凝血酶原基因G20210A与血栓性疾病的关系

・１９０・　江苏临床医学杂志２００２年第６卷第３期　凝血酶原基因Ｇ２０２　１　０Ａ与血栓性疾病的关系　赵广圣　顾健　（江苏省扬州大学临床医学院，江苏扬州，２２５００１）　

关键词凝血酶原基因；Ｇ２０２１０Ａ；变异；静脉血栓形成；动脉血栓形成　中图分类号：Ｒ５４２．２　２　文献标识码：Ａ　文章编号：１００７—６５１４（２００２）０３—０１９０—０３　

１９９６年，Ｐｏｏｒｔ　ＳＲ等【　ｊ对有静脉血栓形成家　族史的患者，将凝血酶原（Ｆ　ｌＩ）基因作为候选基　因尝试寻找与静脉血栓形成相关的新的遗传危险　因素，发现在凝血酶原基因３　端非编码区的第　２０２１０位核苷酸Ｇ—Ａ的改变与血浆凝血酶原水　平增高有关，可增加静脉血栓栓死的患病风险。　１９９７年Ｒｏｓｅｎｄａａｌ　ＦＲ［２ｊ首次报道了凝血酶原基　因Ｇ２０２１０Ａ（Ｆ　ｌＩ　Ｇ２０２１０Ａ）突变可增加心肌梗死　（ＭＩ）的发病机会。据此凝血酶原基因Ｇ２０２１０Ａ　的变异与血栓形成的联系引起了研究者的极大兴　趣，并且成为血栓形成领域新的研究热点。作者　就凝血酶原基因Ｇ２０２１０Ａ变异与血栓形成的研　究动态作一综述。　１凝血酶原概述　血栓形成是多因素参与的复杂病理生理过　程，其中凝血酶起着关键作用。凝血酶可使纤维　蛋白原转变为纤维蛋白，致血液凝固；活化血小板　使之聚集；同时可活化凝血因子Ｖ、Ⅷ、Ⅻ等一系　列正反馈环促进血液的凝固。另一方面，它可以　激活蛋白Ｃ系统，促发其抗凝活性，维持机体促　凝和抗凝作用的动态平衡。凝血酶原作为凝血酶　前体经凝血酶原酶作用转变成凝血酶，其基因已　被克隆，全长２１Ｋｂ，包括１４个外显子和１３个内　含子，在５　端上游区及３　端下游区为非编码区，　对基因的表达可能起调控作用。　２凝血酶原基因Ｇ２０２１０Ａ突变与静脉血　栓形成　在１９９６年以前，有关凝血酶原基因同静脉血　收稿日期：２ｏｏ２一Ｏ３—２５　作者简历：赵广圣（１９７６～）．男．江苏仪征市人．硕士研究生。　栓形成的报道较少。后Ｐｏｏｒｔ　ＳＲ等【１ｊ对经过严　格筛选的２８例有静脉血栓形成家族史的患者凝　血酶原基因的编码区、５　端及３　端非编码区的测　序（排除蛋白Ｃ、蛋白Ｓ、抗凝血酶、纤溶酶原缺乏　或纤溶蛋白酶原功能缺陷），同时设置群体一病例　对照。发现１８％的患者有ＦｌＩ　Ｇ２０２１０Ａ突变，同　时Ｇ—Ａ改变可引起血浆凝血酶原水平升高，他　们认为Ｇ２０２１０Ａ突变可增加静脉血栓的患病风　险。　继Ｐｏｏｒｔ等的研究之后，英国学者Ｂｒｏｗｎ　等　Ｊ研究了５８４例血栓栓塞患者和５０８位健康对　照者，结果ＦｌＩ　Ｇ２０２１０Ａ突变率分别为５％和２．　５％，且在病例组中，有３例患者同时具有凝血因　子Ｖ　Ｌｅｉｄｅｎ突变（ＦＶ　Ａｒｇ５０６Ｇ１ｕ，由于ＦＶ的这　一突变，使得蛋白Ｃ对活化的ＦＶ的灭活产生“抵　’，不能发挥其抗凝作用）。作者认为Ｆ　ｌＩ　

Ｇ２０２１０Ａ突变携带者静脉血栓栓塞的患病相对　风险为２．０，提示ＦｌＩ　Ｇ２０２１０Ａ与ＦＶ　Ｌｅｉｄｅｎ之间　的存在协同作用。　

一般认为ＦｌＩ　Ｇ２０２１０Ａ突变使得该基因有　较高的翻译效率，或转录的ｍＲＮＡ具有较高的稳　定性，导致血浆Ｆ　ｌＩ水平开高。Ｅｉｃｈｉｎｇｅｒ　Ｓ等【４］　对如何预防Ｇ２０２１０Ａ等位基因变异的携带者发　生静脉血栓栓塞进行了探讨，他们选择。Ｔ　４９２例　静脉血栓患者，其中４２例有Ｇ２０２１０Ａ等位基因　变异，而另外４５０名则没有该基因突变，应用口服　抗凝剂进行预防性抗血栓治疗，并且随访了２４个　月，其复发的可能性分别为８％（ＣＩ，０～１０．７％）；　１２．２％（ＣＩ，８．８％～１５．６％），两者之间统计学无　显著性差异。认为应用口服抗凝药预防　Ｇ２０２１０Ａ携带者栓塞复发的策略是不可取的。　但如果患者有手术、创伤与长期卧床等促进血栓　

维普资讯 http://www.cqvip.com 形成的易发因素，可短期给予预防性抗凝治疗。　多数研究表明单一凝血酶原基因Ｇ２０２１０Ａ　变异导致的血栓形成的发生率较低，但当合并有　其他遗传性易栓症缺陷或存在一些诱发血栓形成　的因素如外伤、手术、妊娠、口服抗凝药等，则其危　险性大大增加。Ｇｅｒｈａｒｄｔ　Ａ等ｌ＿５＿５研究了１１９名在　怀孕及产褥期有静脉血栓形成病史的女性及２３３　名同龄对照，同时测定ＦⅡＧ２０２１０Ａ及ＦＶ　Ｌｅｉ—　ｄｅｎ变异频率，其中有２种基因变异的为９．３％，　而对照组为０，正常人群中静脉血栓发生率约为　０．００７％，而有ＦⅡＧ２０２１０Ａ或ＦＶ　Ｌｅｉｄｅｎ变异则　患病率分别为０．５％、０．２％，若同时为２基因变　异携带者则为４．６％，认为ＦⅡＧ２０２１０Ａ或Ｆ　Ｖ　Ｌｅｉｄｅｎ变异在妇女怀孕及产褥期可以增加静脉血　栓形成的风险，若合并有２种基因突变，则风险大　大增加，表明它们之间可能存在一定的协同作用。　Ｓｉｍｏｎｉ　Ｐ等ｌ＿６　Ｊ发现了１例携带有ＦＶ　Ｌｅｉｄｅｎ　变异纯合子及ＦⅡＧ２０２１０Ａ变异杂合子的女性在　妊娠期间再发静脉血栓栓塞（ＶＴＥ），调查家庭其　他成员都有不同类型的变异，但除先证者外，余均　为无症状携带者，他们推测携带有遗传性易栓因　素的对象如发生ＶＴＥ，后天获得的始动因素也许　起着主要作用。　Ｓｔｅｆａｎｏ　ＤＩ７－８］、ＢＬ１ＣＣｉａｒｅｌｌｉ　ｐ［９１等各报道了２　例柏一加综合征（ＢＣＳ）患者存在该基因变异（杂　合型）。ＢＣＳ是一少见的肝静脉或下腔静脉血栓　形成性疾病，在该类患者中Ｇ２０２１０Ａ变异可能有　一定的发生率。凝血酶原基因Ｇ２０２１０Ａ变异与　ＢＣＳ关系研究，国外偶见报道。以后的资料表明，　ＦⅡＧ２０２１０Ａ变异与种族及地区分布有关。　Ｚｉｖｅｌｉｎ等人【１０１的资料显示，ＦⅡＧ２０２１０Ａ突变基　因杂合子发生率白种人为１％～６％，而在非白种　人群中，该等位基因杂合子的发生率非常罕见，甚　至缺如，同时该基因为单一遗传起源。Ａｒｒａｄａ［１ｌ　Ｊ　认为Ｇ２０２１０Ａ突变基因在美洲印第安人中罕见。　Ｆｒａｎｃｏ等［１２　Ｊ调查了４２０名白人、非洲黑人、巴西　黑人、亚洲及美洲印第安人，结果只在１２０名白人　中发现２例ＦⅡＧ２０２１０Ａ基因携带者，分布频率　为１．６％，而其他人群中该等位基因缺如。　Ｒｏｓｅｎｄａａｌ等【１３　Ｊ发现ＦⅡＧ２０２１０Ａ变异发生率与　地理分布有关，其主要发生在南欧，比北欧高２　倍，推测这种情形的发生可能与种族的迁移有关。　我国目前有关该基因分布频率仅有散在报道。白　春梅等Ｉｌ４　Ｊ在９７名静脉血栓患者及１００健康献血　・１９１・　者中未发现Ｇ２０２１０Ａ突变，提示在中国Ｇ２０２１０Ａ　变异的发生率可能很低。　

３　Ｆ　ＩＩ　Ｇ２０２１０Ａ突变与动脉血栓形成　３．１　ＦⅡＧ２０２１０Ａ突变与心肌梗死（ＭＩ）　发生在冠状动脉粥样硬化的血栓栓塞是造成　心肌梗死的最常见原因。ＤＲ　Ｒｏｓｅｎｄａａｌ等［２］对　７９名１８－４４岁首次发生过急性心肌梗死的女性　患者，及３８１例正常妇女测定ＦＩＩ的基因型，结果　急性心肌梗死组和健康对照组基因突变率分别为　５％、１．６％，（ＯＲ，４．０；ＣＩ　１．１～１５．１），若患者同　时存在另一种心血管危险因素如吸烟或伴一种及　以上的代谢性危险因素（肥胖、高血压、高血脂症　及糖尿病），则心肌梗死发生的危险性将大大地增　加，推断ＦⅡ突变增加心肌梗死的患病危险性。　然而亦有不同的观点。Ｃｏｒｒａｌ等［１５］研究了　１０１位冠心病（ＣＨＤ）、１０４位急性脑血管病　（ＣＶＤ）患者及８２例深静脉血栓栓塞（ＤＶＴ）患者　的ＦⅡＧ２０２ＩＯＡ突变概率，发现该基因突变仅与　ＤＶＴ有关，而与ＣＨＤ及ＣＶＤ无关，即认为该基　因突变并非动脉血栓形成的主要发病因素。Ｆａｒ—　ｒｅｒｅｓｉ　Ｐ等ｌ＿ｌ　Ｊ的研究结果相类似认为杂合子状态　的Ｇ２０２１０Ａ变异与早期的具有一定遗传性易栓　症的患者的血拴形成有一定的关系，而没有增加　动脉疾病发生的危险性。　另一方面，Ｆｒａｎｃｏ等【１２］的研究支持　Ｒｏｓｅｎｄａａｌ　ＦＲ的结论，他们测定２６３名确诊的年　轻的动脉粥样硬化患者及４００名健康对照组的　Ｇ２０２１０Ａ突变，同时测定患者及对照组的血浆凝　血酶原，凝血酶原片段１＋２，凝血酶原一抗凝血　酶原复合物及Ｄ一二聚体水平，ＦⅡＧ２０２１０Ａ突　变率在病例和对照组中分别为２．７％和１％，所有　经检测有Ｇ２０２１０Ａ杂合子状态的患者都有ＭＩ，　相对风险为４．２（９５％ＣＩ　１．２～１４．６），同时所测　定的其它指标在该基因突变携带者中均有不同程　度的开高，提示２０２１０ＧＡ对ＭＩ来说是基因危险　因素，同时他们的研究结果也为基因突变和高表　达的凝血酶原水平之间的关系提供了依据。　Ｄｏｇｇｅｎ　ＣＪ等１１７］在一次大规模的病例对照研　究中，选择了５６０例中年男性心肌梗死患者及　６４６健康对照人群，结果显示Ｇ２０２１０Ａ突变有轻　度增加ＭＩ的发病风险。　３．２　ＦⅡＧ２０２１０Ａ与缺血性脑卒中　类似的研究情况出现在这类疾病中。Ｓｔｅｆａｈｏ　

维普资讯 http://www.cqvip.com ・１９２・　等【１８ｊ选择了确诊的７２例有缺血性脑卒中病史的　患者（男性３５名，女性３７名），排除糖尿病、高血　压、高血脂症等危险因素，１９８例无血栓病史的个　体作对照，结果病例组中７例杂合子（９．７％）及２　例纯合子（２．７％）；对照组中则杂合子５例　（２．５％），无纯合子，杂合子型基因缺血性脑卒中　发生的风险较正常增加了３．８倍，而纯合子则为　２０８倍，提示Ｇ２０２１０Ａ突变等位基因是缺血性脑　卒中的危险因素之一。另外一些研究认为该基因　突变不是缺血性脑卒中的危险因素，Ｌｏｎｇｓｔｒｅｎｃｈ　等【１９　Ｊ对１０６例有缺血性脑卒中发作的年轻妇女　（１８－－４４岁）和无卒中史的３９例妇女进行Ｆ　１Ｉ　Ｇ２０２１０Ａ突变分析，结果认为它不是年轻妇女缺　血性脑卒中的重要危险因素。Ｃｏｒｒａｌ等　１　Ｊ的研　究结果与Ｌｏｎｇｓｔｒｅｃｈ的结论相符合。　综上所述，虽然Ｆ１１　Ｇ２０２１０Ａ突变与静脉血　栓形成存在密切关系，是中等的遗传危险因素，但　它们之间具体关系（即在患者首发和复发的作用　机理）仍未阐明，通过比较病例与对照之间的突变　频率得出结论，尚缺乏客观的前瞻性报告。该基　因突变在血栓性疾病尤其是动脉血栓性疾病中的　作用由于不同意见的文献报道仍需作进一步的研　究。　

参考文献　

［２］　［３］　［４］　［５］　［６］　

Ｐｏｏｒ＊ＳＲ，ＲｏｓｅｎｄａａｌＦＲ，ＲｅｉｔｓｍａＰＨ，ｅｔａ１．Ａ　ｃｏＦｒｌｒｎｏｎ　ｇｅｎｅｔｉｃ　ｖａｒｉａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　３’一ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ　ｒｅｇｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｍｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｇｅｎｅ　ｉｓ　ａｓｓｉｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｅｌｅｃｔｅｄ　ｐｌａｓｍａ　ｐｍｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｌｅｖｅｌｓ　ａｎｄ　ａｎ　ｉｎｃｒｅａｓｅ　ｉｎ　ｖｅｎｏｕｓ　ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ［Ｊ］，Ｂｌｏｏｄ，１９９６，８８：３６８９　Ｒｏｓｅｎｄａａｌ　ＦＩＲ，Ｓｉｓｃｏｖｉｏｒ　ＤＳ，Ｓｃｈｗａｒｔ　ＳＭ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ＣＯｌｎｒｎｏｎ　ｐｍｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｖａｒｉａｎｔ（２０２　ｉ０　Ｇ　ｔｏ　Ａ）ｉｎｃｒｅａｓｅｓ　ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｍｙ—　ｏｃａｒｄｉａｌ　ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｙｏｕｎｇ　ｗｏｍｅｎ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，１９９７，９０（５）：　１７４７　Ｂｒｏｗｎ　Ｋ，Ｌｕｄｄｉｎｇｔｏｎ　Ｒ，Ｗｉｌｌａｍｓｕｎ　Ｄ，ｅｔ　ａｌ　Ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｖｅｎｏｕｓ　ｔｈｒｏｍｂｏｅｍｂｏｌｉｓｍ　ａｚ－￣Ｄｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ａ　Ｇ　ｔｏ　Ａ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ａｔ　ｐｏｓｉ－　ｔｉｏｎ　２０２１０　ｉｎ　ｔｈｅ　３’一ｕｎｔｒａｎｓｌａｔｅｄ　ｒｅｇｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｍｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｂｒ　Ｊ　Ｈａｅｍａｔｏｌ，１９９７，９８：９０７　Ｅｉｃｈｉｎｇｅｒ　Ｓ。Ｍｉｎａｒ　Ｅ，Ｈｉｒｓｃｈｉ　Ｍ，ｅｔ　ａｌ，Ｔｈｅ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｅａｒｌｙ　ｒｅｃｕｒ．　ｒｅｎｔ　ｖｅｌｌｏｕｓ　ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ　ａｆｔｅｒ　ｏｒａｌ　ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｐａ－　ｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　Ｇ２０２ＩＯＡ　ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｇｅｎｅ　［Ｊ］．Ｔｈｒｏｍｂ　Ｈａｅｍｏｓｔ，１９９９，８１：１４　Ｇｅｒｈａｒｔ　Ａ，Ｓｃｈａｄ　Ｒ。Ｂｅｃｋｒｎａｎｎ　ＭＷ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｒｏｍｏｅｍｂｏｌｉｓｍ　ｉｎｐｒｅｇｎａｎｃｙａｎｄｉｔｓｍａｎａｇｅｍｅｎｔ［Ｊ］ＮＥｎｇｌ　ＪＭｅｄ，２０００，３４２　（６）：３７４　Ｓｉｍｏｎｏ　Ｐ，Ｔｏｒｍｅｎｅ　Ｄ，ＬｕｎｉＳ，ｅｔ　ａ１．Ｔｈｅ　２０２ＩＯＡ　ａｌｌｅｌｅ　ｏｆ　ｔｈｅ