喹诺酮类药物的药物代谢动力学

喹诺酮—药物史系列15之前我们介绍了三种著名的抗菌药物—青霉素、磺胺和头孢菌素，今天我们来介绍一种同样十分有名的合成抗菌药—喹诺酮。

喹诺酮(quinolone)是一类人工合成的含4-喹诺酮母核的化学合成抗菌药，对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制的抗菌剂。

广谱高效的喹诺酮类抗菌药是当代抗感染化疗中最有希望和最具活力的研究领域之一。

氟喹诺酮类药物毫无疑问是抗生素家族中的强势者，它们长期以来占据全球抗感染药物市场的前两位，其销量仅次于头孢菌素类。

在我国，根据国家卫生健康委发布的《中国抗菌药物临床应用管理和细菌耐药现状》报告，2017年我国临床常用抗菌药使用构成中，喹诺酮类药物占总消耗量的13.05%，位居榜首，其中的左氧氟沙星和莫西沙星各占8.13％和4.51％。

1 喹诺酮药物的发现与许多著名的药物（青霉素和安定）一样，喹诺酮药物的发现也是源自一次意外。

它的诞生可追朔到合成抗疟药氯喹过程中发现了一个副产物—7-氯-1-乙基1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。

尽管该化合物在体外仅对若干革兰氏阴性菌具有弱的活性，但是这个发现促进了设计和合成新类似物的研究。

1962年，Lesher报道了8-氮杂喹诺酮环系的衍生物萘啶酸，这是第一个上市的喹诺酮类药物，也是后来形成的喹诺酮家族的祖先。

萘啶酸对某些革兰氏阴性病原菌具有好的抗菌活性，并被成功地用于治疗尿路感染。

然而，细菌的耐药性仍是个棘手问题。

同时因为萘啶酸血药水平较低，所以该药对于许多全身性感染无效。

基于此，萘啶酸在临床上使用不久，即仅作为现有化疗方法（如磺胺类药物治疗尿路感染）的一种补充。

尽管萘啶酸的抗菌谱窄，仅对部分革兰阴性菌具有中等活性，临床上主要用于治疗尿道感染，但是由于它具有独特的作用机制，并且与其他类抗生素之间没有交叉耐药性等优点，便很快引起了药物化学家们的广泛关注。

此后，新喹诺酮类抗菌药的研究与发展缓慢下来。

2 喹诺酮药物的结构演变喹诺酮类抗菌药的发展大致可分为四个阶段。

据 1997年 Andriole 提出 , 经 Schellhore 整 理 的 A ndriole-Schellho re的分类 [4 ] ,喹诺酮类药物共分为四 代 (表 1)。
第一代喹诺酮类抗菌药于 20世纪 60～ 70年代进 入临床 ,主要抗革兰氏阴性杆菌 ,抗铜绿假单胞菌作用 不强 ,主要用于治疗泌尿道感染。 但因其不良反应严 重 ,故目前已被其它药物取代 ,多已弃而不用。
位。 主动泵出系统的激活 (所有葡萄球菌都有 no rA基 因 )或革兰氏阴性杆菌的外膜孔蛋白的表达改变都可 以导致细胞质膜的通透性降低。最新信息表明 ,调节基 因位点也影响 NorA蛋白的表达 , 从而导致药物的流 出 。 [14 ] 3 喹诺酮类药物的不良反应 [15, 16 ]
随着喹诺酮类药物广泛应用 ,其耐药性也在快速 增长。 目前几乎所有医院感染常见致病菌均可见到喹 诺酮耐药菌株。 革兰氏阳性菌对喹诺酮类药物的耐药 率上升较快 ,特别是 M RSA对环丙沙星的耐药率已达 到 90% ～ 99% ,对氧氟沙星也达到 82% [10 ]; 甲氧西林 耐药性凝固酶阴性葡萄球菌对诺氟沙星的耐药率已达 50% ,肠球菌对环丙沙星的耐药率达 82% 。 革兰氏阴 性菌对喹诺酮类药物的耐药率增长更快。 中国人民解 放 军总医 院大 肠 埃希 氏菌 对环 丙沙 星的 耐 药率 由
喹诺酮类药物具有良好的药物动力学特性 ,有口 服 给药 生 物利 用 度 较高 、半 衰 期 较 长、 血药 浓 度 较高 、 组织分布较广等优点 ,从而扩大了临床适应证 ,可用于 各种感染的治疗。因此 ,氟喹诺酮类药物已成为合成药 物中最重要的类别 ,因其抗菌谱广、抗菌作用强和耐受 性好而优于其它类别的合成抗菌药。 1 各代喹诺酮类药物的作用特点
不但对革兰 氏阴性杆 菌有效 ,而且对革 兰氏阳 性球菌也 有活性 ,所 以用于治 疗各种 感染 ; 第三代 以司帕 沙星为 代 表 ,进一步扩 大了抗菌谱和抗菌 活性 ,包 括抗细胞 内繁殖的病 原体 ,如结核分枝 杆菌、衣原体、枝原体等 ,而且对 革 兰氏阳性菌和厌氧 菌的活性比 环丙沙星强 得多 ;第 四代以 Du-6859a 为代表 ,不但 对革兰氏阴 性杆菌 ,包括不动 杆 菌和假单胞菌抗菌 活性强 ,而且 对甲氧西林耐药 性金黄色葡 萄球菌和肠 球菌作用 更强 ,对 拟杆菌和 分枝杆菌也 有 良好抗菌活性。随着这些药物广泛应用 ,其耐药性也在 快速增长。目前几乎 所有致病菌均已出现耐药菌株。喹诺酮 类药 物的耐药机理是: ( 1) DN A促 旋酶 ( g yr A B基 因 )和 拓扑异构酶 Ⅳ ( par C及 par E基因 )变异 ; ( 2)细胞膜通透 性 改变和主动排出系统将药物主动泵出菌体外。

新喹诺酮的优势
• 分子结构特点--8位甲氧基 • 抗菌谱更广--显著增强革兰阳性菌抗菌活性，包括对内酰
胺类和大环内酯类的耐药菌 • 药代动力学明显改善--生物利用度高，半衰期长，组织浓度高 • 临床疗效显著--快速杀菌、症状缓解迅速 • 避免严重不良反应--无光毒性、无肝毒性、中枢神经系统副
作用减少 • 药物相互作用减少--尤其与茶碱无相互作用
2.30 1.2 10.1 2.10 1.5 33.8 5.08 1.7 48.0 0.77 4.4 20.8 3.34 1.7 33.8
3.5 是 8.0 是 6.9 是 18.7 是 12.1 否
否 否 不清 否 否
主要特点：与环丙沙星相比，新喹诺酮半衰期延长、AUC增大、不良药物 相互作用减少
•单纯性尿路感染、肠道感染等5～7天 •复杂性尿路感染和呼吸系感染7 ～14天 •腹腔、胆系感染等2～3周 •骨关节感染等时病情2～4周或更长 •急性单纯性淋病可单剂疗法 •非特异性尿道炎时疗程宜长至2～3周
氟喹诺酮类的常用剂量及用法（成人量）
药物
口服 每日剂量（mg)
用法
静脉滴注
每日剂量（mg)
第三代
左旋氧氟沙星 、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、 司帕沙星、格帕沙星 在第二代基础上增加了对G+球菌、衣原体、支原体、军团菌 和结核杆菌的作用，安全性高，半衰期长
第四代 克林沙星 、加替沙星 、莫西沙星 在第三代基础上增加了对抗G+球菌的活性，增加了对厌氧菌 的抗菌活性
共同特点
抗菌谱广 抗菌力强 组织浓度高 口服吸收好 无交叉耐药 不良反应少
• 抗革兰阴性杆菌活性与环丙沙星相似
新喹诺酮-药代动力学改善
口服单剂量氟喹诺酮的药代动力学参数

恩诺沙星分子量一、恩诺沙星简介恩诺沙星（Enrofloxacin）是一种广谱抗菌药物，属于喹诺酮类药物。

它具有强大的抗菌活性，对多种细菌感染有效。

恩诺沙星主要用于治疗动物的细菌感染疾病，如呼吸道感染、泌尿道感染等。

它也被广泛应用于家禽养殖业和兽医临床实践中。

二、恩诺沙星的分子结构恩诺沙星的化学名称为1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinolinecarboxylic acid。

其分子式为C19H22FN3O3，分子量为359.40 g/mol。

从分子结构来看，恩诺沙星是由一个喹诺酮核心和一个含有氨基和环丙基的侧链组成。

这个结构使得恩诺沙星能够与靶菌DNA上的酶结合，从而抑制DNA旋转酶的活性，阻碍细菌DNA的复制和转录过程，达到杀菌的效果。

三、恩诺沙星分子量的计算恩诺沙星分子量的计算可以通过统计每个原子质量并相加得到。

根据化学式C19H22FN3O3，我们可以找到每个原子在元素周期表中对应的相对原子质量，并进行如下计算：•碳（C）：19个原子× 12.01 g/mol = 228.19 g/mol•氢（H）：22个原子× 1.008 g/mol = 22.18 g/mol•氟（F）：1个原子× 18.99 g/mol = 18.99 g/mol•氮（N）：3个原子× 14.01 g/mol = 42.03 g/mol•氧（O）：3个原子× 16.00 g/mol = 48.00 g/mol将以上数值相加，得到恩诺沙星分子量为： 228.19 g/mol + 22.18 g/mol + 18.99 g/mol +42.03 g/mol +48.00g/mol = 359.40g/mol。

四、恩诺沙星分子量的意义恩诺沙星分子量是指一个恩诺沙星分子的质量。

它在科学研究和药物研发中具有重要意义。