乳腺癌易感基因BRCA1与BRCA2的研究进展_邹晓

4 展望

旋毛虫病是一种危害较大的食源性人兽共患寄生虫病,目前在其生活史、致病性、免疫学、诊断和治

疗等方面的研究尚不完善。我国少数民族有食用生

猪肉的习俗,从而导致了旋毛虫在我国部分地区的广泛流行,完善对其以上各方面的研究将有利于控

制传染源、切断传播途径、保护易感人群,从而彻底

消灭旋毛虫病。参考文献[1] 刘向东,唐红炜,王淑强.旋毛虫感染小鼠肌组织的病理研究[J].河北北方学院学报:医学版,2007,24(1):17-19[2] PozioE.WorlddistributionofTrichinellaspp.infectionsinanimalsandhumans[J].VetParasitol,2007,149(1-2):3-21[3] 张玺,王中全,王书伟,等.食用醋或酱油对旋毛虫肌幼虫感染性和生殖力的影响[J].中国寄生虫学与寄生虫病杂志,2010,28(1):34-37[4] 路义鑫,韩彩霞,马广鹏,等.猪、犬旋毛虫在豚鼠体内的低温耐受性试验[J].中国兽医杂志,2007,43(9):85-86[5] 孙庆显,周源昌,李淑声.哈尔滨地区猪、狗旋毛虫低温耐受性研究[J].东北农学院书报,1993,24(4):338-346[6] StewartGL,KennedyRR,LarsenE.InfectivityofTrichinellapseudospiralisisolatedfromcarrion.JParasitol,1990,76(5):750-751[7] 倪合一.冻猪肉比热鲜猪肉更安全[J].山东食品科技,2004(11):27[8] 郑焕钦,朱佩娴,许少明,等.紫外线减毒弓形虫免疫对小鼠旋毛虫感染肌肉组织病理的影响[J].热带医学杂志,2008,8(5):447-449[9] PozloE.UpdatingonTrichinellosis[J].ParasitolToday,1994,10(2):44-45[10] 牛春,姜洪杰,黄松,等.IL-2对感染不同株旋毛虫小鼠的免疫调节作用[J].中国寄生虫学与寄生虫病杂志,1999,17(6):374-376[11] 张光玉,王云甫,黄朝芬,等.IL-2对小鼠旋毛虫感染影响[J].热带医学杂志,2006,5(6):542-543[12] 张光玉,王云甫,王绍基,等.环孢素A对感染旋毛虫小鼠的免疫调节作用[J].中国人兽共患病杂志,2005,21(7):613-615[13] 甲丽蓉.干扰素1b治疗HBeAg阳性的慢性乙型肝炎临床观察[J].青岛医药卫生,2010,42(6):411-412[14] NaHR,ZhuX,StewartGL,eta1.Ethanolconsumptionsuppressescel-lmediatedinflammatoryresponsesandincrea-sesT-helpertype2cytokinesecretioninTrichinellaspiralis-infectedrata[J].AlcoholClinExpRes,1997,21(7):1179-1185[15] LeeKM,KoRC.Cel-lmediatedresponseatthemusclephaseofTrichinellapseudospiralisandTrichinellaspiralisinfec-tions[J].ParasitolRes,2006,99(1):70-77[16] 刘晖,黄学贵,万启患,等.甲苯咪唑对旋毛虫幼虫及其寄生肌肉的组织学与组织化学观察[J].中国人兽共患病杂志,2003,19(5):38-40[17] 张鸿满,施维,江河,等.国产驱虫新药三苯双脒治疗大鼠旋毛虫感染的实验研究[J].应用预防医学,2009,2(15):9-11[18] e-lTemsahyMM.TheeffectofchangesinthegastricpHval-ueonexperimentaltrichinosis[J].JEgyptSocParasitol,2001,31(3):671-682[19] 王书伟,王中全,姜鹏,等.碳酸氢钠对旋毛虫幼虫感染性及生殖力的影响[J].中国血吸虫病防治杂志,2010,22(3):268-271[20] 张玺,王中全,崔晶.酒精对旋毛虫感染性幼虫杀伤作用的实验研究[J].热带病与寄生虫学,2006,4(3):149-152[21] 李朝品.人体寄生虫学实验研究技术[M].北京:人民卫生出版社,2008:297-305[22] 张玺,崔晶,王中全,等.醋与酱油对旋毛虫肌幼虫杀伤作用[J].中国公共卫生,2010,26(1):63-64(本文编辑:彭 玲)

doi:10.3969/j.issn.1006-5571.2011.04.024乳腺癌易感基因BRCA1与BRCA2的研究进展

邹 晓1 李振凤1 程 广2 邱文生2 宫 磊1 苏天慧1 赵 辉1 慕 强1

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,近年来

其发病率不断上升,且有年轻化趋势,严重威胁着广

大妇女的身体健康。乳腺癌是多因素、多基因和环境共同作用的结果,其家族遗传性早已被人们所认

识,研究发现5%~10%的乳腺癌患者具有家族聚集性和遗传倾向性。随着科学技术以及细胞与分子

作者单位 1.青岛市中心医院乳腺外科 2660422.青岛大学医学院附属医院生物学的不断发展,人们对乳腺癌发病机制有了广

泛而深入的研究,其中乳腺癌易感基因是目前研究

的热点。BRCA1、BRCA2是迄今为止研究较为确

切的与乳腺癌发生有密切关系的易感基因,国内外

学者均对其进行了深入研究。

1 BRCA1、BRCA2的定位及结构

1990年,Hall等[1]通过对23个乳腺癌家族进

行基因连锁分析研究发现,染色体17q21与早发性家族性乳腺癌相关。1994年,Miki等[2]用定位克隆#286#QingdaoMedJ,2011,Vol43No.4技术成功克隆分离出第一个与家族性乳腺癌和卵巢

癌相关的基因,称之为BRCA1。BRCA1基因定位于人类17号染色体q21,基因全长约100kb,由24

个外显子构成,包括22个编码外显子和2个非编码

外显子(外显子1和4),其中外显子11最大,约占总表达序列长度的60%。22个编码外显子转录出

7.8kb的mRNA,其基因产物为含有1863个氨基

酸残基、相对分子量为220kD的蛋白。BRCA1蛋

白具有几个特色结构域,包括N端具有C3HC4结构的锌指结构域,其富含半胱氨酸和组氨酸,具有转

录调节作用,能与另一环指蛋白BARD1作用,且二

者均具有泛素连接酶作用;C端的酸性结构域,含有两个BRCT串联重复序列,与DNA损伤修复有关;

以及中间部位的核定位区(NLS),能与核转运信号

受体亚基importin-A相互作用,是BRCA1核转运

所必需的。1994年,Wooster等[3-4]发现,BRCA2定位于人

类染色体13q12~13,由10254个核苷酸组成,全基

因组长约70kb,包含27个外显子,其中11外显子长约4932bp,包含半数编码序列;其编码区富含AT

(约60%),mRNA长约10.2kb,编码一个含3418

个氨基酸的蛋白质。

2 BRCA1、BRCA2生物学功能2.1 BRCA1生物学功能 目前研究发现,

BRCA1基因的主要功能包括DNA损伤修复、基因

的转录调控、对细胞周期节点的控制及参与蛋白质

泛素化等,其中目前研究较为确切的就是它的DNA损伤修复和转录调控功能。

2.1.1 BRCA1主要通过同源重组(HR)途径

发挥其DNA损伤修复功能。BRCA1其DNA损伤修复的同源重组与Rad51密切相关,Rad51与细菌

RecA同源,是DNA损伤后同源重组修复机制中的

关键成分。DNA受损后,BRCA1和Rad51结合于

损伤部位,BRCA1即发生磷酸化,但其详细反应机制目前尚不清楚[5]。此外,BRCA1还可与RAD50-

MRE11-NBS1(R-M-N)复合物相互作用,共同定位

于不含Rad51的核转化灶中,参与DNA损伤修复[6]。

2.1.2 BRCA1具有转录活化和转录抑制双重

作用,其N-端的锌指结构域及C-端的酸性结构域都

是转录调控因子的典型结构,皆具有转录调控活性。N-端的锌指结构具有DNA结合功能,C-端的酸性结构域具有反向激活功能。BRCA1的此功能与P53密切相关,其能与P53直接结合,磷酸化的

BRCA1与P53相互作用可增强P53介导的转录活性,而P53亦能反过来抑制BRCA1的表达,并借此

达到稳定自身的作用[7]。BRCA1还可通过P21及

bax启动子增强P53依赖性转录[6]。2.1.3 BRCA1不仅能维持细胞周期的正常运

行,还具有调控细胞周期节点的功能。正常情况下,

BRCA1蛋白可与细胞周期素依赖性激酶及细胞周

期素A、D结合,随周期时相的变化发生磷酸化与去磷酸化的互换,当DNA损伤时,BRCA1的锌指结

构域通过转录因子E2F的作用与细胞周期蛋白

CDKS复合物磷酸化,抑制细胞周期进入增殖期,从而诱发细胞凋亡。BRCA1也可直接与P53结合,

通过P53激活P21的转录,P21作为细胞周期抑制

因子在DNA损伤应激过程中发挥重要作用,其通

过抑制CDK2/CyclinE的活性从而引起G1期阻滞,致使细胞周期停滞。

2.1.4 所谓泛素化就是把需由蛋白酶体降解

的蛋白质加以标记的过程。BRCA1氨基末端的环指结构具有E3泛素连接酶活性,BRCA1与同样具

有环指结构的BARD1结合形成的复合体也参与蛋

白质的泛素化过程,在抑制肿瘤的发生中起重要作

用。泛素-蛋白酶体途径发生功能障碍将影响细胞周期调控、细胞凋亡、DNA损伤修复等细胞进程,导

致肿瘤的发生[8]。

2.2 BRCA2的生物学功能 BRCA2蛋白十

分庞大,在乳腺和甲状腺组织中均有高表达,肺、卵巢和脾脏组织中其表达水平低下,目前其具体功能

尚不清楚。有报道显示,BRCA2对细胞周期的调节

有重要作用,BRCA2也能与P53发生相互作用,在转录水平上调节基因表达,BRCA2亦能通过同源重

组途径发挥DNA损伤修复功能[6,9]。薛丽等[10]研

究发现,BRCA2蛋白与中心体BRCA2相互作用蛋

白(Centrobin)间存在体内和体外结合,BRCA2与Centrobin共同定位于中心体,提示BRCA2可能与

中心体功能有关。

3 BRCA与乳腺癌3.1 BRCA与家族性乳腺癌 目前资料表明,

在家族性和遗传性乳腺癌中BRCA1和BRCA2基

因突变检出率较高,80%以上的遗传性乳腺癌以及

部分散发性乳腺癌与BRCA1基因结构和功能异常有关,约40%~50%的遗传性乳腺癌与BRCA1突

变有关,而在乳腺癌和卵巢癌都高发的家族中,80%#287#青岛医药卫生2011年第43卷第4期