物学过程中发挥着重要作用。

其特定的生物学功能使其成为疾病诊断、预后和治疗的潜在靶点。

未来，针对MMP-7的研究和临床应用将有望为癌症和心血管疾病的治疗带来新的突破。

希望本文能够对读者更深入地了解MMP-7及其在疾病中的作用提供一定的参考价值。

·综 述·糖基转移酶GnT-V 和肿瘤的关系的研究进展耿直* 袁东智△（四川大学华西基础医学与法医学院生理学教研室，四川 成都 610041）摘要 蛋白质的糖基化修饰在多种生物学过程中扮演重要角色，一些特定蛋白的糖基化修饰也在肿瘤转移中具有重要作用。

N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶V （N-acetylglucosaminyltransferase-V ，GnT-V ）是N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶的家族成员之一，参与了多种蛋白质的N-糖基化修饰。

近年研究发现，GnT-V 在多种肿瘤的转移中具有重要作用。

本文聚焦GnT-V ，针对其在肿瘤转移中的最新研究进展进行综述。

关键词：N-乙酰氨基葡萄糖基转移酶V ；转移；肿瘤治疗Research progress on the relationship between GnT-V and neoplasmsGeng Zhi*, Yuan Dong-zhi △(Department of Physiology, West China School of Basic Medical Sciences & Forensic Medicine, Sichuan University,Chengdu 610041, China)Abstract Glycan modification of protein of cell is playing an important role in many biology processes, and theglycosylation of specific membrane proteins take part in the progress of metastasis.In this review, we introduced N-acetylglucosaminyltransferase-V (GnT-V), which joins N-glycan modification formation, and in recent opinions it plays a role in the tumormetastasis. We also summarized the studies on the relationships between cancer and GnT-V in last four years.Key words: N-acetylglucosaminyltransferase-V; Metastasis; Cancer therapy*作者简介：耿直，男，四川大学基础医学（基地班）专业2016级本科生，Email ：**************； △通讯作者：袁东智，男，副教授，主要从事生理学科研与教学，Email ：********************。

728　环球中医药2024年4月第17卷第4期　Global Traditional Chinese Medicine,April 2024,Vol.17,No.4㊃综述㊃基金项目:河南省中医药科学研究专项(2019ZYZD06);河南省卫生健康委员会国家中医临床研究基地科研专项(2022JDZX083)作者单位:450046　郑州,河南中医药大学第一临床医学院[张格松(硕士研究生)];河南中医药大学第一附属医院血液肿瘤科(蒋士卿)作者简介:张格松(1997-),2021级在读硕士研究生㊂研究方向:中西医结合防治恶性肿瘤的研究㊂E⁃mail:zhanggesong123@ 通信作者:蒋士卿(1965-),博士,主任医师,教授,博士生导师㊂研究方向:中医药防治肿瘤疾病㊂E⁃mail:Jiangshiqing66@基于MAPK 信号通路探讨中医药治疗肝癌的研究进展张格松　蒋士卿【摘要】　肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一㊂丝裂原活化蛋白激酶(mitogen⁃activated proteinkinase,MAPK)信号通路是生物体内重要的信号转导系统之一,具有调节细胞的生长㊁分化㊁凋亡等多种功能,与肝癌细胞的增殖㊁凋亡㊁侵袭转移㊁自噬等细胞活动密切相关㊂中医药通过干预MAPK 通路下游蛋白来调节细胞周期蛋白表达,阻滞细胞通过G1期进入S 期,从而抑制增殖;通过上调促凋亡蛋白与下调抑凋亡蛋白,激活半胱氨酸蛋白水解酶(Caspase)级联反应促进细胞凋亡;通过下调基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)㊁血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)的表达,抑制上皮 间质转化(epithelial⁃mesenchymal transition,EMT),从而降低肝癌细胞侵袭转移能力;上调自噬相关蛋白的表达,促进肝癌细胞自噬㊂本文通过检索近年来相关文献,就中医药基于MAPK 通路治疗肝癌的机制进行综述㊂【关键词】　肝癌;　中医药;　丝裂原活化蛋白激酶;　增殖;　凋亡;　侵袭转移;　自噬【中图分类号】　R285.5　【文献标识码】　A　doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2024.04.036Research progress of liver cancer intervened by TCM based on MAPK signaling pathway ZHANG Gesong ,JIANG ShiqingHenan University of Chinese Medicine ,Zhengzhou 450046,China Corresponding author :JIANG Shiqing ,E⁃mail :Jiangshiqing66@【Abstract 】　Liver tumor is one of the most common malignant tumors worldwide.The mitogen⁃activated protein kinase (MAPK)signaling pathway has various functions such as regulating cell growth,differentiation,and apoptosis,and is closely related to cell activities such as proliferation,apoptosis,invasion and metastasis,and autophagy of hepatoma cells.Traditional Chinese medicine regulates cell cycle protein expression by intervening in downstream proteins of the MAPK pathway,and blocks cells fromentering the S phase through the G1phase,thereby inhibiting proliferation.By up⁃regulating apoptotic protein and down⁃regulating apoptotic protein,the cysteine proteolytic enzyme(Caspase)cascade reaction is activated to promote apoptosis;by downregulating the expression of matrix metalloproteinase (MMP)and vascular endothelial growth factor (VEGF ),epithelial⁃mesenchymal transition (EMT )is inhibited,thereby reducing the invasion and metastasis ability of hepatoma cells;by upregulating the expression of au⁃tophagy⁃related proteins to promote autophagy in hepatoma cells.This paper reviews the mechanism of traditional Chinese medicine in the treatment of liver cancer based on the MAPK pathway by searchingrelevant literature in recent years.㊂环球中医药2024年4月第17卷第4期　Global Traditional Chinese Medicine,April2024,Vol.17,No.4729　【Key words】　liver cancer;　traditional Chinese medicine;　MAPK;　proliferation;　apoptosis;　invasion and metastasis;　autophagy 肝癌是全球常见的恶性肿瘤之一,其分子机制尚未完全明了㊂丝裂原活化蛋白激酶(mitogen⁃activated protein kinase,MAPK)信号通路是生物体内重要的信号转导系统之一,在细胞的生长㊁分化㊁凋亡和死亡过程中起着至关重要的作用[1]㊂肝癌的发生㊁发展㊁侵袭和转移都与MAPK信号通路的异常活化密切相关[2]㊂大量临床实践已证实,中医药在预防肝癌发生㊁抑制复发转移㊁减轻疾病痛苦㊁延长寿命等方面有着独特的优势㊂中医药治疗是肝癌综合治疗的一个重要组成部分,应当参与肝癌防治的全过程,也是提高肝癌综合疗效的重要途径之一[3]㊂本文概述中医药通过干预MAPK通路及有关靶蛋白治疗肝癌的机制,以期为中医药干预肝癌临床与科研提供更多思路㊂MAPK是一种广泛存在于真核细胞中的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可将细胞外的多种刺激传导至细胞内介导各种细胞反应㊂目前研究发现的MAPK家族信号通路主要有细胞外信号调控激酶1/2(extracellular signal regulated kinase,ERK1/2)㊁p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)㊁c⁃Jun氨基末端激酶(c⁃Jun N⁃terminal kinase,JNK)以及细胞外信号调控激酶5(ERK5)四条途径,尽管每条MAPK通路都具有其独特的特征,但迄今为止所研究的MAPK通路都存在着许多共性,都是通过三级激酶级联反应的方式将细胞外的信号传达至细胞内,从而调节细胞的生长㊁分化㊁凋亡等多种生理和病理过程[4]㊂目前,ERK1/2㊁p38㊁JNK这三条通路研究最广泛,每条通路可以由不同的刺激因素激活,具有相对独立的功能,但这些通路之间也存在着广泛的相关性,具有相互协同或抑制的作用[5]㊂根据肝癌的病因及其临床表现,可以将其归为中医的 肝积” 臌胀” 黄疸” 胁痛”等病范畴㊂肝癌为有形之结块积聚于胁下,由于阴阳失和㊁情志失调㊁饮食劳倦等原因导致脏腑功能失司,气血津液运行失常,产生气滞㊁血瘀㊁痰凝等病理产物,蕴结于脏腑,相互搏结,日久化为癌毒,癌毒渐耗正气,邪毒趁虚而入,凝于肝胆,久而为积,肝癌乃成[6]㊂肝癌初期病机以肝失疏泄,气机郁结为主,本期可无临床症状,难以发现;由于肝病易传于脾,中期多为肝脾同病,木郁土虚,本期常有腹胀㊁纳差㊁腹泻等表现,临床中也发现肝癌患者多以消化道症状为首发表现;晚期癌毒扩散,正虚邪盛,精气血虚极,肝脾肾同病[7]㊂中医药治疗肝癌重视辨证论治,合理配伍用药,攻补兼施,标本兼顾,在减轻病人疾病痛苦㊁抑制肿瘤复发㊁延长寿命等方面具有极大的优势㊂1　中药基于MAPK信号通路诱导肝癌细胞凋亡的机制研究 细胞凋亡对机体的组织分化㊁器官发育和稳态维持有着重要的意义,而肿瘤细胞可使凋亡信号失调,异常激活抗凋亡系统,逃避凋亡或程序性细胞死亡,从而导致恶性肿瘤发生发展㊂目前,研究最广泛的凋亡蛋白有半胱氨酸蛋白水解酶(Caspase)家族和B细胞淋巴瘤/白血病⁃2基因(B⁃cell lymphoma⁃2,Bcl⁃2)家族㊂MAPK通路可以调节促凋亡蛋白(如Bax㊁Bad等)和抗凋亡蛋白(如Bcl⁃2㊁Bcl⁃xL等)的表达,当促凋亡蛋白表达相对增加时会导致线粒体外膜的通透性增加,从而诱发细胞色素c的释放,进一步激活Caspase级联反应导致细胞凋亡[8]㊂吴茱萸碱是吴茱萸发挥抗肿瘤作用的主要成分,黎彩云[9]通过体内和体外实验发现吴茱萸碱可以抑制肝癌细胞增殖㊁促进肝癌细胞凋亡,并证实其是通过激活ERK㊁p38MAPK信号通路和上调促进凋亡Cleaved parp蛋白下调抑制凋亡Bcl⁃2蛋白表达,来实现抗肝癌作用㊂He J等[10]发现淫羊藿苷可以增加人肝癌HepG2细胞中的Bax/Bcl⁃2比率和激活Caspase⁃3诱导细胞凋亡,并同时上调JNK1的表达,使用JNK通路特异性抑制剂SP600125后淫羊藿苷诱导细胞凋亡的作用被抑制;说明淫羊藿苷通过激活JNK通路来诱导肝癌细胞凋亡㊂Wang WZ 等[11]研究发现经姜黄素处理后的人肝癌Huh7细胞中p38MAPK信号通路迅速激活,同时Huh7细胞中的Fas和其配体FasL快速显着增加并激活Caspase⁃3,当使用p38MAPK通路抑制剂SB203580后肝癌细胞中Fas㊁FasL㊁Caspase⁃3表达显著降低;由此证明姜黄素通过激活p38MAPK信号通路上调Fas㊁FasL㊁Caspase⁃3蛋白的表达从而诱导细胞凋亡㊂Lin W等[12]通过体内外实验发现,大黄素可以上调肝癌细胞中ERK㊁p38的磷酸化并轻度抑制JNK磷酸化,体内实验结果发现大黄素以剂量依赖性方式抑730　环球中医药2024年4月第17卷第4期　Global Traditional Chinese Medicine,April2024,Vol.17,No.4制肿瘤生长并可抑制小鼠的肺转移;研究证明大黄素在体外和体内均可抑制肝癌细胞增殖并诱导其凋亡,其作用机制可能与MAPK信号通路转导有关㊂鳖甲煎丸首载于‘金匮要略“,全方攻补兼施㊁气血并调,具有破血消癥㊁益气补血之功㊂常欣峰[13]通过体内和体外实验发现,鳖甲煎丸通过阻滞ERK信号通路,激活JNK信号通路,同时提高促凋亡蛋白Bax的表达和降低抗凋亡蛋白Bcl⁃2的表达,来促进肿瘤细胞凋亡,起到抗肝癌作用㊂沈政洁[14]通过Meta分析发现艾迪注射液可以提高肝癌患者生活质量㊁增强免疫力㊁降低甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)水平㊁延长生存期;设计体外细胞实验证明,艾迪注射液能够通过抑制ERK1/2通路和激活p38MAPK㊁JNK通路来下调凋亡抑制蛋白Bcl⁃2的表达和上调促凋亡蛋白Bak㊁Bid㊁Bax的表达,从而诱导肝癌细胞凋亡㊂2　中药基于MAPK信号通路抑制肝癌细胞增殖的机制研究 肿瘤发生的关键在于破坏正常的细胞周期,导致细胞发生恶性增殖,丧失分化能力[15]㊂细胞周期受多条信号分子和周期蛋白的调控,而MAPK信号通路可以通过调节周期蛋白D(cyclin D)的表达,从而影响细胞增殖[16]㊂cyclin D是细胞周期蛋白家族的一员,可由促有丝分裂生长因子激活,当细胞生长因子刺激时,通过MAPK通路将增殖信号传递至细胞内部,从而使cyclin D合成的增加,cyclin D与细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin⁃dependent kinases,CDKs)结合形成复合物,使下游的蛋白质Rb磷酸化,从而启动细胞DNA复制,推动细胞周期由G1期进入S期,促进细胞增殖[17]㊂张丰华等[18]研究发现柴胡皂苷D(saikosaponin D,SSD)对SMMC⁃7721肝癌细胞具有明显的增殖抑制作用且抑制率与SSD的浓度呈正相关;采用流式细胞仪分析发现SMMC⁃7721肝癌细胞周期明显阻滞于G0/G1期;其机制可能与上调p38MAPK通路的表达有关,p38MAPK的活化可以抑制cyclin D的表达,阻滞细胞通过G1的检验点进入S期[19],从而使细胞分裂停滞于G0/G1期 抑制细胞增殖,发挥抗癌作用㊂WU WS[20]研究发现柴胡皂苷A (saikosaponin A,SSA)对肝癌细胞的生长也具有抑制作用,这主要是因为SSA可以磷酸化激活ERK,而活化的ERK又可以激活p15(INK4b)和p16 (INK4a)表达,p15和p16通过与cyclin D竞争性结合CDKs导致cyclin D无法发挥其作用[21],从而阻滞细胞由G1期进入S期,抑制肝癌细胞的增殖㊂斑蝥素酸镁是斑蝥体内强效抗肿瘤活性成分,刘云等[22]发现斑蝥素酸镁可以抑制蛋白磷酸酶2A (protein phosphatase2A,PP2A)活性,而PP2A对MAPK信号通路具有调节作用[23],同时发现经斑蝥素酸镁处理后的肝癌细胞中ERK1/2磷酸化水平显著下调;由此推测斑蝥素酸镁可以通过抑制PP2A 活性来阻滞ERK1/2信号通路传导,进而抑制肝癌细胞增殖㊂大柴胡汤出自‘伤寒杂病论“,具有和解少阳,清泻阳明之功,常用于治疗肝癌㊂乔曦等[24]采用体外细胞培养技术发现,大柴胡汤能够浓度和时间依赖性地抑制肝癌Hepa1⁃6细胞恶性增殖,并可抑制ERK1/2㊁JNK㊁p38MAPK㊁STAT3蛋白的磷酸化表达;又建立肝癌小鼠模型,经大柴胡汤干预后模型小鼠体内肿瘤体积较前缩小,肝癌组织中的p38MAPK㊁STAT3磷酸化表达降低,但ERK1/2㊁JNK 磷酸化无明显改变;通过体内和体外实验证明,大柴胡汤可能通过下调p38MAPK和STAT3通路的表达来抑制肝癌的发生发展㊂3　中药基于MAPK信号通路抑制肝癌细胞侵袭、转移的机制研究 侵袭和转移是恶性肿瘤的特性,也是导致肿瘤治疗失败的主要原因之一㊂恶性肿瘤的侵袭是发生转移的前提,肿瘤的转移过程复杂,主要受细胞外基质(extracellular matrix,ECM)降解㊁血管生成㊁上皮 间质转化(epithelial⁃mesenchymal transition, EMT)等多种因素影响[25]㊂恶性肿瘤发生侵袭和转移首先要突破ECM,而降解ECM需要多种特异性蛋白酶发挥作用,其中基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)在此过程中发挥了重要作用[26],而MAPK通路的激活可以促进MMP的表达[27]㊂Chiu YW等[28]发现,经黄芩素处理后的肝癌细胞生长受到抑制㊁细胞的侵袭能力显著下降㊁迁移水平降低;黄芩素还可降低肝癌细胞中MMP⁃2㊁MMP⁃9的活性以及蛋白激酶C (protein kinase C,PKC)和p38蛋白的的磷酸化水平;这表明黄芩素抑制人肝癌细胞增殖㊁侵袭㊁转移的能力与降低p38MAPK通路活性有关㊂路景涛[29]环球中医药2024年4月第17卷第4期　Global Traditional Chinese Medicine,April2024,Vol.17,No.4731研究发现,芍药苷能够抑制肝癌细胞的侵袭㊁转移,其作用机制可能与抑制ERK通路的传导和降低MMP⁃9蛋白的表达有关㊂蟾毒灵是中药蟾酥的提取物,通过体内和体外实验证实蟾毒灵能够通过抑制ERK通路和激活JNK㊁p38通路来上调促凋亡蛋白Bax的表达和抑制MMP⁃2的表达,从而发挥其抑制肝癌细胞增殖㊁侵袭和转移的作用[30]㊂人参皂苷Rh2作为人参总皂苷成分之一,可以抑制肝癌Hep G2细胞的迁移,其作用机制主要是通过MAPK通路抑制AP1转录因子从而降低MMP3的表达来实现的[31]㊂新血管生成为肿瘤的侵袭和转移提供足够的营养保障,在新血管的形成过程中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)发挥重要作用,VEGF尤其受体结合后又可进一步激活ERK1/2通路加速肿瘤发展[32]㊂壁虎粗多肽由壁虎醇提物经盐析㊁透析得到的粗提产品;研究发现,壁虎粗多肽可以通过抑制淋巴管生成来发挥抑制肝癌HepG2细胞的增殖和转移作用,其机制与抑制血管内皮生长因子⁃C(VEGF⁃C)表达和下调p⁃ERK1/2㊁p⁃p38MAPK的表达有关[33]㊂传统中草药南蛇藤具有祛风除湿㊁活血止痛的作用;研究发现南蛇藤提取物可以抑制肝癌淋巴管的生成,具有抗肝癌的作用,其机制可能与抑制ERK1/2及PI3K/ Akt通路的传导和下调VEGF⁃C表达相关[34]㊂EMT是上皮细胞获得间质特征的过程,EMT后细胞的黏附性和极性降低从而导致细胞的侵袭性和迁移性增强,因此抑制细胞EMT对恶性肿瘤的治疗具有重要意义[35]㊂SNAIL1是转录因子的一员,对于诱导和维持EMT至关重要,ERK信号通路的激活可以稳定SNAIL1的表达诱导细胞EMT[36]㊂迷迭香酸为中药石见穿中主要活性成分,具有良好的抗肿瘤效果;研究发现迷迭香酸具有抑制肝癌细胞增殖㊁侵袭和迁移的作用,其作用机制与抑制ERK㊁Akt㊁Smad2/3信号通路的传导和抑制肝癌细胞EMT有关[37]㊂地五养肝胶囊为湖北省中医院研制的院内制剂,由熟地黄㊁五味子㊁茵陈㊁姜黄㊁甘草组成,有补肾养肝㊁活血通络的功效,临床常用于治疗慢性肝炎㊁肝硬化㊁肝癌等㊂研究发现,地五养肝胶囊可以抑制肝细胞EMT而促进间质 上皮转化(epithelial⁃mesenchymal transition,MET),并能通过下调Ras/Raf/Mek/ERK和JAK/STAT信号通路的表达来发挥其抑制肝癌发生发展作用[38]㊂Qu J 等[39]研究发现,姜黄素和重组人腺病毒p53(rAd⁃p53)联合使用可以通过调节肝癌细胞中ERK1/2㊁p38MAPK和JNK信号通路来抑制肝癌细胞EMT,与rAd⁃p53或姜黄素单独治疗相比,二者联合使用增强了抑制EMT作用㊂4摇中药基于MAPK信号通路促进肝癌细胞自噬的机制研究 细胞自噬可以将错误折叠的蛋白质㊁受损或老化的细胞器和突变的蛋白质隔离在称为自噬体的双膜囊泡中,最终融合到溶酶体,导致隔离成分的降解,是维持细胞稳态㊁实现细胞代谢和某些细胞器更新的重要途径[40]㊂当细胞自噬功能抑制或缺陷时,会使自噬介导的细胞垃圾处理失败,导致细胞和组织进行性损伤,从而引发慢性组织损伤和炎症,这与DNA损伤和活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的产生密切相关,有助于引发癌症和促进肿瘤进展[41]㊂MAPK信号通路可以影响Bcl⁃2㊁Bcl⁃xL磷酸化,进一步影响自噬蛋白Beclin⁃1从Beclin⁃1⁃Bcl⁃2/Bcl⁃xL复合物中分离,游离的Beclin1可以募集并激活hVps34蛋白并能与之结合复合物,该复合物在促自噬体蛋白结构形成和吞噬泡组装中起着至关重要的作用[42]㊂白花丹醌是从植物药材白花丹中分离提纯所得,具有抗肿瘤㊁抗炎㊁杀菌等作用;研究发现,经白花丹醌处理后的肝癌细胞中自噬相关蛋白LC3⁃Ⅱ㊁Beclin1㊁ATG5㊁ATG7表达增加,并可观察到自噬液泡的形成,从而诱导肝癌细胞凋亡与自噬,其分子机制可能与抑制p38MAPK与PI3K/Akt/mTOR信号通路的相关蛋白磷酸化有关[43]㊂槐耳是一种药用真菌,具有抗癌㊁止血㊁止痢之功;研究发现槐耳可以显著提高肝癌细胞中自噬相关蛋白LC3⁃Ⅱ和Beclin1的表达量,诱导肝癌细胞发生自噬,其作用机制与与抑制p38MAPK信号通路的传导有关[44]㊂Wang N等[45]发现黄连素可以通过激活p38MAPK 和抑制Akt通路传导,从而上调自噬相关蛋白Beclin1的表达来诱导肝癌细胞诱导自噬性死亡㊂疏肝祛瘀解毒方是由广东省名中医林丽珠教授所创的肝癌经验方,由柴胡㊁白芍㊁枳壳㊁桃仁㊁山慈菇等药物组成㊂前期网络药理学研究显示,疏肝祛瘀解毒方可能通过调控Ras/MAPK信号通路来发挥其抗癌作用;后期通过体外细胞实验发现,疏肝祛瘀解毒方含药血清作用于人肝癌HepG2细胞24小732　环球中医药2024年4月第17卷第4期　Global Traditional Chinese Medicine,April2024,Vol.17,No.4时后可以激活Ras/MAPK信号通路和诱导细胞自噬,48小时后可以抑制Ras/MAPK信号通路并能诱导细胞凋亡;以上研究结果表明疏肝祛瘀解毒方可以双向调节Ras/MAPK信号通路,早期激活肝癌细胞自噬,晚期诱导肝癌细胞凋亡[46]㊂5摇小结与展望目前,现代医学对于肝癌的治疗以手术㊁放化疗㊁介入治疗㊁局部消融等综合疗法为主,这些疗法在治疗肝癌的同时也带来了许多毒副反应,轻者降低生活质量,重者放弃治疗㊂随着近年来对肝癌发病机制的研究逐渐深入,已经证实MAPK信号通路在肝癌的发生发展中起到关键性作用,因此通过调节MAPK信号通路的表达可能成为防治肝癌的新方法㊁新思路㊂大量研究已证实,多种中药单体及其活性物质㊁中药复方㊁中成药可通过调节MAPK 信号通路来抑制细胞增殖,诱导细胞凋亡与自噬,影响肝癌侵袭与转移㊂中医药基于MAPK信号通路治疗肝癌的研究也存在这一些不足:(1)研究主要集中于中药单体及其活性物质,对经典方剂的研究较少㊂(2)在多数研究中,仅是得到抗肝癌作用与通路中关键蛋白的表达水平相关,但进一步的作用机制研究较少㊂(3)在一些研究中发现,中医药可以同时干预两条及以上通路,但研究并未深入探讨通路之间的相互作用㊂(4)中医外治法(如:针灸㊁艾灸㊁穴位敷贴等)对肝癌的治疗也具有良好疗效,但现无关于中医外治法通过MAPK信号通路治疗肝癌的机制研究,有待拓展㊂(5)研究局限于细胞实验和动物实验,缺乏高质量的临床对照试验来验证㊂虽然本类研究存在着许多不足,但随着研究的不断深入,中医药必将为肝癌患者带来更多希望㊂参考文献[1]　Cargnello M,Roux P P.Activation and function of the MAPKsand their substrates,the MAPK⁃activated protein kinases[J].Microbiol Mol Biol Rev,2011,75(1):50⁃83.[2]　Moon H,Ro S W.MAPK/ERK signaling pathway inhepatocellular 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中华普通外科学文献(电子版)2007年2月第1卷第1期CHINESE ARCHIVES OF GENERAL SURGERY(Electronic Version)熏February2007熏Vol1熏No.1原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一,发展迅速,易于早期转移和术后复发,预后不佳。

近来研究发现,基质金属蛋白酶⁃9(matri x metalloproteinase9,MMP9)可促进基质降解,进而促进肿瘤的侵袭转移;而基质金属蛋白酶组织抑制物⁃1(tissue inhibitor of matri x metalloproteinases,TIMP1)则可与MMP⁃9形成1∶1复合物,抑制其酶学活性,从而发挥负性调节作用。

MMP9与TIMP1在肿瘤进展中的作用日益受到关注,有研究报道两者在肿瘤中表达存在相关性。

为此,本研究旨在探讨MMP9、TIMP1基因在肝癌中的表达状况及其对肝癌侵袭转移的影响。

材料与方法一、临床资料2004年6月至2005年6月收治肝癌手术患者34例,其中男性25例,女性9例,年龄16~ 77岁,平均54.6岁;其中未转移肝癌15例,转移性肝癌19例,合并肝硬化23例;均未经放化疗而直接手术,癌及癌旁组织立即存放于液氮内再转至⁃70℃冰箱保存,12例因外伤行肝部分切除的非肿瘤患者肝组织亦同法保存作为对照;上述病例均经病理诊断确诊。

二、主要试剂Trizol总RNA提取试剂为BBI公司产品, OneStep RT⁃PCR kit由QIAGEN公司提供,琼脂糖、100bp DNA Ladder及6ⅹLoading Dye购自华美生物工程公司,所有引物均经Gene bank查序以Primer5.0设计,并由上海生物工程技术公司合成。

TIMP1正义连:5′⁃GTTGTTGCTGTGGCTGATAG⁃3′,反义连:5′⁃TGTGGGACCTGTGGAAGTA⁃3′(266 bp);MMP9正义连:5′⁃TTTGACAGCGACAAGAAGT⁃3′,反义连:5′⁃GGGCGAGGACCATAGA⁃3′(206·临床试验·MMP9、TIMP1基因在原发性肝癌中的表达李明意姚金科杨永光【摘要】目的探讨MMP9、TIMP1基因在原发性肝癌中的表达状况及其对肝癌侵袭转移的影响。

㊀收稿日期:２０２２－０３－３０作者简介:陈烨(１９６５－)ꎬ男ꎬ辽宁沈阳人ꎬ研究员ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:创新药物研发.㊀∗通讯作者:陈烨ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｃｈｅｎｙｅ＠１６３.ｃｏｍ.㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀㊀自然科学版第５０卷㊀第４期㊀２０２３年ＪＯＵＲＮＡＬＯＦＬＩＡＯＮＩＮＧＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅｓＥｄｉｔｉｏｎＶｏｌ.５０㊀Ｎｏ.４㊀２０２３Ｓｒｃ蛋白激酶的研究进展陈㊀烨∗ꎬ王㊀智ꎬ傅浩栋ꎬ车㊀晋(辽宁大学药学院ꎬ辽宁沈阳１１００３６)摘㊀要:类固醇受体辅激活因子(ＳｔｅｒｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒꎬＳｒｃ)是一种由Ｓｒｃ原癌基因编码的非受体型酪氨酸激酶ꎬ属于Ｓｒｃ家族蛋白激酶(Ｓｒｃ￣ｆａｍｉｌｙｋｉｎａｓｅｓꎬＳＦＫｓ)的核心成员.Ｓｒｃ广泛存在于人体细胞中ꎬ可调节细胞分裂㊁运动㊁黏附㊁血管生成和存活等多种过程ꎬ对维持机体的正常生理功能活动具有重要作用.Ｓｒｃ诱导各种恶性细胞的转化ꎬ在多种肿瘤细胞中都有发现ꎬ可以参与肿瘤的产生㊁生长㊁转移等多方面.与Ｓｒｃ相关的信号通路异常激活或过表达会导致机体异常ꎬ进而导致癌症的产生.本文主要综述了Ｓｒｃ的结构㊁Ｓｒｃ的信号通路㊁Ｓｒｃ对癌症治疗的作用及其抑制剂等.关键词:ＳｒｃꎻＳｒｃ信号通路ꎻ癌症ꎻ抑制剂中图分类号:Ｒ７３㊀㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀㊀文章编号:１０００－５８４６(２０２３)０４－０３５９－０７ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｆＳｒｃＰｒｏｔｅｉｎＫｉｎａｓｅＣＨＥＮＹｅ∗ꎬＷＡＮＧＺｈｉꎬＦＵＨａｏ￣ｄｏｎｇꎬＣＨＥＪｉｎ(ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓꎬＬｉａｏｎｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｅｎｙａｎｇ１１００３６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:㊀Ｓｔｅｒｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ(Ｓｒｃ)ｉｓａｋｉｎｄｏｆｎｏｎ￣ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓｅｎｃｏｄｅｄｂｙＳｒｃｐｒｏｔｏ￣ｏｎｃｏｇｅｎｅｓꎬｗｈｉｃｈｉｓａｃｏｒｅｍｅｍｂｅｒｏｆＳｒｃ￣ｆａｍｉｌｙｋｉｎａｓｅｓ(ＳＦＫｓ).Ｓｒｃｉｓｗｉｄｅｌｙｐｒｅｓｅｎｔｉｎｈｕｍａｎｃｅｌｌｓａｎｄｐｌａｙｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇｎｏｒｍａｌｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｂｏｄｙｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｖａｒｉｏｕｓｐｒｏｃｅｓｓｅｓｓｕｃｈａｓｃｅｌｌｄｉｖｉｓｉｏｎꎬｍｏｖｅｍｅｎｔꎬａｄｈｅｓｉｏｎꎬａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓａｎｄｓｕｒｖｉｖａｌ.Ｓｒｃｉｎｄｕｃｅｓｔｈｅｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆｖａｒｉｏｕｓｍａｌｉｇｎａｎｔｃｅｌｌｓꎬｗｈｉｃｈｈａｓｂｅｅｎｆｏｕｎｄｉｎａｖａｒｉｅｔｙｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｃａｎｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅꎬｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｔｕｍｏｒｓ.ＡｂｎｏｒｍａｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｒｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｒｃ￣ｒｅｌａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｃａｎｌｅａｄｔｏａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎｔｈｅｂｏｄｙｔｈａｔｌｅａｄｔｏｃａｎｃｅｒ.ＩｎｔｈｉｓｐａｐｅｒꎬｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅꎬｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙꎬｒｏｌｅｏｆＳｒｃｉｎｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｉｔｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｒｅｄｉｓｃｕｓｓｅｄ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:㊀ｓｔｅｒｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ(Ｓｒｃ)ꎻＳｒｃｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙꎻｃａｎｃｅｒꎻｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ㊀㊀０㊀引言全球癌症死亡例数和发病例数持续上升[１]ꎬ癌症已经成为威胁人类健康的最大敌人.酪氨酸激酶(ＴｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅꎬＴＫｓ)作为抗肿瘤药物研究的重要靶点ꎬ起到将细胞外环境中的信号传递到细胞内部的作用[２].根据是否具有细胞外配体结合和跨膜结构域的受体样特征ꎬＴＫｓ可以分为受体酪氨酸激酶(ＲｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓꎬＲＴＫｓ)和非受体酪氨酸激酶(ＮｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅꎬＮＲＴＫｓ).类固醇受体辅激活因子(ＳｔｅｒｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒꎬＳｒｃ)属于ＮＲＴＫｓꎬ能够参与细胞内信号转导并调节生命活动的生化反应ꎬ对维持细胞㊁组织和器官的稳态具有十分重要的意义[３].临床研究表明ꎬＳｒｃ在肺癌[４]㊁乳腺癌[５]等肿瘤细胞的产生㊁转移中有重要作用.１㊀Ｓｒｃ的结构Ｓｒｃ约为６０ｋｕꎬＳｒｃ与Ｂｌｋ(Ｂ淋巴酪氨酸激酶)㊁Ｆｇｒ(猫肉瘤病毒原癌基因同系物)㊁Ｆｙｎ(致密物酪氨酸激酶)㊁Ｈｃｋ(造血细胞激酶)㊁Ｌｙｎ(一种酪氨酸蛋白激酶)㊁Ｌｃｋ(淋巴细胞特异性激酶)㊁Ｙｅｓ(一种酪氨酸蛋白激酶)㊁Ｙｒｋ(一种酪氨酸蛋白激酶)共同构成Ｓｒｃ家族蛋白激酶(ＳＦＫｓ)[６].基于它们的氨基酸序列差异ꎬＳｒｃ分为两个亚家族ꎬ第一类包括Ｓｒｃ㊁Ｆｙｎ㊁Ｙｅｓ和Ｙｒｋꎬ第二类包括Ｂｌｋ㊁Ｆｇｒ㊁Ｈｃｋ㊁Ｌｃｋ和Ｌｙｎꎬ主要存在于造血细胞中.Ｓｒｃ结构由ＳＨ１㊁ＳＨ２㊁ＳＨ３㊁ＳＨ４组成[７]ꎬ其中ＳＨ４是膜附着所必需的ꎻＳＨ２和ＳＨ３结构域不但可以将Ｓｒｃ定位到合适的细胞位置ꎬ而且参与调节Ｓｒｃ的催化活性ꎻＳＨ１含有自身磷酸化位点酪氨酸４１６(Ｔｙｒ４１６)ꎬ可以激活Ｓｒｃ活性ꎬ而Ｃ端调节域的酪氨酸５２７(Ｔｙｒ５２７)是磷酸化的调节位点和抑制因子ꎬ可以抑制Ｓｒｃ的活性ꎬ在终止ＳＦＫｓ的功能中起着至关重要的作用[８].２㊀Ｓｒｃ信号通路的调节２.１㊀Ｓｒｃ与ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ信号通路ＰＩ３Ｋ(Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ￣３￣ｋｉｎａｓｅｓꎬＰＩ３Ｋ)是磷脂酰肌醇－３－激酶ꎬＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ(蛋白激酶)信号通路广泛存在于肿瘤细胞中ꎬ影响着细胞的基本生命活动.研究表明ꎬ通过使用特异性Ｓｒｃ抑制剂ＰＰ２(４－氨基－５－(４－氯苯基)－７－(ｔ－丁基)吡唑[３ꎬ４￣ｄ]嘧啶)处理肝癌细胞显著降低了Ａｋｔ磷酸化水平ꎬ阻止ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ信号通路的过表达或磷酸化ꎬ从而抑制恶性肿瘤细胞的异常增殖ꎻ另外ꎬＰＰ２因进一步调节下游蛋白的功能而发挥生物抑制作用[９].Ｌｉｕ等[１０]研究表明ꎬ乙型肝炎病毒表面大抗原(ＬａｒｇｅｈｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｓｕｒｆａｃｅａｎｔｉｇｅｎꎬＬＨＢｓ)通过Ｓｒｃ信号通路促进ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ活化ꎬＬＨＢｓ的表达可加速Ｇ１－Ｓ(ＤＮＡ合成前期－ＤＮＡ合成期)细胞周期进程并激活Ｓｒｃ/ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ信号通路ꎬ诱导肝癌发生.２.２㊀Ｓｒｃ与ＦＡＫ信号通路局部黏着斑激酶(ＦｏｃａｌａｄｈｅｓｉｏｎｋｉｎａｓｅꎬＦＡＫ)是一种细胞质蛋白酪氨酸激酶ꎬＦＡＫ由一个Ｎ端的ＦＥＲＭ(４.１￣ｅｚｆｉｎ￣ｒａｄｉｘｉｎ￣ｍｏｅｓｉｎ)结构域ꎬ一个中心激酶结构域和一个Ｃ端黏着斑靶向(ＦＡＴ)组成.ＦＡＫ的Ｎ端接受来自上游的整合素等信号分子ꎬ活化ＦＡＫ并使其磷酸化ꎬＦＡＫ进而激活下游信号通路并亲自参与多条信号通路转导[１１].Ｓｒｃ激活ＦＡＫ并启动其向细胞膜的转运ꎬ在细胞膜上ＦＡＫ与整合素结合并调节整合素介导的黏附作用.Ｔｈａｍｉｌｓｅｌｖａｎ等[１２]采用细胞外压力诱导Ｓｒｃ激活ꎬ它们将ＰＩ３Ｋ㊁ＦＡＫ和Ａｋｔ１(蛋白激酶Ｂ)信号通路联动起来ꎬ使胞浆中的ＦＡＫ㊁ｐ８５(ＰＩ３Ｋ的调节亚基)和Ａｋｔ随后转移到细胞膜上ꎬ通过ＦＡＫ与β１(转化生长因子－β１)整合素异源二聚体结合ꎬ能够调节β１整合素异源二聚体与基质蛋白的结合亲和性ꎬ整合素结合亲和性的改变可以促进结肠癌细胞的０６３㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２３年㊀㊀㊀㊀黏附[１２].２.３㊀Ｓｒｃ与ＳＴＡＴ３信号通路信号转导和转录激活因子(ＳｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｓｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎꎬＳＴＡＴｓ)是一类具有类似结构的细胞质转录因子家族ꎬ起到转导细胞外细胞因子和生长因子的功能.ＳＴＡＴ３(信号转导和转录激活因子３)是ＳＴＡＴｓ的重要成员ꎬ可直接或通过其他转录因子间接调节基因表达.ＳＴＡＴ３除了是细胞因子受体的下游ꎬ还可以被生长因子受体和非受体酪氨酸激酶激活[１３].ＳＴＡＴ３信号通路常在恶性细胞中被激活ꎬ能诱导大量对癌症产生至关重要的基因ꎬ成为癌症的主要内在途径.Ｚｈｕ等[１４]研究表明ꎬＡｈＲ－Ｓｒｃ－ＳＴＡＴ３－ＩＬ－１０信号通路是参与炎性巨噬细胞免疫调节的关键通路ꎬ芳烃受体(ＡｈＲ)通过Ｓｒｃ－ＳＴＡＴ３信号通路促进炎症巨噬细胞中１Ｌ－１０(白细胞介素１０)的表达ꎬ从而限制过度炎症的不良后果.３㊀Ｓｒｃ与癌症３.１㊀乳腺癌乳腺癌是全世界女性癌症死亡的最常见原因ꎬ近年来发病率一直呈上升趋势ꎬ严重危害了女性的身体健康.Ｄｊｅｕｎｇｏｕｅ－Ｐｅｔｇａ等[１５]研究表明ꎬ位于线粒体内的Ｓｒｃ在乳腺癌中具有特定的功能ꎬ可以使三阴性乳腺癌更具侵袭性ꎬ并改变线粒体代谢.在８７例三阴性乳腺癌和９３例非三阴性乳腺癌中检测Ｓｒｃꎬ结果显示ꎬＳｒｃ都有表达ꎬ且在三阴性乳腺癌中的表达频率高于非三阴性乳腺癌ꎬ因此ꎬＳｒｃ可能是治疗乳腺癌的潜在靶点[１６].Ｎｇａｎ等[１７]发现Ｓｒｃ介导的ＬＰＰ(脂质瘤首选伴侣)酪氨酸磷酸化对乳腺癌细胞的侵袭和转移至关重要.Ｓｏｎｇ等[１８]研究表明ꎬＳｒｃ在有丝分裂刺激下直接与ｌｉｐｉｎ－１(磷脂酸磷酸酶)相互作用并使其磷酸化ꎬ有助于通过加速磷脂和甘油三酯合成来维持乳腺癌细胞的增殖.３.２㊀肺癌肺癌是一种极其复杂的恶性肿瘤ꎬ它的死亡率在所有肿瘤中位居首位.在肺癌的病例中ꎬ非小细胞肺癌(ＮＳＣＬＣ)占比较大ꎬ是其主要类型.Ｄｏｎｇ等[１９]通过体内和体外实验ꎬ将ＮＳＣＬＣ细胞经不同浓度的槲皮素(Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ)给药ꎬ发现该化合物通过抑制Ｓｒｃ/Ｆｎ１４/ＮＦ－κＢ信号转导发挥抗ＮＳＣＬＣ细胞增殖和转移的作用.Ｚｈａｏ等[２０]采用荧光定量ＰＣＲ法检测６４例肺恶性组织和４０例肺良性病变样本中葡萄糖转运蛋白(Ｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｐｒｏｔｅｉｎ￣１ꎬＧｌｕｔ￣１)的表达ꎬ发现肺恶性组织Ｇｌｕｔ－１归一化值显著高于肺良性病变样本ꎬ差异具有统计学意义(Ｐ<０.０５)ꎬ综合数据证实ꎬＧｌｕｔ－１通过整合素β１/Ｓｒｃ/ＦＡＫ信号通路调控ＮＳＣＬＣ细胞增殖㊁迁移㊁侵袭和凋亡ꎬ可作为肺癌治疗的全新靶点.区豪杰等[２１]研究表明ꎬＲＩＴＡ(肿瘤凋亡和Ｐ５３再生化合物)提升肺鳞癌Ｈ２２６(人肺鳞癌细胞ＮＣＩ－Ｈ２２６)细胞内活性氧水平ꎬ细胞内动态平衡被打破ꎬ从而导致Ｓｒｃ/ＳＴＡＴ３信号通路水平下降ꎬ最终诱导肺鳞癌细胞凋亡.３.３㊀前列腺癌前列腺癌是发病率和死亡率相差较大的男性常见恶性肿瘤ꎬ它的发病率随着年龄的增长而快速上升.ＣＸＣ趋化因子配体１－脂质运载蛋白２(ＣＸＣＬ１－ＬＣＮ２)激活Ｓｒｃ信号ꎬ触发上皮－间充质转换(Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎꎬＥＭＴ)ꎬ从而促进前列腺癌细胞的迁移ꎬ导致肿瘤转移增强[２２].Ｄａｉ等[２３]研究发现ꎬ在缺氧条件下Ｓｒｃ可以促进细胞的转移ꎬ这也正是前列腺癌治疗失败的原因ꎬ而Ｓｒｃ抑制剂在缺氧条件下能降低细胞的转移功能ꎬ这表明此类药物具有治疗前列腺癌的潜力.Ｔｅｎｇ等[２４]发现ꎬ达沙替尼阻断Ｓｒｃ信号通路可以增强ＣＹＴ９９７(微管聚合抑制剂)在前列腺癌中的抗癌活性.１６３㊀第４期㊀㊀㊀㊀㊀㊀陈㊀烨ꎬ等:Ｓｒｃ蛋白激酶的研究进展㊀㊀３.４㊀肝癌肝癌是一种预后不良㊁治疗选择有限的恶性肿瘤ꎬ其中肝细胞癌(ＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａꎬＨＣＣ)是其主要类型.Ｗａｎｇ等[２５]研究发现ꎬｍｉｃｒｏＲＮＡ２４－２是一种具有癌变功能的ｍｉｃｒｏＲＮＡꎬ至少在人类肝癌中有所体现ꎬ在人类肝癌干细胞(ＬｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓꎬＨＬＣＳＣｓ)的实验中发现ꎬｍｉｃｒｏＲＮＡ２４－２通过增强ＨＬＣＳＣｓ中的ＰＫＭ１(Ｐｙｒｕｖａｔｅｋｉｎａｓｅｍｕｓｃｌｅｉｓｏｚｙｍｅ１)来促进Ｓｒｃ的表达ꎬ而Ｓｒｃ正向调节和控制ｍｉｃｒｏＲＮＡ２４－２在ＨＬＣＳＣｓ中的致癌功能.Ｓｕｒｅｓｈ等[２６]研究表明ꎬＳｒｃ－２可能具有致癌或抑癌活性ꎬ这取决于在不同组织中表达的靶基因和核受体ꎻ在肝脏中Ｓｒｃ－２与多个肿瘤抑制因子包括甲状腺受体(ＴＲ)㊁雌激素受体(ＥＲ)等共同激活一个特定的靶基因程序ꎬ从而抑制肿瘤.３.５㊀卵巢癌卵巢癌是最为致命的妇女恶性肿瘤ꎬ其中ꎬ上皮性卵巢癌(ＥｐｉｔｈｅｌｉａｌｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒꎬＥＯＣ)是其主要类型.由于预兆不显著ꎬ一直到晚期才易被发现ꎬ因此往往错过最佳治疗阶段.Ｈｕａｎｇ等[２７]运用免疫组织化学法检测ｃ－Ｓｒｃ(Ｃｅｌｌ￣ｓｔｅｒｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ)在８２例ＥＯＣ患者和２５例良性卵巢病变患者中的表达ꎬ并用２０个正常卵巢组织作为对照ꎬ结果显示ꎬＥＯＣ中ｃ－Ｓｒｃ表达阳性的比例显著高于对照组ꎬ该研究还表明ꎬ通过Ｔｙｒ４１６的磷酸化激活ｃ－Ｓｒｃ可能在卵巢癌发展的早期阶段发挥作用.Ｃｈｅｎｇ等[２８]发现ꎬＺＩＰ１３(Ｚｒｔ￣ａｎｄＩｒｔ￣ｌｉｋｅｐｒｏｔｅｉｎ１３)是卵巢癌转移的主要介质ꎬ可以调节细胞内锌的分布ꎬ激活Ｓｒｃ/ＦＡＫ通路并导致卵巢癌的转移ꎬ因此ꎬＺＩＰ１３可能是预防和治疗卵巢癌转移的一个有价值的治疗靶点.近年来ꎬＢｌｅｙ等[２９]在ＥＯＣ衍生细胞中发现ꎬ胰岛素样生长因子２ｍＲＮＡ结合蛋白１(Ｉｎｓｕｌｉｎｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣２ｍＲＮＡ￣ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１ꎬＩＧＦ２ＢＰ１)通过刺激Ｓｒｃ/ＥＲＫ(Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ￣ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ)信号转导来促进卵巢癌侵袭性生长.Ｑｉｕ等[３０]研究发现ＴＲＩＭ５０(Ｔｒｉｐａｒｔｉｔｅｍｏｔｉｆ￣ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ５０)通过靶向Ｓｒｃ并降低其活性来抑制卵巢癌ꎬ这为通过正向调节ＴＲＩＭ５０来治疗Ｓｒｃ过度激活的癌症提供了一种新的思路.３.６㊀宫颈癌宫颈癌是影响中年妇女健康的主要公共卫生问题ꎬ宫颈鳞状细胞癌(ＣＳＣＣ)占宫颈癌的绝大比例.Ｈｏｕ等[３１]采用免疫组织化学法检测２０例正常宫颈组织㊁２０例宫颈原位癌(ＣＩＳ)和８７例宫颈鳞状细胞癌(ＣＳＣＣ)中磷酸化ｃ－Ｓｒｃ的表达.结果显示ꎬ磷酸化ｃ－Ｓｒｃ在正常宫颈组织㊁ＣＩＳ和ＣＳＣＣ中的表达逐渐升高ꎬ此外ꎬ磷酸化ｃ－Ｓｒｃ的表达与宫颈癌的总生存率和复发率相关.Ｄｕ等[３２]研究发现ꎬ整合素α３与ｃ－Ｓｒｃ相互作用并激活ＥＲＫ/ＦＡＫ信号通路ꎬ导致黏着斑形成受损ꎬ这种作用使宫颈癌细胞的迁移和侵袭能力增强ꎬ并通过分泌基质金属蛋白酶－９(Ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ￣９ꎬＭＭＰ－９)诱导宫颈癌血管生成.Ｙａｎｇ等[３３]发现ꎬ膳食油酸诱导的ＣＤ３６(Ｃｌｕｓｔｅｒｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ３６)通过上调Ｓｒｃ/ＥＲＫ信号通路促进宫颈癌细胞生长和转移.３.７㊀胰腺癌胰腺癌是一种高度致命㊁转移较快的消化道肿瘤ꎬ大多数患者在胰腺癌晚期之前一直没有明显症状.Ｋｕｏ等[３４]发现ꎬ在Ｋ－ｒａｓ(ＫｉｒｓｔｅｎＲａｔＳａｒｃｏｍａＶｉｒｕｓ)突变和ｐ５３基因缺失的条件下ꎬβ－连环蛋白通过上调ＰＤＧＦ(Ｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ)/Ｓｒｃ信号ꎬ加速了胰腺癌的发生.Ｌｉ等[３５]研究表明ꎬ天然化合物ＯｂｌｏｎｇｉｆｏｌｉｎＣ(ＯＣ)在体内对胰腺肿瘤的生长发挥抑制作用ꎬ并通过泛素－蛋白酶体途径下调Ｓｒｃ表达来提高吉西他滨(Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ)的敏感性ꎬ有效抑制胰腺癌细胞增殖.Ａｎ等[３６]证实ꎬＯｘｉａｌｉｓｏｂｔｒｉａｎｇｕｌａｔａ甲醇提取物(ＯＯＥ)对胰腺癌细胞ＢｘＰＣ３(Ｂｉｏｐｓｙｘｅｎｏｇｒａｆｔｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｒｃｉｎｏｍａｌｉｎｅ￣３)具有抗癌活性ꎬＯＯＥ调控ＥＲＫ/Ｓｒｃ/ＳＴＡＴ３激活ꎬ并调节与肿瘤发展相关的ＳＴＡＴ３下游基因ꎬ展现了ＯＯＥ作为抗癌药物的可能性.２６３㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２３年㊀㊀㊀㊀３.８㊀胃癌尽管胃癌发病率有所下降ꎬ但胃癌仍然是全球癌症死亡的常见原因之一.刘江惠等[３７]应用流式细胞术检测ｃ－Ｓｒｃ在５０例胃癌组织和１０例胃黏膜中的表达情况ꎬ结果显示ꎬＳｒｃ在胃癌组织的表达高于胃黏膜组织(Ｐ<０.０１)ꎬ且在临床晚期蛋白表达水平高于临床早期ꎬ差异有统计学意义(Ｐ<０.０５).Ｑｉ等[３８]的研究结果发现ꎬ红景天苷(Ｓａｌｉｄｒｏｓｉｄｅ)通过抑制活性氧(ＲＯＳ)介导的Ｓｒｃ相关信号通路蛋白磷酸化和热休克蛋白７０(ＨＳＰ７０)的表达来阻止胃癌细胞的增殖和迁移.Ｎａｍ等[３９]发现ꎬ塞卡替尼单独或与其他药物联合使用抑制Ｓｒｃ激酶活性可降低胃癌细胞的增殖和迁移.４㊀Ｓｒｃ抑制剂４.１㊀达沙替尼达沙替尼是一种广泛而有效的多酪氨酸激酶抑制剂.它主要用于抑制Ａｂｌ和Ｓｒｃꎬ除此之外还能够抑制ｃ－ＫＩＴ(ｃ￣Ｋｉｔｐｒｏｔｏ￣ｏｎｃｏｇｅｎｅｐｒｏｔｅｉｎ)㊁ＰＤＧＦＲ－α(Ｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒα)㊁ＰＤＧＦＲ－β(Ｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｄｅｒｉｖｅｄｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒβ)和肾上腺素受体激酶.聚糖结合蛋白(Ｓｙｎｄｅｃａｎ￣ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎꎬＳＤＣＢＰ)与ｃ－Ｓｒｃ的相互作用ꎬ促进ｃ－Ｓｒｃ在残基４１９处的酪氨酸磷酸化ꎬ增强了三阴性乳腺癌的增殖ꎬ而达沙替尼在残基４１９处抑制ｃ－Ｓｒｃ的酪氨酸磷酸化ꎬ并阻断ＳＤＣＢＰ诱导的细胞循环进展[４０].Ｒｅｄｉｎ等[４１]研究表明ꎬ达沙替尼在ＮＳＣＬＣ中与抗ＰＤ－１免疫疗法协同作用ꎬ可导致肿瘤消退.４.２㊀博舒替尼博舒替尼也是一种小分子Ａｂｌ/Ｓｒｃ双效抑制剂ꎬ但它对ＰＤＧＦＲ和ＫＩＴ(Ｋｉｔｐｒｏｔｏ￣ｏｎｃｏｇｅｎｅｐｒｏｔｅｉｎ)受体无活性.Ｒａｂｂａｎｉ等[４２]研究发现ꎬ博舒替尼通过调节参与癌症生长和骨骼转移的基因ꎬ阻断前列腺癌的侵袭㊁生长和转移.Ｓｒｃ和ｃ－Ａｂ１(Ａｂｅｌｓｏｎｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ)是神经母细胞瘤的潜在治疗靶点ꎬ博舒替尼单独或与其他化疗药物联合可能是治疗神经母细胞瘤一种有价值的选择[４３].４.３㊀来那替尼来那替尼是一种新型㊁不可逆的人表皮生长因子受体２(Ｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ２ꎬＨＥＲ２)靶向酪氨酸激酶抑制剂.曲妥珠单抗(Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ)已经被证明可以作为ＨＥＲ２阳性乳腺癌患者的新型疗法ꎬ然而很大一部分ＨＥＲ２阳性乳腺癌患者对曲妥珠单抗会产生耐药性ꎬ而来那替尼可以抵消这种耐药性ꎬ从而降低三阴性乳腺癌复发[４４].５㊀展望Ｓｒｃ在多种细胞信号转导途径中发挥着关键作用ꎬ也是癌症治疗中研究较好的靶点之一.通过本文的论述ꎬＳｒｃ的致癌激活已被证明在癌症中发挥重要作用ꎬ可以促进肿瘤生长和转移.一些针对Ｓｒｃ的抑制剂已经开发出来ꎬ其中许多药物已经成功地用于临床治疗ꎬ但在临床中会有无法预料的并发症ꎬ还需要进一步的探索和阐述.随着未来研究的深入ꎬ针对Ｓｒｃ的认识会更加清晰ꎬＳｒｃ抑制剂与其他抑制剂的联合使用会对癌症治疗发挥巨大作用.参考文献:[１]㊀ＳｏｅｒｊｏｍａｔａｒａｍＩꎬＢｒａｙＦ.Ｐｌａｎｎｉｎｇｆｏｒｔｏｍｏｒｒｏｗ:Ｇｌｏｂａｌｃａｎｃｅｒｉｎｃｉｄｅｎｃｅａｎｄｔｈｅｒｏｌｅｏｆｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ２０２０－２０７０[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣｌｉｎｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙꎬ２０２１ꎬ１８(１０):６６３－６７２.[２]㊀ＭａｏＬＭꎬＧｅｏｓｌｉｎｇＲꎬＰｅｎｍａｎＢꎬｅｔａｌ.Ｌｏｃａｌｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｏｆｎｏｎ￣ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｓａｔｓｙｎａｐｔｉｃｓｉｔｅｓｉｎｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].ＡｃｔａＰｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａＳｉｎｉｃａꎬ２０１７ꎬ６９(５):６５７－６６５.[３]㊀ＬｏｗｅｌｌＣＡ.Ｓｒｃ￣ｆａｍｉｌｙａｎｄＳｙｋｋｉｎａｓｅｓｉｎａｃｔｉｖａｔｉｎｇａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｐａｔｈｗａｙｓｉｎｉｎｎａｔｅｉｍｍｕｎｅｃｅｌｌｓ:Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ３６３㊀第４期㊀㊀㊀㊀㊀㊀陈㊀烨ꎬ等:Ｓｒｃ蛋白激酶的研究进展㊀㊀ｃｒｏｓｓｔａｌｋ[Ｊ].ＣｏｌｄＳｐｒｉｎｇＨａｒｂｏｒＰｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｉｎＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ３(３):ａ００２３５２.[４]㊀ＺｈａｎｇＪꎬＫａｌｙａｎｋｒｉｓｈｎａＳꎬＷｉｓｌｅｚＭꎬｅｔａｌ.Ｓｒｃ￣ｆａｍｉｌｙｋｉｎａｓｅｓａｒｅａｃｔｉｖａｔｅｄｉｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｓｕｒｖｉｖａｌｏｆｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｃｅｌｌｌｉｎｅｓ[Ｊ].ＴｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰａｔｈｏｌｏｇｙꎬ２００７ꎬ１７０(１):３６６－３７６.[５]㊀ＪａｌｌａｌＨꎬＶａｌｅｎｔｉｎｏＭＬꎬＣｈｅｎＧＰꎬｅｔａｌ.ＡＳｒｃ/ＡｂｌｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬＳＫＩ￣６０６ꎬｂｌｏｃｋｓｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｉｎｖａｓｉｏｎꎬｇｒｏｗｔｈꎬａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２００７ꎬ６７(４):１５８０－１５８８.[６]㊀ＢｏｇｇｏｎＴＪꎬＥｃｋＭＪ.ＳｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＳｒｃｆａｍｉｌｙｋｉｎａｓｅｓ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２００４ꎬ２３(４８):７９１８－７９２７.[７]㊀ＢｒｏｗｎＭＴꎬＣｏｏｐｅｒＪＡ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎꎬｓｕｂｓｔｒａｔｅｓａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓｏｆＳｒｃ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａ(ＢＢＡ)￣ＲｅｖｉｅｗｓｏｎＣａｎｃｅｒꎬ１９９６ꎬ１２８７(２/３):１２１－１４９.[８]㊀ＸｕＷＣꎬＡｌｌｂｒｉｔｔｏｎＮꎬＬａｗｒｅｎｃｅＤＳ.Ｓｒｃｋｉｎａｓｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｌｙｉｎｖａｓｉｖｅｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１２ꎬ７(１１):ｅ４８８６７.[９]㊀ＧｉｎｇｅｒｉｃｈＳꎬＫｒｕｋｏｆｆＴＬ.ＡｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＥＲβｉｎｃｒｅａｓｅｓｌｅｖｅｌｓｏｆｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｎＮＯＳａｎｄＮＯｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈａＳｒｃ/ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐａｔｈｗａｙｉｎｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｎｅｕｒｏｎｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ２００８ꎬ５５(５):８７８－８８５.[１０]㊀ＬｉｕＨＯꎬＸｕＪＪꎬＺｈｏｕＬꎬｅｔａｌ.ＨｅｐａｔｉｔｉｓＢｖｉｒｕｓｌａｒｇｅｓｕｒｆａｃｅａｎｔｉｇｅｎｐｒｏｍｏｔｅｓｌｉｖｅｒｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅＳｒｃ/ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１１ꎬ７１(２４):７５４７－７５５７.[１１]㊀ＭｕｒｐｈｙＪＭꎬＪｅｏｎｇＫꎬＬｉｍＳＴＳ.ＦＡＫｆａｍｉｌｙｋｉｎａｓｅｓｉｎｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓ[Ｊ].ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｏｌｅｃｕｌａｒＳｃｉｅｎｃｅｓꎬ２０２０ꎬ２１(１０):３６３０.[１２]㊀ＴｈａｍｉｌｓｅｌｖａｎＶꎬＣｒａｉｇＤＨꎬＢａｓｓｏｎＭＤ.ＦＡＫａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｗｉｔｈｍｕｌｔｉｐｌｅｓｉｇｎａｌｐｒｏｔｅｉｎｓｍｅｄｉａｔｅｓｐｒｅｓｓｕｒｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃｏｌｏｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｖｉａａＳｒｃ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔＰＩ３Ｋ/Ａｋｔｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＦＡＳＥＢＪｏｕｒｎａｌ:ＯｆｆｉｃｉａｌＰｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＦｅｄｅｒａｔｉｏｎｏｆＡｍｅｒｉｃａｎＳｏｃｉｅｔｉｅｓｆｏｒＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙꎬ２００７ꎬ２１(８):１７３０－１７４１.[１３]㊀ＹｕＨꎬＰａｒｄｏｌｌＤꎬＪｏｖｅＲ.ＳＴＡＴｓｉｎｃａｎｃｅｒｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｉｍｍｕｎｉｔｙ:ＡｌｅａｄｉｎｇｒｏｌｅｆｏｒＳＴＡＴ３[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＣａｎｃｅｒꎬ２００９ꎬ９(１１):７９８－８０９.[１４]㊀ＺｈｕＪＹꎬＬｕｏＬꎬＴｉａｎＬＸꎬｅｔａｌ.ＡｒｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｐｒｏｍｏｔｅｓＩＬ￣１０ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｔｈｒｏｕｇｈＳｒｃ￣ＳＴＡＴ３ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ２０１８ꎬ９:２０３３.[１５]㊀Ｄｊｅｕｎｇｏｕｅ￣ＰｅｔｇａＭＡꎬＬｕｒｅｔｔｅＯꎬＪｅａｎＳꎬｅｔａｌ.ＩｎｔｒａｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＳｒｃｋｉｎａｓｅｌｉｎｋｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｓａｎｄａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅꎬ２０１９ꎬ１０(１２):９４０.[１６]㊀ＴｒｙｆｏｎｏｐｏｕｌｏｓＤꎬＷａｌｓｈＳꎬＣｏｌｌｉｎｓＤＭꎬｅｔａｌ.Ｓｒｃ:Ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｔｒｉｐｌｅ￣ｎｅｇａｔｉｖｅｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＡｎｎａｌｓｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙꎬ２０１１ꎬ２２(１０):２２３４－２２４０.[１７]㊀ＮｇａｎＥꎬＳｔｏｌｅｔｏｖＫꎬＳｍｉｔｈＨＷꎬｅｔａｌ.ＬＰＰｉｓａＳｒｃｓｕｂｓｔｒａｔｅｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｉｎｖａｄｏｐｏｄｉａｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｔｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｌｕｎｇｍｅｔａｓｔａｓｉｓ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓꎬ２０１７ꎬ８:１５０５９.[１８]㊀ＳｏｎｇＬＴꎬＬｉｕＺＨꎬＨｕＨＨꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｔｏ￣ｏｎｃｏｇｅｎｅＳｒｃｌｉｎｋｓｌｉｐｏｇｅｎｅｓｉｓｖｉａｌｉｐｉｎ￣１ｔｏｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｍａｌｉｇｎａｎｃｙ[Ｊ].ＮａｔｕｒｅＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓꎬ２０２０ꎬ１１:５８４２.[１９]㊀ＤｏｎｇＹꎬＹａｎｇＪꎬＹａｎｇＬＹꎬｅｔａｌ.Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｌｉｎｅ:ＴｈｅｋｅｙｒｏｌｅｏｆＳｒｃ￣ｍｅｄｉａｔｅｄｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ￣ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ１４(Ｆｎ１４)/ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｋａｐｐａＢ(ＮＦ￣κＢ)ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅＭｏｎｉｔｏｒꎬ２０２０ꎬ２６:ｅ９２０５３７.[２０]㊀ＺｈａｏＨＹꎬＳｕｎＪꎬＳｈａｏＪＳꎬｅｔａｌ.Ｇｌｕｃｏｓｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｔｈｅｍａｌｉｇｎａｎｔｐｈｅｎｏｔｙｐｅｏｆｎｏｎ￣ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｒｏｕｇｈｉｎｔｅｇｒｉｎβ１/Ｓｒｃ/ＦＡＫｓｉｇｎａｌｉｎｇ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣａｎｃｅｒꎬ２０１９ꎬ１０(２０):４９８９－４９９７.[２１]㊀区豪杰ꎬ孙嘉ꎬ李华宇ꎬ等.ＲＩＴＡ通过ＲＯＳ/Ｓｒｃ/ＳＴＡＴ３通路诱导肺鳞癌Ｈ２２６细胞凋亡[Ｊ].天津医药ꎬ２０２１ꎬ４９(８):７８５－７９０.[２２]㊀ＬｕＹＮꎬＤｏｎｇＢＪꎬＸｕＦꎬｅｔａｌ.ＣＸＣＬ１￣ＬＣＮ２ｐａｒａｃｒｉｎｅａｘｉｓｐｒｏｍｏｔｅｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｖｉａｔｈｅＳｒｃａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ￣ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｅｌｌＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎａｎｄＳｉｇｎａｌｉｎｇꎬ２０１９ꎬ１７(１):１１８.[２３]㊀ＤａｉＹꎬＳｉｅｍａｎｎＤ.ｃ￣Ｓｒｃｉｓｒｅｑｕｉｒｅｄｆｏｒｈｙｐｏｘｉａ￣ｉｎｄｕｃｅｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓｉｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＯｎｃｏＴａｒｇｅｔｓａｎｄＴｈｅｒａｐｙꎬ２０１９ꎬ１２:３５１９－３５２９.[２４]㊀ＴｅｎｇＹꎬＣａｉＹＦꎬＰｉＷＨꎬｅｔａｌ.ＡｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎｏｆｔｈｅａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＣＹＴ９９７ｉｎｈｕｍａｎｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＳｒｃａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｍａｔｏｌｏｇｙ＆Ｏｎｃｏｌｏｇｙꎬ２０１７ꎬ１０(１):１１８.[２５]㊀ＷａｎｇＬＹꎬＬｉＸＮꎬＺｈａｎｇＷꎬｅｔａｌ.ｍｉＲ２４￣２ｐｒｏｍｏｔｅｓｍａｌｉｇｎａｎｔｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒｓｔｅｍｃｅｌｌｓｂｙｅｎｈａｎｃｉｎｇｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅＳｒｃｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒＴｈｅｒａｐｙꎬ２０２０ꎬ２８(２):５７２－５８６.[２６]㊀ＳｕｒｅｓｈＳꎬＤｕｒａｋｏｇｌｕｇｉｌＤꎬＺｈｏｕＸＲꎬｅｔａｌ.Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ:Ｓｒｃ￣２￣ｍｅｄｉａｔｅｄｃｏａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆａｎｔｉ￣ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｔａｒｇｅｔｇｅｎｅｓ４６３㊀㊀㊀辽宁大学学报㊀㊀自然科学版２０２３年㊀㊀㊀㊀ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓＭＹＣ￣ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＰＬｏＳＧｅｎｅｔｉｃｓꎬ２０１８ꎬ１４(４):ｅ１００７３４４.[２７]㊀ＨｕａｎｇＹＷꎬＣｈｅｎＣꎬＸｕＭＭꎬｅｔａｌ.Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｃ￣Ｓｒｃａｎｄｐｈｏｓｐｈｏ￣Ｓｒｃｉｎｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｏｖａｒｉａｎｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄＣｅｌｌｕｌａｒＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙꎬ２０１３ꎬ３７６(１):７３－７９.[２８]㊀ＣｈｅｎｇＸＸꎬＷａｎｇＪꎬＬｉｕＣＬꎬｅｔａｌ.ＺｉｎｃｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒＳＬＣ３９Ａ１３/ＺＩＰ１３ｆａｃｉｌｉｔａｔｅｓｔｈｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｏｆｈｕｍａｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｎｇＳｒｃ/ＦＡＫｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０２１ꎬ４０(１):１９９.[２９]㊀ＢｌｅｙＮꎬＳｃｈｏｔｔＡꎬＭüｌｌｅｒＳꎬｅｔａｌ.ＩＧＦ２ＢＰ１ｉｓａｔａｒｇｅｔａｂｌｅＳｒｃ/ＭＡＰＫ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｒｉｖｅｒｏｆｉｎｖａｓｉｖｅｇｒｏｗｔｈｉｎｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＲＮＡＢｉｏｌｏｇｙꎬ２０２１ꎬ１８(３):３９１－４０３.[３０]㊀ＱｉｕＹＭꎬＬｉｕＰＳꎬＭａＸＭꎬｅｔａｌ.ＴＲＩＭ５０ａｃｔｓａｓａｎｏｖｅｌＳｒｃｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒａｎｄｉｎｈｉｂｉｔｓｏｖａｒｉａｎｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍｉｃａｅｔＢｉｏｐｈｙｓｉｃａＡｃｔａＭｏｌｅｃｕｌａｒＣｅｌｌＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１９ꎬ１８６６(９):１４１２－１４２０.[３１]㊀ＨｏｕＴꎬＸｉａｏＪꎬＺｈａｎｇＨＴꎬｅｔａｌ.Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄｃ￣Ｓｒｃｉｓａｎｏｖｅｌｐｒｅｄｉｃｔｏｒｆｏｒｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｓｑｕａｍｏｕｓｃｅｌｌｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰａｔｈｏｌｏｇｙꎬ２０１３ꎬ６(６):１１２１－１１２７.[３２]㊀ＤｕＱＱꎬＷａｎｇＷꎬＬｉｕＴＹꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｔｅｇｒｉｎα３ｐｒｅｄｉｃｔｓｐｏｏｒｐｒｏｇｎｏｓｉｓａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｔｕｍｏｒｍｅｔａｓｔａｓｉｓａｎｄａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅｃ￣Ｓｒｃ/ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ￣ｒｅｇｕｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅ/ｆｏｃａｌａｄｈｅｓｉｏｎｋｉｎａｓｅｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙꎬ２０２０ꎬ１０:３６.[３３]㊀ＹａｎｇＰꎬＳｕＣＸꎬＬｕｏＸꎬｅｔａｌ.Ｄｉｅｔａｒｙｏｌｅｉｃａｃｉｄ￣ｉｎｄｕｃｅｄＣＤ３６ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｅｒｖｉｃａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｇｒｏｗｔｈａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓｖｉａｕｐ￣ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎＳｒｃ/ＥＲＫｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓꎬ２０１８ꎬ４３８:７６－８５.[３４]㊀ＫｕｏＴＬꎬＣｈｅｎｇＫＨꎬＳｈａｎＹＳꎬｅｔａｌ.β￣ｃａｔｅｎｉｎ￣ａｃｔｉｖａｔｅｄａｕｔｏｃｒｉｎｅＰＤＧＦ/Ｓｒｃｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｓａｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓꎬ２０１９ꎬ９(２):３２４－３３６.[３５]㊀ＬｉＹꎬＸｉＺＣꎬＣｈｅｎＸＱꎬｅｔａｌ.ＮａｔｕｒａｌｃｏｍｐｏｕｎｄＯｂｌｏｎｇｉｆｏｌｉｎＣｃｏｎｆｅｒｓｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｂｙｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＳｒｃ/ＭＡＰＫ/ＥＲＫｐａｔｈｗａｙｓ[Ｊ].ＣｅｌｌＤｅａｔｈ＆Ｄｉｓｅａｓｅꎬ２０１８ꎬ９:５３８.[３６]㊀ＡｎＥＪꎬＫｉｍＹꎬＬｅｅＳＨꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉ￣ｃａｎｃｅｒｐｏｔｅｎｔｉａｌｏｆＯｘｉａｌｉｓｏｂｔｒｉａｎｇｕｌａｔａｉｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅＥＲＫ/Ｓｒｃ/ＳＴＡＴ３￣ｍｅｄｉａｔｅｄｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓꎬ２０２０ꎬ２５(１０):２３０１.[３７]㊀刘江惠ꎬ姜忠彩ꎬ郭建文ꎬ等.ｃ－Ｓｒｃ在胃癌中的表达与侵袭转移机制的探讨[Ｊ].河北医科大学学报ꎬ２０１０ꎬ３１(３):２５２－２５５.[３８]㊀ＱｉＺＬꎬＴａｎｇＴꎬＳｈｅｎｇＬＬꎬｅｔａｌ.ＳａｌｉｄｒｏｓｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｖｉａｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＳｒｃ￣ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｃｔｉｖａｔｉｏｎａｎｄｈｅａｔｓｈｏｃｋｐｒｏｔｅｉｎ７０ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｄｉｃｉｎｅＲｅｐｏｒｔｓꎬ２０１８ꎬ１８(１):１４７－１５６.[３９]㊀ＮａｍＨＪꎬＩｍＳＡꎬＯｈＤＹꎬｅｔａｌ.Ａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆｓａｒａｃａｔｉｎｉｂ(ＡＺＤ０５３０)ꎬａｃ￣Ｓｒｃ/Ａｂｌｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎬａｌｏｎｅｏｒｉｎｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｗｉｔｈｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔｓｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｎｃｅｒＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓꎬ２０１３ꎬ１２(１):１６－２６.[４０]㊀ＱｉａｎＸＬꎬＺｈａｎｇＪꎬＬｉＰＺꎬｅｔａｌ.Ｄａｓａｔｉｎｉｂｉｎｈｉｂｉｔｓｃ￣ＳｒｃｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｓｔｈｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎｏｆＴｒｉｐｌｅ￣ＮｅｇａｔｉｖｅＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ(ＴＮＢＣ)ｃｅｌｌｓｗｈｉｃｈｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓＳｙｎｄｅｃａｎ￣ＢｉｎｄｉｎｇＰｒｏｔｅｉｎ(ＳＤＣＢＰ)[Ｊ].ＰＬｏＳＯｎｅꎬ２０１７ꎬ１２(１):ｅ０１７１１６９.[４１]㊀ＲｅｄｉｎＥꎬＧａｒｍｅｎｄｉａＩꎬＬｏｚａｎｏＴꎬｅｔａｌ.Ｓｒｃｆａｍｉｌｙｋｉｎａｓｅ(ＳＦＫ)ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｄａｓａｔｉｎｉｂｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅａｎｔｉｔｕｍｏｒａｃｔｉｖｉｔｙｏｆａｎｔｉ￣ＰＤ￣１ｉｎＮＳＣＬＣｍｏｄｅｌｓｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＴｒｅｇｃｅｌｌｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎａｎｄｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪｏｕｒｎａｌｆｏｒＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｏｆＣａｎｃｅｒꎬ２０２１ꎬ９(３):ｅ００１４９６.[４２]㊀ＲａｂｂａｎｉＳＡꎬＶａｌｅｎｔｉｎｏＭＬꎬＡｒａｋｅｌｉａ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基质金属蛋白酶测量意义【摘要】基质金属蛋白酶是一类重要的酶，在生物体内发挥着关键作用。

测量基质金属蛋白酶的意义在疾病诊断、药物研发、癌症研究、心血管疾病研究、以及炎症和免疫相关疾病中均具有重要的价值。

该测量技术的不断发展也为相关领域的研究提供了有力支撑。

未来，基质金属蛋白酶测量在临床应用中的前景仍然广阔，同时也将继续为科学研究和医学进步作出贡献。

基质金属蛋白酶测量的重要性不可忽视，其在疾病诊断和治疗上的应用前景广阔，为促进健康领域的发展做出了重要贡献。

【关键词】基质金属蛋白酶、测量意义、疾病诊断、药物研发、癌症、心血管疾病、炎症、免疫、临床应用、未来发展、重要性。

1. 引言1.1 基质金属蛋白酶测量意义的重要性基质金属蛋白酶测量意义的重要性体现在其在生物体内的关键作用和在疾病诊断、药物研发、癌症研究、心血管疾病研究以及炎症和免疫相关疾病中的广泛应用。

基质金属蛋白酶是一类重要的蛋白酶，在细胞生物学和生物化学中扮演着关键的角色。

它们参与细胞外基质的降解和重塑，调控细胞内信号通路，影响细胞迁移、增殖和凋亡等生命活动。

测量基质金属蛋白酶的活性和表达水平可以帮助我们更好地了解疾病的发生和发展机制，为药物研发和治疗提供重要依据。

基质金属蛋白酶测量意义的重要性不仅体现在科学研究领域，也在临床诊断和治疗中具有重要意义。

深入研究和开发基质金属蛋白酶测量技术，探索其在各种疾病中的应用潜力，将对未来医学领域的发展产生重要的影响。

1.2 基质金属蛋白酶在生物体内的作用基质金属蛋白酶在生物体内的作用是非常重要的。

这类酶在细胞内起着关键的调控作用，参与了许多生物学过程。

基质金属蛋白酶可以降解细胞外基质，促进细胞迁移和侵袭。

这对于细胞的生长、分化和转移都至关重要。

基质金属蛋白酶还能调控细胞外信号通路，影响细胞的生存、增殖和凋亡。

它们还参与了血管生成、免疫应答和炎症反应等生理过程。

基质金属蛋白酶在维持生物体内环境稳定性和功能平衡方面扮演着重要角色。

相关资料关于基质金属蛋白酶【关键词】肠肿瘤；基质金属蛋白酶；肿瘤坏死因子受体【摘要】目的：研究基质金属蛋白酶9（MMP9）对大肠癌细胞肿瘤坏死因子受体1（TNFR1）表达的影响以及促进大肠癌侵袭和转移的可能途径. 方法：通过免疫荧光法研究TNFR1在大肠癌细胞SW1116中的表达；用MMP9干预培养的大肠癌SW1116细胞，用流式细胞术检测MMP9不同剂量和不同作用时间时TNFR1表达变化. 结果：①SW1116细胞表达TNFR1; ②MMP9对SW1116细胞表面TNFR1表达有下调作用，但有剂量和时间依赖性. 结论： MMP9下调大肠癌细胞表面TNFR1的表达，可能与大肠癌侵袭转移密切相关.【关键词】肠肿瘤；基质金属蛋白酶；肿瘤坏死因子受体0引言肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)是一种主要由单核巨噬细胞产生的多肽细胞因子，因其在内毒素处理后具有杀伤肿瘤细胞的作用而被命名为肿瘤坏死因子. TNF的生物学活性是通过存在于细胞表面的膜受体,即肿瘤坏死因子受体1(tumor necrosis factor receptor 1, TNFR1)和肿瘤坏死因子受体2(tumor necrosis factor receptor 2, TNFR2)介导. 体内外实验已证实肿瘤坏死因子受体（tumor necrosis factor receptor, TNFR）介导肿瘤坏死因子的肿瘤杀伤作用，体内有多种免疫活性因子（干扰素、白介素等）即通过激活上调TNFR以达到清除肿瘤的目的［1］,因而诱导并稳定肿瘤细胞膜TNFR对机体抗肿瘤起非常重要的作用. 其他研究还证实大肠癌组织中存在基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）高表达或活性增强现象. 某些活性基质金属蛋白酶可能通过酶解作用促进肿瘤细胞膜TNFR的释放形成高水平的可溶性肿瘤坏死因子受体［2］（soluble tumor necrosis factor receptor，sTNFR），是肿瘤细胞实现免疫逃逸的重要方式. 本研究通过检测TNFR1在肿瘤细胞膜的表达及MMP9对肿瘤细胞膜TNFR1表达的影响，探讨MMP9通过调节TNFR1促进大肠癌转移的可能机制.1材料和方法1.1材料大肠癌细胞株（SW1116）由南方医院消化科实验室保存；小牛血清（杭州四季青生物制品研究所）；RPMI1640培养液，青、链双抗，2.5 g/L胰酶ＥＤＴＡ（广州威佳生物试剂公司）；鼠抗人TNFR1单克隆抗体（Santa Cruz 公司）；FITC标记的羊抗鼠二抗（武汉博士德公司）；荧光素异硫氰酸盐（FITC）标记的鼠抗人TNFR1单克隆抗体及重组人MMP9购自美国R＆D公司；FITC标记的鼠IgG1对照抗体（北京鼎国生物有限公司）.1.2主要仪器倒置、相差显微镜（Olympas公司）；流式细胞仪（BECTON DICKINSON公司）.1.3方法1.3.1细胞培养大肠癌SW1116细胞株为贴壁生长细胞. 用RPMI1640培养基于25 cm2培养瓶,在37℃，饱和湿度、50 mL/L CO2培养箱中培养,培养基中含100 mL/L小牛血清，青、链霉素各100 U/mL. 汇片后弃培养液,用2.5 g/L胰酶ＥＤＴＡ消化细胞. 细胞接种于25 cm2培养瓶，每3 d传代一次.1.3.2细胞爬片及免疫荧光染色SW1116细胞用2.5 g/L胰蛋白酶消化，用含100 mL/L小牛血清的RPMI1640培养液将细胞调成5×104/mL的细胞悬液，接种于24孔板中，每孔预先置入6 mm×6 mm盖玻片一张，待细胞生长状态良好时终止培养. 4 g/L多聚甲醛固定爬片30 min后0.1 mL/L PBS冲洗，用10 mL/L Triton X100处理15 min后正常羊血清37℃孵育30 min，甩去血清. 滴加1∶50稀释的鼠抗人TNFR1单克隆抗体，4℃湿盒过夜后滴加1∶100稀释的FITC标记的羊抗鼠二抗，37℃孵育1 h，用蒸馏水振洗后无荧光缓冲甘油封片. 阴性对照用PBS代替一抗进行染色. TNFR1阳性表达细胞在荧光显微镜下发出绿色荧光.1.3.3干预实验人SW1116大肠癌细胞以2×105/mL接种于24孔板，用含100 mL/L小牛血清RPMI1640培养基在37℃，50 mL/L CO2培养箱中培养12 h使细胞吸附在培养板上换用无血清培养基继续培养24 h后加入MMP9进行干预，分组如下：①MMP9 0 ng/mL（A组）；②MMP9 154 ng/mL（B组）；③MMP9 385 ng/mL（C组）；④MMP9 770 ng/mL（D组）；⑤MMP9 1155 ng/mL（E 组），干预3 h；然后在MMP9为770 ng/mL的浓度下，分别作用0，1.5，3，6和9 h.1.3.4流式细胞仪检测大肠癌SW1116细胞TNFR1的表达采用直接免疫荧光标记法培养细胞制成单细胞悬液并计数，实验管取20 μL单细胞悬液（含1×105细胞）与10 μL FITC标记的鼠抗人TNFR1单克隆抗体，对照管加入相应无关鼠对照单抗10 μL在4℃共育45 min，用含5 g/L BSA的等渗PBS 缓冲液洗涤细胞两次后弃上清，然后加入400 μL 4 g/L的多聚甲醛于4℃固定30 min，即上机检测. 每份样品测定10 000个细胞，计算细胞表达TNFR1的百分率.统计学处理：各实验独立重复3次，应用SPSS 10.0统计软件. 数据用x±s表示，采用单因素方差分析和Dunnettt检验的两两比较，P<0.05为有统计学差异.2结果2.1免疫荧光染色结果TNFR1在SW1116细胞膜呈较强荧光，对照组无表达(图1).A: SW1116细胞； B:阴性对照.图1TNFR1在SW1116细胞的表达2.2不同浓度MMP9作用后对TNFR1表达的影响流式细胞检测结果显示，在不同的浓度作用3 h后，与MMP9 0 ng/mL组(表达率90.92%)比较，MMP9 770 ng/mL组（表达率69.96%），MMP9 1155 ng/mL组(表达率65.06%) TNFR1表达水平明显降低（P<0.05）；MMP9 154 ng/mL组（表达率85.05%），MMP9 385 ng/mL组(表达率87.54%)与MMP9 0 ng/mL组相似（P>0.05）；MMP9 154 ng/mL组与MMP9 385 ng/mL组TNFR1表达水平明显高于MMP9 770 ng/mL和MMP9 1155 ng/mL 组（P<0.05）；MMP9 154 ng/mL组与MMP9 385 ng/mL组TNFR1表达水平相似（P>0.05）；MMP9 770 ng/mL组和MMP9 1155 ng/mL间TNFR1表达水平相似（P>0.05，图2）.2.2MMP9作用不同时间后对TNFR1表达的影响在MMP9 770 ng/mL浓度，不同作用时间条件下，与0 h组（表达率86.36%）比较，3 h（表达率67.68%），6 h （表达率18.08%），9 h（表达率14.38%）组TNFR1水平明显降低（P<0.05）；1.5 h（表达率83.88%）组与0 h组TNFR1水平相似（P>0.05）；3 h组TNFR1水平明显高于6 h和9 h组（P<0.05）；6 h组与9 h组TNFR1水平相似（P>0.05，图3）.aP<0.05 vs A.3讨论TNF在体内外对多种肿瘤细胞具有杀伤作用，人们曾对TNF治疗肿瘤寄予很大希望. 但由于它在治疗肿瘤的同时,也对机体产生极其严重的毒副反应,从而影响了它在临床上的广泛应用. TNF的生物学作用是由二种不同的受体TNFR1（P55）和TNFR2（P75）介导的. TNF的许多效应是通过TNFR1起作用,TNFR2则起着信号传导作用. Chen等［3］报道，TNFR1可通过其死亡域寡聚TRADD，FADD分子,激活MACH/FLICE,启动caspase级联放大效应途径而诱导细胞凋亡. 因此TNFR1在多种恶性肿瘤中呈高表达. 本研究显示在大肠癌细胞株表面存在TNFR1的高表达. 另据文献［4］报道,在大肠癌组织中TNFR1的表达显著高于癌旁及正常组织,与浆膜浸润程度和淋巴结转移呈负相关；日本学者于2003年报道了大肠癌Dukes C期患者TNFR1高表达者的疾病特异性存活率明显高于低表达者，多因素分析表明TNFR1表达是一种独立的大肠癌预后预测因子［5］. 在胆囊癌中,癌细胞及黏膜上皮细胞几乎无TNFR1的表达,而间质中浸润的单核细胞和血管内皮细胞中可明显见受体表达［6］，这说明TNFR1在肿瘤形成及发展过程中起重要作用,且通过不同途径介导TNF的生物学效应. 有研究发现阻断TNFR1可引起胞内凋亡抑制蛋白（FLIP）的上调，进而抑制细胞凋亡；而阻断 TNFR2 可引起 FLIP 的下调进而促进细胞凋亡［7］推测TNFR的功能,一是作为载体内化TNF,二是激活特定的细胞内部信号传导途径. 有人认为TNF与其受体结合,由受体介导的内摄作用使TNF进入细胞,引起细胞溶解及细胞毒作用.目前发现基质金属蛋白酶在几乎所有肿瘤组织中均存在高活性及高表达. 它不仅能降解基底膜和细胞外基质的大部分成分，还参与释放以前体形式结合于细胞膜上的多种细胞因子和/或生长因子及生长因子受体，成为近年来肿瘤侵袭和转移的研究热点. 实验结果显示MMP9 770 ng/mL组和1155 ng/mL 组作用3 h后TNFR1表达水平明显低于对照组，而MMP9 154 ng/mL组，MMP9 385 ng/mL组与对照组无差异，考虑与剂量过低有关，同时也提示MMP9对大肠癌细胞表面TNFR1的表达的影响与剂量有一定的关系. 当MMP9剂量固定为770 ng/mL时，作用3，6，9 h后TNFR1表达较对照组相比明显减少，但1.5 h与对照组比较无差异，可能与酶的最佳作用时间有关. 6 h和9 h组比较无差异，考虑体外环境下，随时间延长酶已失活，提示MMP9对TNFR1表达的影响与酶的活性密切相关. 本研究说明了，MMP9可以按照剂量、时间依赖的方式使大肠癌SW1116细胞表面的TNFR1表达减少，可能是TNFR1经MMP9水解后，其胞外区自胞膜脱落后形成sTNFR1. 与Lombard［8］等研究发现人工合成的MMPIs和TIMP2能以剂量依赖的方式减少细胞表面TNF受体的脱落相符.MMPs是一类Zn2+依赖的蛋白水解酶在胚胎发育、形态发生、组织重建及肿瘤侵袭和转移中发挥重要作用. 有观点认为［9］ MMPs促进肿瘤生长、转移是通过许多机制包括：降解基质、诱导作用及促进血管发生，可能还调节肿瘤细胞生长. 在稳态条件下，MMPs在组织中的活性几乎测不出，部分是因为低表达，部分是因为有效的内环境稳态的抑制机制包括金属蛋白酶组织抑制剂. 侵袭性和转移性肿瘤细胞能分泌MMPs及通过周围间质细胞诱导产生MMPs，从而克服局部组织保持蛋白水解活性平衡的能力. 有文献［10］报道MMP9在Dukes C和D期中阳性率高于A，B期，且生存期越短表达率越高. Smith等［11］研究认为表达TIMP3的大肠癌细胞通过阻断MMPs能恢复TNFR1的信号途径，并通过自分泌的TNF杀死肿瘤细胞. 本实验从另一个侧面说明了MMP9可能通过下调TNFR1表达从而导致肿瘤转移. 关于MMP9促进TNFR1表达下调的确切机制，尚有待于进一步研究.【参考文献】［1］Wilson CA, Browning JL. Death of HT29 adenocarcinoma cells induced by TNF family receptor activation is caspaseindependent and displays features of both apoptosis and necrosis［J］. Cell Death Differ, 2002, 9(12):1321-1333.［2］WagenaarMiller RA, Gorden L, Matrisian LM. Matrix metalloproteinases in colorectal cancer: Is it worth talking about?［J］. Cancer Metastasis Rev, 2004, 23(12):119-135.［3］Chen G, Goeddel DV. TNFR1 signaling: a beautiful pathway［J］. Science, 2002, 296(5573):1634-1635.［4］董伟达，徐洁洁，乔宗海，等. 可溶性肿瘤坏死因子受体Ⅰ在头颈肿瘤患者中的表达及意义［J］. 中华耳鼻咽喉科杂志, 2001, 36(6):468-470.［5］Yoshimura H, Dhar DK, Nakamoto T, et al. Prognostic significance of tumor necrosis factor receptor in colorectal adenocarcinoma［J］. Anticancer Res, 2003, 23(1A):85-89.［6］Shi JS, Zhou LS, Han Y, et al. 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