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原因不明自然流产发病机制的研究

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・专家论坛・　

原因不明自然流产发病机制的研究　

米亚英　

（山西大同大学医学院，山西大同０３７００８）　２０１１年１月第１卷第１期　

米亚英，男，１９５７年９月生，教授，硕士，山西大同大学医学院副院长。山西医科大学硕士生导　师，山西省教育厅联系的高级专家，Ｉｈ两大同大学教学名师，ｌｆＩ西大同大学学科带头人。现任山　

西省预防医学会病原生物学专业委员会委员，中国微生物学会会员，Ｉ【Ｉ西省普通高等学校中级　职称评审委员会委员，山西省高职高专教育评估专家库成员。１９７６年９月至１９７９年６月在大　

同医学专科学校读书，毕业后留校任教。１９８８年９月至１９９１年６月在１ｌＩ西医科大学读书，获硕　

士学位。１９９１年７月至今在山西大同大学医学院工作。　

一直从事医学微生物学与免疫学教学和科研工作。曾参与省、部级科研项目多项，主持和参与　

省级教学研究项目３项。参编国家统编教材８部（１部为主编、５部为副主编、２部为编者）。主要在军团病、肝炎、钩端螺旋体　

病、结核病及生殖免疫等方面做了一些研究工作，在省级以上杂志上发表科研论文４０余篇。获山西省科技进步三等奖１　

项，省级教学成果二等奖１项，ｌＩ１西医科大学科技成果三等奖１项，大同市科技进步一等奖１项，二等奖２项。１９９７年被山　

西省劳动竞赛委员会授予为四化建设作出贡献一等功，２００１年被评为１ｈ两省模范教师。　【摘要］目的通过对正常妊娠模型小鼠ＣＢＡ×ＢＡＬＢ／ｃ与自然流产模型小鼠ＣＢＡ×ＤＢＡ／２某些生物学特性对比研究，探讨　

胎盘单位免疫异常、细胞增生和凋亡失衡以及细胞的识别和黏附能力下降或缺陷等与原因不明自然流产之间的关系。方法　

建立正常妊娠小鼠模型ＣＢＡ×ＢＡＩ　Ｂ，ｃ和自然流产小鼠模型ＣＢＡ×ＤＢＡ／２；采用免疫组化法检测两组模型绒毛滋养层和蜕　膜组织中细胞因子与受体ｆ（肿瘤坏死因子一　（ＴＮＦ—　）及其受体（ＴＮＦＲ１）、单核细胞趋化蛋白一１（ＭＣＰ—１）、凋亡调控蛋白　

Ｂｃｌ一２、Ｂａｘ、Ｆａｓ、ＦａｓＩ　和细胞增殖与黏附相关蛋白ＰＣＮＡ、ＯＰＮ、Ｓｕｒｖｉｖｉｎ）的表达；采用酶联免疫吸附试验（ＡＢＣ—ＥＬＩＳＡ）测定　

两组模型血清ｓＴＮＦＲ的表达，采用ＤＮＡ缺口原位末端标记技术（ＴＵＮＥ［　）测定两组模型绒毛滋养层和蜕膜组织细胞凋亡。　结果自然流产模型蜕膜组织中ＴＮＦ—　、ＭＣＰ一１和ＴＮＦＲ１均显著高于正常妊娠模型，血清ｓＴＮＦＲ亦显著高于正常妊娠模　

型；绒毛滋养层和蜕膜组织中细胞凋亡指数自然流产模型明最高于正常妊娠模型；自然流产模型绒毛滋养层和蜕膜组织中　ＰＣＮＡ、ＯＰＮ和Ｓｕｒｖｉｖｉｎ表达均低于正常妊娠模型。结论原因不明自然流产的发生与胎盘单位免疫异常、细胞的增生和凋　

亡失衡以及细胞的识别和黏附能力下降缺陷有一定关系。　

【关键词］妊娠；自然流产；生殖免疫；细胞凋亡　［中图分类号】Ｒ７６４．９　【文献标识码］Ａ　【文章编号】２０９５—０６１６（２０１１）Ｏ１—２４—０２　

自然流产（ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ａｂｏｒｔｉｏｎ）是一种非强制性天然流产，　

指连续发生３次或３次以上妊娠并流产者，又称为习惯性流产　

或复发性流产ｌ】ｌ。一般认为自然流产的病因与遗传阕素、内分泌　

因素、感染因素、内生殖器解剖异常有关，但仍有６０％～７０％以上　的自然流产患者病因不清，临床上称为原因不明自然流产（ｕｎ—　

ｅｘｐｌａｉｎｅｄ　ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ　ａｂｏｒｔｉｏｎ，ＵＲＳＡ）。根据临床观察　

和动物实验发现，母体和胎儿之间构成的胎盘单位的免疫异常、　

细胞的增殖能力下降和细胞凋亡调控失衡以及细胞的识别和黏　附能力缺陷等可能与原因不明自然流产的发生有关。　

１　原因不明自然流产与免疫　

妊娠可以被认为是一种同种移植现象，胚胎是一种半移植　物，胎儿在母体不被排斥，有赖于母儿间的免疫平衡，其中母体　

对胎儿的免疫耐受起决定作用。若由于某种原因打破了这种免　

疫耐受机制，即可导致自然流产等病理妊娠的发生。因此流产实　

际上是移植排斥的结果。正常情况下，胎盘为免疫隔离部位　

（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄ　ｓｉｔｅ），使遗传有父亲的ＭＨＣ分子的　

国家人口计生委科技司立项（课题编号：ｃ１—４１）　

２４中目医药车牛学ＣＨＩＮＡ　ＭＥＤＩＣＩＮＥ　ＡＮＤ　ＰＨＡＲＭＡＣＹ　胎儿不被母体的免疫系统排斥而正常妊娠。但胎盘作为生理屏　

障并非有绝对隔离作用，也有少量胎儿细胞可以进入母体，刺激　

母体产生抗同种异型ＭＨＣ分子的抗体，所以母体怀孕后存在着　

发生流产的潜在可能性。目前认为胎盘除机械地阻止大量胎儿　细胞进入母体外，胎盘的绒毛膜滋养层细胞和子宫上皮细胞均　

可产生、分泌ＴＧＦ—Ｂ、ＩＩ　一４和ＩＬ一１０等细胞因子，抑制排斥反　

应，对维持正常妊娠也具有一定作用。　

一般认为８０％的原因不明自然流产有免疫学机制。研究表　

明，引起自然流产的免疫学机制主要表现为封闭抗体缺乏、自身　

免疫机制异常、有异常自身抗体产生和细胞免疫过强。Ｆｕｊｉｎｏ等　

发现蜕膜组织ＮＫ细胞数量增加与流产关系密切。Ｖａｓｓｉｌｉａｄｏｕ等　发现早期自然流产者蜕膜组织的Ｔ细胞亚群和比例与正常早孕　

者相似，认为流产者Ｔ细胞抗基因型改变可能是自然流产的原　

因之一。也有人通过实验证明，原因不明自然流产的妇女蜕膜免　

疫细胞产生过量胚胎毒性细胞因子，Ｔｈｌ／Ｔｈ２平衡偏向Ｔｈｌ，对原　

因不明自然流产的发生具有重要作用。　

我们课题组曾承担一项国家人口计生委资助项目（『２００５１１１　

号Ｃｌ一４１），我们通过对正常妊娠模型小鼠ＣＢＡ×ＢＡＬＢ／

ｃ与自然　２０１１年１月第１卷第１期　

流产模型小鼠ＣＢＡ×ＤＢＡ／２之间免疫特性进行比较研究，在探　

索原因不明自然流产发生机制方面取得了一些成果。我们采用　

ＳＡＢＣ法测定两组模型鼠孕１３ｄ蜕膜组织肿瘤坏死因子一　

（ＴＮＦ—Ｃｔ）及其受体（ＴＮＦＲ１）和单核细胞趋化蛋白一ｌ（ｒ￣ｃＰ一１）　

的表达，采用酶联免疫吸附试验（ＡＢＣ—ＥＬＩＳＡ）￣Ｊ定两组模型鼠　

孕１３ｄ血清ｓＴＮＦＲ的表达，结果显示自然流产模型鼠蜕膜组织　

中ＴＮＦ—Ｏｔ、ＭＣＰ一１和ＴＮＦＲ１均显著高于正常妊娠模型鼠，血清　

ｓＴＮＦＲ亦显著高于正常妊娠模型鼠。我们的结果提示ＴＮＦ—Ｏｔ、　ＭＣＰ一１、ＴＮＦＲ１和ｓＴＮＦＲ可能与自然流产的发生、发展有关，某　

些病理情况引发的蜕膜组织ＴＮＦ—Ｏｔ、ＭＣＰ一１和ＴＮＦＲ１表达增　

加也许是自然流产发生的原因之一。ｓＴＮＦＲ水平升高可能对妊　

娠具有自我保护和自我稳定的生理意义。　

２原因不明自然流产与胎盘细胞凋亡　

胎盘是母儿间物质交换的器官，具有生物合成、免疫调节和　

物质转运的功能。胎盘功能的发挥依赖于其结构的完整性。细胞　

凋亡与细胞增殖共同调节胎盘的发育、成熟和老化。正常胎盘组　织的凋亡是一种生理现象，胎盘细胞的凋亡对维持妊娠具有重　

要作用。有人认为，人胎盘滋养层细胞凋亡导致胎盘绒毛不连　

续，有利于母儿问物质交换；合体滋养层细胞部分细胞凋亡可能　

有助于维持合体滋养细胞与细胞滋养细胞的正常比例。正常妊　

娠过程中胎盘绒毛和蜕膜的细胞凋亡和增殖处于一种平衡状　

态，一旦发生异常凋亡、平衡状态被打破，可能导致自然流产等　

病理妊娠的发生。Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ等离用ＴＵＮＥＬ技术对腹膜内注射重组　白细胞介素一２（ＩＬ－２）导致流产的妊娠鼠胎盘检测时发现，绒毛　

滋养层细胞凋亡较正常妊娠鼠高；Ｋｏｋａｗａ等臼】发现早孕自然流产　

者绒毛组织中可见到特征性的细胞凋亡，且其量较正常妊娠有　

明显增加。有研究认为，妊娠早期失败与合体滋养层细胞凋亡增　

加有关，与绒毛膜促性腺激素水平和年龄无关。　

我们课题组采用ＤＮＡ缺口原位末端标记技术（ＴＵＮＥＬ）测　定正常妊娠模型小鼠ＣＢＡ　Ｘ　ＢＡＬＢ／ｃ与自然流产模型小鼠　

ＣＢＡ×ＤＢＡ／２两组模型孕１３ｄ绒毛滋养层和蜕膜组织细胞凋亡，　

通过免疫组化ＳＡＢＣ法测定两组模型绒毛滋养层和蜕膜组织　

Ｂｃｌ一２、Ｂａｘ、Ｆａｓ和ＦａｓＬ四种凋亡调控蛋白的表达。结果显示绒毛　滋养层和蜕膜组织中细胞凋亡指数自然流产模型鼠明显高于正　常妊娠模型鼠；Ｂａｘ的表达自然流产模型鼠高于正常妊娠模型　

鼠，Ｂｃｌ一２的表达自然流产模型鼠高于正常妊娠模型鼠，Ｆａｓ和　ＦａｓＬ在绒毛滋养层中的表达两组无明显差异，但在蜕膜组织中　

ＦａｓＬ表达自然流产模型鼠明显高于正常妊娠模型鼠。我们的结　

果提示早孕期绒毛滋养层和蜕膜组织凋亡异常是自然流产发生　的机制之一，Ｂｃｌ一２／Ｂａｘ，Ｆａｓ／ＦａｓＬ途径可能是诱导早孕期绒毛滋　

养层和蜕膜组织中细胞凋亡的重要因素。　

３原因不明自然流产与胎盘细胞的增殖与黏附　

妊娠可以被认为是一种“假恶性”过程，即具有像癌症一样　

的能量植入和侵袭绒毛滋养层　。有人提出日益增长的胎儿是肿　

瘤样类似物　。因为肿瘤的一些特征也可以在一个成长的胎盘中　

发现，例如持续的血管发生、自给自足的生长信号、对抗生长信　・专家论坛・　

号的不敏感、组织侵袭、避免凋亡的能力以及高增殖率等。在胎　

盘形成与发育过程中，绒毛滋养细胞的增殖能力的下降、侵袭与　

黏附能力的缺陷都将影响胎盘的生长发育和功能，从而导致病　

理妊娠。　正常早孕绒毛滋养层细胞处于功能旺盛期，增殖活跃，蜕膜　

腺体和蜕膜细胞为早期的孕卵发育提供营养，并免受侵扰。有研　

究发现早期的胚胎滋养层细胞具有较高的侵袭性，其黏附分子　

的改变等生物学行为与恶性肿瘤形成有相似之处，通过启动黏　

附、基质降解、迁移及新血管形成等信号级联反应，分别在植入　

窗口期和胎盘形成期与子宫内膜和周围组织黏着，继而侵袭、增　

殖、分化，形成新的组织。Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ等１６３报道，在正常早孕的绒毛　滋养层细胞中检测到大量增殖细胞核抗原（ＰＣＮＡ），其表达水平　

可反映滋养层细胞的增殖能力。ＯＰＮ作为ＥＣＭ的一种重要的非　

胶原蛋白具有多种生理功能，其中最主要的就是通过细胞黏附　

序列，从而与细胞相结合并发挥黏附作用１７］。胚胎发育时，同类或　

相关细胞彼此互相识别，经过迁移能按一定的模式聚合和黏着　

在一起构成组织。近年来人们普遍认为，这是由于细胞膜上的糖　

蛋白受体与相应细胞衣内的糖链结合的结果。Ｓｕｒｖｉｖｉｎ是目前发　

现的最强的凋亡抑制因子，其表达具有细胞周期依赖性，主要表　

达于细胞周期中的Ｇ２／Ｍ期，Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的组织分布具有明显的选　

择性，研究表明它表达于胚胎和发育的胎儿组织，而未见于终末　

分化的成人组织，但当细胞发生转化、恶变时又重新表达［Ｓｌ。ｓｕ卜　ｖｉｖｉｎ还参与细胞有丝分裂的调节和胞质分裂，与细胞增殖有关。　

有人认为Ｓｕｒｖｉｖｉｎ在有丝分裂过程中与其他染色体信使蛋白　ＩＮＣＥＮＰ、Ａｕｏｒｒａ一２Ｂ激酶等相互作用，调节微管组织中心和卵裂　

沟的形成、染色体分离和细胞质分裂。当Ｓｕｒｖｉｖｉｎ的表达下降时，　

使得Ｃａｓｐａｓｅ３活性增强，导致细胞在Ｇ２／Ｍ期凋亡或细胞分裂异　

常，从而影响细胞的正常增殖。抗Ｓｕｒｖｉｖｉｎ抗体的靶向作用可导　

致姐妹染色体过早分离、纺锤体检查点活性失调以及持续的中　

期停顿，常伴随有丝分裂突变，从而下调细胞增殖水平１９１。　我们课题组采用免疫组化ｓＰ法测定正常妊娠模型小鼠　

ＣＢＡ×ＢＡＬＢ／ｃ与自然流产模型小鼠ＣＢＡ×ＤＢＭ２孕１３ｄ绒毛滋　

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反复性早期自然流产的致病因素分析

反复性早期自然流产的致病因素分析

一７６一　・文献综述・　反复性早期自然流产的致病因素分析　游方　（湖北中医药大学２０１１级博士研究生，湖北武汉４３００６１）　湖北中医杂志２０１３年２月第３５卷第２期　

关键词：自然流产；早期；反复性；病因分析　中图分类号：Ｒ７１４．４　文献标识码：Ａ　文章编号：１０００一ｏ７ｏ４（２０１３）０２—００７６—０３　同一患者连续两次以上的自然流产即称之反复性自然流产　（Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ＳＰｏｎｔａｎｅｏｕｓ　Ａｂｏｒｔｉｏｎ，ＲＳＡ）。ＲＳＡ可发生在妊娠的早　期或中期，发病率约为总妊娠数的０．４％一１％。而按照流产发　生的不同时期，又可将连续发生两次以上孕１２周前的自然流产　定义为反复性早期自然流产（Ｅａｒｌｙ　Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ　ＳＰｏｎｔａｎｅｏｕｓ　Ａｂｏｒ—　ｔｉｏｎ，ＥＲＳＡ）。较其他于孕中期反复发生的自然流产所不同的　是，ＥＲＳＡ是胚胎尚未成形之时即发生的流产。从根本上来说是　一种因孕卵缺陷或母体存在不利妊娠的因素，最终导致在妊娠　早期胚胎或胎Ｊ１．１￣ｐ停止发育（简称早期胚胎停育）而流产的病理　妊娠过程。　然而通过临床实际观察及参阅相关文献报道后，我们发现　反复妊娠早期胚胎停育的绝大多数ＥＲｓＡ的患者在病程进展中　往往隐蔽性较强，流产前临床上大多不伴明显阴道流血、腹痛等　先兆流产症状，一般仅为行超声检查才发现胚胎已宫内停育死　亡。且随着近年来越来越多无症状胚胎停育的ＥＲＳＡ患者被临　床确诊，其发病率存在着一种上升的趋势。现这一疾病业已成　为严重影响育龄期妇女身心健康的公共卫生问题。因此，笔者　就此病近年来病因学的研究进展予以梳理分析，希望能为以后　的临床诊疗提供一些参考。　１现代医学的病因及发病机理　反复性早期自然流产的病因及发病机制十分复杂，现代医　学对其尚不完全清楚。西医将ＥＲＳＡ的致病因素大致分为胚胎　及母体两大类，涉及胚胎或夫妇遗传缺陷、母体生殖器官解剖异　常、感染、环境因素影响、内分泌异常、全身或生殖器官局部免疫　异常及其他不明原因，其中以内分泌异常最为常见。　１．１遗传缺陷　染色体异常通常涵盖了染色体核型、数目异常或基因突变。　大量文献报道，约５０％的早期自然流产通常为胚胎或夫妇染色　体异常所致，胚胎染色体异常的频率与妊娠早期流产发生的时　问存在着正相关性。在通过对５００余例有早期胚胎停育史的患　者外周血淋巴细胞进行染色体分析后，张洪卫…等发现其染色　体异常检出率高达７．２％。而在ＥＲＳＡ的患者夫妇中，染色体异　常率较一般人来说也近高出ｌ０倍左右　］。通过采用聚合酶链　式反应一限制性片段长度多态性方法研究雌激素受体（ＥＲ）基因　中ＸＰｖｕ　１１酶切多态性与ＥＲＳＡ患者的关系，关菁　等认为两者　问存在显著相关性。另外，某些可造成胚胎早期死亡的单基因　突变行为亦在近些年来的动物实验中发现　Ｊ。　１．２解剖异常　宫腔为胚胎生长发育的场所，据相关记载，约８％一１５％的　ＥＲＳＡ妇女与其子宫存在解剖学异常有关　Ｊ，尤以纵膈子宫、单　角子宫等子宫畸形、中重度官腔粘连或粘膜下肌瘤为首要病因。　这可能因子宫血供不足，宫腔内环境的改变从而影响胚胎种植　发育所致。　１．３感染　一般为全身性或生殖道局部感染，常见的病原体多见于细　菌，支原体、衣原体、弓形体及ＴＯＲＣＨ病毒等　］。有资料表明，　一般在妊娠早期，母体携带的病原体即可经生殖道逆行至官腔　内或通过胎盘间接或直接干扰胚胎，终致其发育异常而死亡。　１．４环境因素　随着现代社会工业化的进程，周遭环境中各种不良物理、化　学因素对人体产生不良影响已成无可争议的事实。大量研究显　示，电磁辐射可作用于细胞内某些基因的表达，增加了突变的可　能性［７】，而多种重金属亦能诱发流产、死胎等不良妊娠结局。种　种迹象反映，长期或大量暴露在环境中的不良因素下是孕早期　过程中胚胎停育的重要危险因素之一。　１．５　内分泌异常　可为黄体功能缺陷（ＬＰＤ）、高泌乳素血症、多囊卵巢综合征、　

寿胎丸靶向miR-374c-5pATG12信号轴减轻滋养细胞自噬治疗原因不明复发性自然流产

寿胎丸靶向miR-374c-5pATG12信号轴减轻滋养细胞自噬治疗原因不明复发性自然流产

中国免疫学杂志2022年第38卷

寿胎丸靶向miR-374c-5p/ATG12信号轴减轻滋养细胞自噬治疗原因不明

复发性自然流产①

付笑笑②褚楚黑国真③魏然②朱肖肖②张振②赵霖②郭强②许珂②李霞

（山东中医药大学中医药创新研究院，济南250355）

中图分类号R285.5文献标志码A文章编号1000-484X（2022）03-0358-07

［摘要］目的：探讨寿胎丸调控miR-374c-5p/ATG12信号轴减轻滋养细胞自噬治疗原因不明复发性自然流产（URSA）

的作用与机制。方法：收集正常早孕妇女（NP）和URSA患者绒毛组织各30例，Westernblot检测LC3Ⅱ/Ⅰ、P62及ATG12蛋白

表达；qRT-PCR检测ATG12mRNA及miR-374c-5p表达。调控HTR-8/SVneo细胞miR-374c-5p表达，观察其对ATG12表达及细

胞自噬的影响。体外观察寿胎丸含药血清对HTR-8/SVneo细胞miR-374c-5p、ATG12表达及自噬的影响；建立URSA小鼠模型，

随机分为对照组、寿胎丸组、寿胎丸+INC组及寿胎丸+miR-374c-5pinhibitor组，观察各组胚胎吸收率，检测胎盘组织miR-374c-5p、ATG12及自噬相关蛋白表达。结果：与NP组相比，URSA患者绒毛组织LC3Ⅱ/Ⅰ比值及ATG12表达显著升高，P62表达显著降

低，miR-374c-5p表达显著降低且与ATG12呈显著负相关。上调miR-374c-5p表达可显著降低ATG12表达及LC3Ⅱ/Ⅰ比值，提

高P62蛋白表达；下调miR-374c-5p表达作用相反。双荧光素酶报告基因证实miR-374c-5p可与ATG12mRNA3'UTR直接结

合。寿胎丸含药血清作用后，HTR-8/SVneo细胞miR-374c-5p及P62表达显著升高，ATG12及LC3Ⅱ/Ⅰ比值显著下降。与对照

组相比，寿胎丸组小鼠胚胎吸收率明显降低，胎盘组织miR-374c-5p及P62表达显著升高，ATG12表达及LC3Ⅱ/Ⅰ比值显著下

叶酸代谢酶基因多态性与反复自然性流产易感性的研究

叶酸代谢酶基因多态性与反复自然性流产易感性的研究

叶酸代谢酶基因多态性与反复自然性流产易感性的研究

王素敏1,石晓燕1,沈 嵘1,王庆霞1,陈盛强2,张伟毅3

(11南京医科大学附属南京妇幼保健院,江苏南京 210004 21广州医学院附属医院中心实验室

31澳大利亚悉尼新南威尔士大学Liverpool医院中心实验室)

摘 要:目的 探讨叶酸代谢相关酶基因多态性在不明原因反复自然流产遗传易感性中的作用地位。方法 运用聚合

酶链反应-限制性片段长度多态性技术(PCR-RFLP)检测蛋氨酸合成酶还原酶(MTRR)A66G,蛋氨酸合成酶(MS)

A2756G,N5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T,胱硫醚B-合成酶(CBBS)844ins68基因多态性。结果 不

明原因反复自然流产患者MTHFR的T等位基因突变频率较正常对照组明显升高。而MS、MTRR和CBBS突变频率在病例

组与对照组之间无显著差异。结论 MTHFRC677T基因突变多态性可作为不明原因反复自然流产预后的检测指标。

关键词:反复自然性流产;叶酸代谢酶基因

中图分类号:R714121 文献标识码:A 文章编号:1006-9534(2009)03-0012-02

Theroleoffolatemetabolismrelatedenzymesgenepolymorphismsonrecurrentearlyspontaneousabortion1WANGSu-

min,SHIXiao-yan,SHENRong,etal.(NanjingWomen&ChildHealthCareHospital,Jiangsu,Nanjing,210004)

Abstracts:Objective:Toassesstheroleofmethylenetetrahydrofolatereductase(MTHFR)C677T,methioninesynthasereductase

(MTRR)A66G,methioninesynthase(MS)A2756G,andcystathionineBsynthase(CBBS)genotypesonunexplainedrecurrentspon-

HLA主动免疫治疗原因不明反复自然流产92例分析

HLA主动免疫治疗原因不明反复自然流产92例分析

2010年8月第48卷第23期

反复性自然流产是指临床上连续2次或2次以上的自然流产，是一种常见的妊娠并发症，其中找不到明确病因者称为原因不明反复自然流产（unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA）[1]，临床上反复性自然流产患者中有40%～80%为URSA。目前认为URSA多数与免疫因素有关，HLA-DR抗体能抑制母体识别父源性HLA抗原，对胎儿有明确的保护作用。研究发现，部分流产患者血清中缺乏HLA-DR抗体[2]。本文对近年来我院收治的HLA-DR抗体阴性URSA患者进行淋巴细胞主动免疫治疗，现报道如下。1资料与方法1.1一般资料2002年4月～2009年8月在我院诊断为URSA的患者共92例；年龄22～41岁，平均31岁；不明原因自然流产2～6次，平均3.5次；流产时孕周为5～10周。患者丈夫均无经血液传播性传染病。1.2实验室检查各项检查（包括染色体、精液常规、抗子宫内膜抗体、抗卵巢抗体、抗精子抗体、TORCH、内分泌激素等）均正常。无生殖道解剖异常、无自身免疫及内分泌疾病。微淋巴细胞毒性实验阴性。1.3治疗方法对HLA-DR抗体阴性患者进行HLA主动免疫治疗。采集丈夫静脉血20mL，用肝素抗凝管收集血液样本，分离淋巴细胞后将样本浓缩至1.0～1.5mL，皮内注射至妻子前臂内侧，分6～8点注射。每2周治疗1次，3次为1个疗程，之后复查HLA-DR抗体水平。根据HLA-DR抗体复查结果可加强免疫治疗1～2个疗程，直至HLA-DR抗体转阳后准备怀孕。确认宫内妊娠后加强免疫治疗1～2个疗程。2结果92例URSA患者经HLA免疫治疗1～3个疗程后HLA-DRHLA主动免疫治疗原因不明反复自然流产92例分析严凤英王颖佳（成都市计划生育指导所，四川成都610031）[摘要]目的观察HLA主动免疫治疗原因不明反复自然流产（URSA）的疗效。方法对92例URSA患者用丈夫淋巴细胞进行前臂内侧皮内注射，注射分6～8点进行，每2周治疗1次，3次为1个疗程。对于HLA-DR抗体复查阴性者加强免疫治疗1～2个疗程，确认宫内妊娠后加强免疫治疗1～2个疗程。结果经HLA主动免疫治疗1个疗程后HLA-DR抗体转阳者58例，转阳率为94%。经过2个疗程治疗后HLA-DR抗体转阳者21例，转阳率为78%。92例URSA患者最终成功妊娠85例，成功率达92%。结论HLA主动免疫疗法可有效提高HLA-DR抗体阴性URSA患者妊娠成功率，HLA-DR抗体检测可作为习惯性流产临床诊断和免疫治疗的指标之一。[关键词]HLA；主动免疫治疗；URSA[中图分类号]R714.21[文献标识码]A[文章编号]1673-9701（2010）23-148-02HLAActiveSpecificImmunotherapyforUnexplainedRecurrentSpontaneousAbortion：AnAnalysisof92CasesYANFengyingWANGYingjiaFamilyPlanningTechnologyInstituteofChengdu，Chengdu610031，China[Abstract]ObiectiveToassessthetherapyeffectofHLAactivespecificimmunotherapyforunexplainedrecurrentspontaneousabortion（URSA）.MethodsTheintradermalinjectionoftheirhusbands'leukomonocytewasgivento92casesofURSAoncetwoweeks，with3timesasatherapycourse.onetotwotherapycoursesofthestrengthenedimmunetreatmentwasgiventothosewithnegativeresultsofHLA-DRan-tibodytestandonetotwotherapycoursesofthestrengthenedimmunetreatmentwasgiventothosewhoseintrauterinepregnancywascon-firmed.ResultsIn92cases，58casesshowedHLA-DRantibodypositiveafteronecourseofHLAactivetherapy，withthepositiveconversionrateof94%，and21casesshowedthepositiveresultsofHLA-DRantibodyaftertwocourseofHLAactivetherapy，andthepositiveconversionrateof78%，and85of92casesofURSAshowedsuccessfulpregnancyafterHLAactiveimmunotherapy，withtheachievementrateof92%.ConclusionHLAactivespecificimmunotherapymayincreasethepregnancyrateofURSAcaseswithnegativeHLA-DRantibody.HLA-DRantibodycanbeausefulmarkerforthediagnosisandimmunotherapyofURSA.[Keywords]HLA；Activespecificimmunotherapy；URSA·临床探讨·148中国现代医生CHINAMODERNDOCTOR2010年8月第48卷第23期抗体复查结果见表1。经HLA免疫治疗后92例URSA患者中最终成功妊娠85例，成功率达92%。表192例患者经HLA免疫治疗后HLA-DR抗体检查结果