哌拉西林他唑巴坦较哌拉西林舒巴坦的优势比较定稿

“哌拉西林钠/他唑巴坦钠”较“哌拉西林钠/舒巴坦钠” 的优势比较 整理时间：2011-06-09 一、 国内外上市情况

他唑巴坦（TAZ）属半合成青霉烷砜类衍生物，在舒巴坦的C2的3β-甲基位增加了一个三氮唑环，为日本大鹏药品工业株式会社于二十世纪八十年代研制，后由美国Lederle公司开发出哌拉西林/TAZ复合制剂[1]。哌拉西林钠/他唑巴坦钠于1992年在法国首先上市，此后陆续于美国、欧洲各主要国家、日本、新加坡等各国上市销售，1998年10月在中国上市[1,2]。美国胸科学会/感染学会指南推荐：哌拉西林/他唑巴坦可作为中重度医院获得性肺炎（HAP）、吸入性肺炎（VAP）、多重耐药菌株（MDR）、铜绿假单胞菌感染的首选抗生素之一。此外，腹腔内感染、粒细胞缺乏伴发热、导尿管相关尿路感染、糖尿病足溃疡感染等多个初始经验用抗生素指南均推荐哌拉西林/他唑巴坦为一线选择。 哌拉西林/舒巴坦复方为中国自主研发的新抗生素复方，于2005年仅在中国上市[3]，是中华医学会呼吸病学分会在《社区获得性肺炎诊断和治疗指南（草案）》中推荐治疗重症CAP初始经验性抗生素选择之一。但未在国外进行充分、系统的临床试验研究，更未获得全球主流医药市场如美国、欧洲各主要国家、日本等国的上市批准。 二、 产品特点对比

哌拉西林钠/他唑巴坦钠 哌拉西林钠/舒巴坦钠 抗菌谱 哌拉西林/他唑巴坦较哌拉西林/舒巴坦的抗菌谱更广。 耐药细菌按Richmond-Sykes的分类，G+杆菌产生的β-内酰胺酶分别由质粒介导和染色体介导，前者包括TEM(ClassC)、OXA和PSE(ClassE)；后者包括头孢菌素酶(ClassA)、青霉素酶(ClassB)和广谱酶(ClassD)[4]。与哌拉西林联合抗菌时，他唑巴坦的抗菌谱最广且活力最强，舒巴坦次之，克拉维酸较差[5、6]。 他唑巴坦对质粒介导的β-内酰胺酶有明显的抑制作用，较舒巴坦强，对染色体介导的ClassA酶有抑制作用[4]。近千种A类酶中仅发现30余种酶对他唑巴坦不敏感。对C和D类酶有一定的抑制作用[1,2]。 舒巴坦对质粒介导的β-内酰胺酶有明显的抑制作用，对染色体介导的ClassA酶仅有微弱的抑制作用[4]。

他唑巴坦对A类酶的抑制作用较舒巴坦更有优势，而A类酶是目前发现种类最多、临床最常见的β-内酰胺酶，已经发现了近千种基因亚型[1]。应用TAZ复方制剂克服我国当前产酶菌耐药仍为一种有效的方法。调查北京2003-2007年间革兰阴性菌的耐药率显示，不动杆菌属、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、嗜麦芽寡养单胞菌对哌拉西林的耐药率分别是76.3%，65.0%，73.2%，69.2%，69.4%，加入TAZ后分别降至42.9%，30.8%，20.7%，27.7%，30.6%[7]。 他唑巴坦对金葡菌产生的青霉素酶、革兰阴性杆菌产生的TEM、SHV等质粒介导和染色体介导的β-内酰胺酶均有强力的抑制作用[8,9]。 对于常见的病原菌来说，哌拉西林钠/舒巴坦钠和哌拉西林钠/他唑巴坦钠的体外抗菌活性相似。但治疗产AmpC酶的病原菌，应考虑选用哌拉西林钠/他唑巴坦钠[4]。 他唑巴坦能有效抑制革兰阳性菌产生的各种质粒介导的β-内酰胺酶，此外，他唑巴坦也抗克雷伯菌、变形杆菌和拟杆菌产生的染色体介导的β-内酰胺酶以及葡萄球菌产生的青霉素酶。同时他唑巴坦还可使普通变形杆菌和摩根变形杆菌失活[10]。 抗菌活性 同配比的哌拉西林/他唑巴坦抗菌活性强于哌拉西林/舒巴坦。 哌拉西林/他唑巴坦（2:1、4:1、8:1）配比可使哌拉西林的抗菌作用增效4-32倍；而哌拉西林/舒巴坦（2:1、4:1、8:1）配比使哌拉西林的抗菌作用增效1-8倍。同配比的哌拉西林/他唑巴坦和哌拉西林/舒巴坦抗菌效果比较，哌拉西林/他唑巴坦均优于哌拉西林/舒巴坦，结果均为P＜0.05，差异显着[11]。 哌拉西林+舒巴坦(4:1)可使哌拉西林的抗菌作用增效4倍；哌拉西林+他唑巴坦(4:1)可使哌拉西林的抗菌作用增效4-16倍。 对产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）大肠埃希菌，哌拉西林/他唑巴坦的抗菌活性为哌拉西林/舒巴坦的4倍；对产ESBLs肺炎克雷伯菌，前者为后者的2倍。 结论：4:1同配比下，哌拉西林/他唑巴坦的体外抗菌活性优于哌拉西林/舒巴坦[12]。 诱导细菌产酶的能力 诱导细菌产酶的能力：他唑巴坦＜舒巴坦＜克拉维酸 他唑巴坦诱导细菌产生酶的作用明显低于其它β内酰胺酶抑制剂（克拉维酸及舒巴坦）。在减少耐药性产生方面，他唑巴坦较其它β内酰胺酶抑制剂更有优势[13]。 临床疗效 哌拉西林/他唑巴坦临床应用更为广泛，疗效得到国内外大量多中心随机对照临床研究证实，多个指南推荐其为院内不明致病菌感染起始经验治疗的一线选择。 哌拉西林/他唑巴坦临床疗效显着，在2005年美国胸科学会和感染学会（ATS/IDSA）颁布的医院获得性肺炎诊治指南中推荐为首选药物之一。2007年2月-2007年11月在上海交通大学附属第一人民医院等华东地区8所教学医院，对医院获得性肺炎患者以开放、非对照的方法进行多中心临床研究，以验证哌拉西林/他唑巴坦的疗效及安全性。该试验共有250例患者入选，给予哌拉西林钠/他唑巴坦钠每次4.5g静脉注射（8:1），复合方案分析246例，安全性分析250例。总有效率为81.7%，细菌清除率为74.1%。不良反应发生率2.8%，印证了哌拉西林/他唑巴坦治疗医院获得性肺炎的疗效确切，不良反应少，推荐该药作为治疗医院获得性肺炎的首选药物之一[14]。 对74例急性细菌性呼吸道和泌尿道感染患者进行哌拉西林他唑巴坦(2.25g，8:1)和哌拉西林舒巴坦(2.5g，4:1)治疗的疗效比较，PP（符合方案）人群临床痊愈率前者为77.1%，后者为85.3%；有效率为94.4%Vs94.4%，两组比较差异无统计学意义。细菌清除率分别为100%Vs96.7%。药敏结果显示两种药物对所分离细菌的敏感性相当[8]。 不良反应 主要为胃肠系统症状，包括腹泻、恶心和呕吐；以及过敏反应（皮疹）。少见瘙痒、念珠菌二重感染、血小板减少、发热、转氨酶升高、静脉炎、血栓性静脉炎、头痛、失眠等。 主要为皮肤反应：如皮疹、瘙痒；消化道反应：如腹泻、恶心、呕吐；过敏反应；局部反应：如注射局部刺激反应、疼痛、静脉炎、血栓性静脉炎和水肿；其他反应：如血小板减少、胰腺炎、发热、发热伴嗜酸粒细胞增多、腹泻或转氨酶升高。 在一项评价哌拉西林/他唑巴坦及哌拉西林/舒巴坦治疗中、重度急性细菌感染的临床疗效及安全性的研究中，共纳入74例患者，纳入安全性分析的两组受试者均为37例，其中，哌拉西林他唑巴坦组仅有3例（3/37，8.11%）发生不良事件，哌拉西林舒巴坦组有6例（6/37，16.21%）发生不良事件[8]。

三、 小结

综上所述，他唑巴坦较舒巴坦具有抑酶活性强，抑酶谱广，不易诱导耐药等特点，哌拉西林钠/他唑巴坦钠自1992年于欧洲上市以来，2005年已成为全球注射用抗生素处方量排前的佼佼者，其临床应用较哌拉西林/舒巴坦更为广泛，疗效得到国内外大量多中心随机对照临床研究证实，国内外多个治疗指南均推荐其为院内不明致病菌感染起始经验治疗的一线选择。我国开发了哌拉西林与舒巴坦的复方制剂，最重要的出发点在于舒巴坦的化学成本相对他唑巴坦较低，但由于他唑巴坦优异的临床性能，我国和我公司也对其合成进行了广泛研究，目的在于降低成本，实现工业生产，以取代目前临床上使用的舒巴坦，为患者广泛提供一个高效、广谱的β内酰胺酶抑制剂，使疗效确切、安全性良好且得到国内外临床试验充分证实和多个治疗指南推荐的哌拉西林/他唑巴坦能在临床上得到广泛使用。 四、 参考文献

[1]陈昭丽,王霆,李苌清,等.三唑巴坦对β-内酰胺酶抑制作用的研究进展.国外医药抗生素分册,2010,31(4)：184-189 [2]黄海辉,张婴元.β内酰胺类与β内酰胺酶抑制剂复合制剂—哌拉西林-三唑巴坦.中国抗感染化疗杂志,2004,4(3)：182-185 [3]李苌清,王霆.哌拉西林舒巴坦复方的临床应用及优势.中国当代医药,2010,17(32)：18-21 [4]沈婉琼.他唑巴坦与舒巴坦的区别.中国血液净化,2003,2(9)：517-518 [5]冯文周.他唑巴坦、舒巴坦和克拉胃酸的药效学比较研究.国际医药卫生导报,2003,9(5)：80-82 [6]顾觉奋.β-内酰胺酶抑制剂研究进展.抗感染药学,2004,1(1)：10-13 [7]葛庆岗,阴赪宏,朱曦,等.2003-2007年重症监护病房革兰阴性杆菌的变迁与耐药性监测.中华医院感染学杂志,2008,18(11)：1617-1620 [8]刘焱斌,吕晓菊,刘凯,等.哌拉西林钠/舒巴坦钠哌拉西林钠/三唑巴坦注射剂随机单盲对照治疗急性细菌性感染的临床评价.中国抗生素杂志,2005,30(4)：222-225,232 [9]李小宁,王明华.哌拉西林/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦体外抗菌活性分析.蚌埠医学院学报,2005,30(4)：352-353 [10]白国义,马桂秋,侯曼玲.β-内酰胺酶抑制剂的研究进展.化学工业与工程,2001,18(6)：395-400 [11]刘广军,翁春梅.哌拉西林与不同配比他唑巴坦、舒巴坦对产ESBLs菌株的体外抗菌作用.中国药师,2007,10(2)：176-178 [12]刘广军.哌拉西林联合他唑巴坦、舒巴坦（4:1）的体外抗菌活性比较.中国医药导报,2007,4(36)：195-196 [13]王睿,王晓龙,方翼.β-内酰胺酶抑制剂研究进展.中华临床医药,2001,2(1)：8-10 [14]周新,万欢英,朱惠莉,等.哌拉西林/他唑巴坦治疗医院获得性肺炎的多中心临床研究.中国呼吸与危重监护杂志,2009,8(1)：20-23