1-氟-二苯[a,d]环庚酮的合成

第２８卷第７期　李雯等：１．氟．二苯［ａ，ｄ］环庚酮的合成　化学试剂，２００６，２８（７），４４３；４５　１．氟．二苯［ａ，ｄ］环庚酮的合成　李雯　，闫学斌　，朱成功　（１．郑州大学化工学院，河南郑州４５０００２；２．郑州大学新药研究中心，河南郑州４５００５２；　３．河南辅仁集团，河南郑州４５０００８）　

摘要：以邻苯二甲酸酐和邻氟苯乙酸为原料，经高温缩合、还原、环化得到１．氟．二苯［ａ，ｄ］环庚酮，总收率为３３．２％。该　方法操作较简便，收率较高，具有工业生产价值。　关键词：１－氟．二苯［ａ，ｄ］环庚酮；缩合；还原；环化；合成　中圈分类号：０６２５　文献标识码：Ａ　文章编号：０２５８．３２８３（２００６）０７．０４４３．０１　

目前氟化学的发展在药物研究中日益受到人　们的重视。１．氟．二苯［ａ，ｄ］环庚酮是氟代阿米替　林、氟代去甲替林的合成中间体【１］，也是利马豆草　地夜蛾抑制剂　Ｊ、甾体激素核受体调节剂合成研　究的中间体　Ｊ，因此，对其合成研究值得重视。　Ｋｙｂｕｒｚ［１］报道了其合成方法，但无具体操作过程、　无收率，合成过程中还采用了乙醚等不适于工业　化的溶剂。为此，我们对１．氟．二苯［ａ，ｄ］环庚酮　合成方法进行了改进研究。　以邻苯二甲酸酐和邻氟苯乙酸为原料，以新　熔融醋酸钠做催化剂，经高温缩合得到邻氟苯亚　甲基邻苯二甲酸酐亚烯（１），然后用４５．７％ｍ的　水溶液还原化合物１得到２．（邻氟苯乙基）．苯甲　酸（２），最后经多聚磷酸环化得到１．氟．二苯［ａ，ｄ］　环庚酮（３），反应的总收率可达到３３．２％。该方　法操作较简便，收率较高，具有工业生产价值。其　合成路线如下。　’　＋　ｉｔ　ｃ　Ｈ　１实验部分　１．１主要仪器与试剂　）（４型显微熔点测定仪（北京泰克仪器有限公　司）；Ｉｍｐａｃｔ　４１０型红外吸收光谱仪（美国Ｎｉｅｏｌｅｔ　公司）；ＤＰＸ．３００型核磁共振波谱仪（瑞典Ｂｒｕｋｅｒ　公司）。　邻氟苯乙酸为工业品，其他试剂均为市售分　析纯或化学纯。　１．２　１－氟．二苯［ａ，ｄ］环庚酮的制备　１．２．１邻氟苯亚甲基邻苯二甲酸酐亚烯（１）的　制备　将２０ｇ（０．１３５ｍｏ１）邻苯二甲酸酐，２５ｇ（０．１６２　ｍｏ１）邻氟苯乙酸，新熔融的０．６６ｇ（０．００８１ｔｏｏ１）　ＮａＡｃ加入５００ｍＬ反应瓶中，反应过程中通过蒸馏　装置蒸去反应生成的水，体系在２４０￣Ｃ保温４ｈ，冷　却，用丙酮溶解瓶中棕色固体，过滤除去不溶的　ＮａＡｃ，丙酮冲洗滤饼，滤液中加入石油醚，析出浅　黄色晶体，过滤，得到１８．８ｇ浅黄色晶体化合物１，　收率５８。０％。　１．２．２　２－（邻氟苯乙基）．苯甲酸（２）的制备　在氮气保护下，将１８．８ｇ（０．０７８ｍｏ１）化合物１　与４５．７％的１４２ｇ（０．５ｔｏｏ１）ＨＩ水溶液，１４．６ｇ　（０．４７ｍｏ１）红磷一起回流８ｈ，加入１５０ｍＬ水，过滤，　滤饼用２ｍｏｌ／Ｌ的ＮａＯＨ水溶液１５０ｍＬ加热至　８０￣Ｃ，过滤除去红磷，滤液酸化后用ｃＨ２ｃｌ２提取，　无水硫酸钠干燥，减压蒸去ｃＨ２ｃｌ２，残留物用丙　酮．石油醚结晶，得到＋１５．６ｇ白色固体化合物２，收　率８１．９％。　。　１．２　３　１－氟．二苯［ａ，ｄ］环庚酮（３）的制备　将多聚磷酸．６２　．４ｇ加热到１２０ｏｃ，加入１５．６ｇ　（０．０６４ｍｏ１）化合物２，然后升温到１５０℃，保温３ｈ。　将反应液倾人冰水中，然后用ｃＨ２ｃｌ２提取，１０％　ＮａＯＨ溶液中和至中性，无水硫酸钠干燥，减压蒸　除ＣＨ２Ｃｈ，得到淡黄色液体，放置后得１０．１ｇ淡黄　（下转第４４５页）　

收稿日期：２００５．１２－０４　作者筒介：李雯（１９７０－），女，河南浚县人，博士，副教授。主　要从事药材设计、药犍合成研究。　第２８卷第７期　薛灵伟等：１，１－二（４．羟基苯基）一１．苯基．２，２，２－三氟乙烷的合成　４４５　２．２实验中考虑到１，１，１－三氟苯乙酮难以合成　且三氟乙酸价格贵，因此１，１，１－三氟苯乙酮与苯　酚的量比控制在１：５—１：６之间比较合适。不仅　产率高，提高了反应的选择性，而且减少了苯酚的　处理量。在向硫酸中滴加苯酚时，温度应该严格　控制在２０ｃＩ＝以下，否则苯酚容易发生磺化反应，　在与１，１，１－三氟苯乙酮反应时将得到大量副产　物。合成目的物时反应温度不宜过高，控制在　５０—６０ｃＩ＝产率比较高，否则容易生成同分异构体，　既降低了反应的选择性，还增加了产物纯化的　难度。　２．３　１，１－二（４．羟基苯基）．１．苯基．２，２，２．三氟乙　烷具有类似双酚Ａ的结构，而且分子中含有氟元　素，熔点明显比双酚Ａ（纯品熔点１５５　１５６ｃＩ＝）高，　看来用作合成耐热耐腐蚀的聚合物材料［７，８】、酚　醛树脂等高分子材料的前驱体具有应用前景。　

参考文献：　【１］ＬＹＩ｜己Ｇ　Ｄ，ＧＲＵＢＢＳ　Ｈ，１、ＣＨＡＴＣＨＯＵＡ　Ｃ。ｅｔ　ａ１．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐｏｌｙ（ａｒｙｌｅｎｅ　ｅｔｈｅｒ）ｓ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　１。　１・ｂｉ８－（４・ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙ１）一１－ｐｈｅｎｙｂ２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｅ［Ｊ］．　ｅｏｔｒｍ．Ｍａｔｅｒ．Ｓ西．Ｅｎｇ．。１９９３。６９：２３８—２３９．　【２ＪＨＳＩＡＯ　Ｓｈｅｎｇ－ｈｕｅｉ。ＣＨＥＮ　Ｗｅｉ－ｔｓｕｎ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　

ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ　ｐｏｌｙａｍｉｄｅｓ　ｈｎｓｅｄ　ｏｎ　ａ　ｈｉｓ（ｅｔｈｅｒ－ｅａｒ—　ｂｏｘｙｆｉｃ　ａｃｉｄ）ｏｒ　ａ　ｂｉｓ（ｅｔｈｅｒ　ａｍｉｎｅ）ｅｘｔｅｎｄｅｄ　ｆｒｏｍ　ｂｉｓ（４－ｈｙ—　ｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙ１）ｐｈｅｎｙｌ－２，２，２－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｅ［Ｊ］．Ｐ０枷．　Ｃｌａｍ．，２０ｏ３，４１（３）：４２０－４３１．　［３］ＨＳＩＡＯ　Ｓｈｅｎｇ－Ｈｕｅｉ，ＣＨＩＡＮＧ　Ｈｓｉｅｎ—Ｗｅｉ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ　ｏｆ　ｎｅｗ　ｆｌｕｏｒｉｎａｔｅｄ　ｐｏｌｙａｒｙｌａｔｅｓ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｆｒｏｍ　１，１一　ｂｉｓ（４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙ１）－１－ｐｈｅｎｙｌ－２。２，２－ｔｒｉｔ］ｕｏｒｏｅｔｈａｎｅ　ａｎｄ　ａｒｏｍａｔｉｃ　ｄｉａｃｉｄ　ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｅｕｒ．Ｐｏｌｙｍ．Ｊ．，２００４，４ｏ（８）：　１６９１．１　７．　［４］龚跃法．ａ，ａ，ａ－三氟苯乙酮的一步合成［Ｊ］．化学试剂，　１９９５，１７（１）：６４．　

Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　１，１－ｂｉｓ－（４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙ１）・１－ｐｈｅｎｙｌ－２。２，２・ｔｒｉ－　ｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｅ　ＸＵＥ　，ＣＨＥＮ　Ｃｈｕｎ－ｑｉａｏ，ＸＵＥ　Ｚｈｉ，　ＷＡＮＧ　，ＨＯＵＡｎ－ｘｉｎ　（ＣｏＨｅｇｅ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗｕｈａｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗｕｈａｎ　４３００７２，Ｃｈｉｎａ），Ｈｕａｘｕｅ　Ｓｈｉｊｉ，２００６，２８（７），４４４—４４５　Ａｂｓｔｒａｃｔ：１，１－Ｂｉｓ－（４－ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙ１）一１－ｐｈｅｎｙｌ－２，２。２－ｔｒｉｔｌｕｏ—　ｍｅｔｈａｎｅ　ｗｏ８　ｐｒｅｐａｒｅｄ　ｆｒｏｍ　１，１，１－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ　ａｎｄ　ｐｈｅｎｏｌ　ｉｎ　ａｃｉｄｉｃ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｃｏｍｐｏｕｎｄ　ｗａｓ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ　ｂｙ　ＩＲ　ａｎｄ　ＨＮＭＲ．　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｉ，Ｉ，Ｉ－ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｅｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ；ｐｈｅｎｏｌ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｃｈａｒ－　ａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ；１，１－ｂｉｓ－（４・ｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙ１）一１－ｐｈｅｎｙｌ－２。２。２－ｔｒｉｆｌｕｏ・　ｍｅｔｌｌａｎｅ　

（上接第４４３页）　色粒状晶体化合物３，收率６９．９％，ｍ．Ｐ．６４—６６￣Ｃ　（文献…值：６５　６６￣Ｃ）。ｍ（ＫＢｒ），ｙ，ｃｍ－ｌ：１６８７，　１６０１，１４９４。。ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３），　：２．８６—２．８９（ＩＴＩ，　４Ｈ，ＣＨ２）；７．１—７．７（ｍ，７Ｈ，Ａ广Ｈ）。　

２结果与讨论　制备化合物１时，文献［１］采用反应完成后减　压分离水的方法。我们在重复该方法时，得到的　最高收率为３７％，但在反应过程中，通过蒸馏装　置将生成的水从体系分离出来，可缩短反应时间，　并使收率提高至５８％。在制备化合物２时，采用　氮气取代文献方法的氩气做保护气体，实验结果　不受影响。制备化合物３时，采用ＣＨ２Ｃｈ取代文　献方法的乙醚做提取溶剂，产品收率不受影响。　总之，我们改进的制备１．氟．二苯［ａ，ｄ］环庚酮的　方法，操作较简便，收率较高，具有工业使用价值。　

参考文献：　［１］ＫＹＢＵＲＺ　Ｅ，ＳＰＩＥＧＥＬＢＥＲＧ　Ｈ．Ｔｒｉｃｙｃｌｉｃ　ａｍｉｎｅｓ：ＵＳ，　

３，９２７，１２８［Ｐ］．１９７５－１２－１６．　［２］ＨＡＲＲＩｓ０Ｎ　Ｃ　Ｒ，ＫＲＡＮＩＳ　Ｋ　Ｔ，Ｓ　ＥＶＥＮＳ０Ｎ　Ｔ　Ｍ．Ｐｒｅｐａｒａ．　ｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｒｔｈｒｏｌｘＭｉｃｉｄａｌ　ｅａｒｂｏｘａｎｉｌｉｄｅｓ：ＷＯ，９２１２１３３，［Ｐ］．　１９９２－０７．２３．　［３］ＣＯＧＨＬＡＮ　Ｍ　Ｊ，ＧＲＥＥＮ　Ｊ　Ｅ，ＧＲＥｓＥ　Ｔ　Ａ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　ｏｆａｎｄａｎａｌｏｇｓ　ｏｆ　ｄｉｂｅｎｚｏｓｕｂｅｒｏｎｅｆｏｒ　ｕｓｅｉｎ　ｐｈａｒ—　ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ　１１８　ｓｔｅｒｏｉｄ　ｈｏｒｍｏｎｅ　ｎｕｃｌｅａｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ＷＯ，　Ｏ４０５２８４７［Ｐ］．２００４－０６—２４．　

１　ｎｔｈｅｄｓ　ｏｆ　１－ｆｌｕｏｒｏ－ｄｉｂｅｎｚｏ［ａ，ｄ］ｃｙｃｉｏｈｅｐｔａｎｏｎｅ　Ｌ／　Ｗｅｎ　，ＹＡＮ　Ｘｕｅ－ｂｉｎ　，ＺＨＵ　Ｃｌ￣．ａＳ－Ｅｏｎｇ　（１．ＣｏＨｅｇｅ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉ—　ｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ　４５０００２，Ｃｈｉ—　ｎａ；２．Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｃｅｎｔｅｒ　ｏｆ　Ｎｅｗ　Ｄｒｕｇ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，　动ｅｎ弘ｈ０ｕ　４５００５２，Ｃｈｉｎａ；３．Ｈｅｎａｎ　Ｆｕｒｅｎ　Ｇｒｏｕｐ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ　４５０００８，Ｃｈｉｎａ），Ｈｕａｘｕｅ　Ｓｈｉｊｉ，２００６，２８（７），４４３；４５　Ａｂｓｔｒａｃｔ：１－Ｈｕｏｒｏ－ｄｉｂｅｎｚｏ［ａ，ｄ］ｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎｏｎｅ　ｗｅｓ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ　ｆｒｏｍ　ｐｈｔｈａｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ　ａｎｄ　ｏｒｔｈｏｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ　ａｃｅｔｉｃ　ａｃｉｄ　ａ８　ｒａｗ　ｍａｔｅｒｉａｌ　ｂｙ　ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ　ｕｎｄｅｒ　ｈｉｇｈ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｙｅｌｉｚａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ　ｔｏｔａｌ　ｙｉｅｌｄ　ｒｅａｃｈｅｄ　３３．２％．Ｔｈｅ　ｍｅｔｈｏｄ　ｈａｓ．ｈｉｇｈ　ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　ｖａｌｕｅ　ｆｏｒ　ｉｔｓ　ｓｉｍｐｌｉｃｉｔｙ　ａｎｄ　ｈｉｇｈ　ｙｉｅｌｄ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：１－ｆｌｕｏｒｏ－ｄｉｂｅｎｓｏ［８，ｄ］ｃｙｅｌｏｈｅｐｔａｎｏｎｅ；ｃｏｎｄｅｎｓａ．　ｆｉｏｎ；ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ；ｃｙｃｌｉｚａｆｉｏｎ