阿片成瘾的神经生物学机制研究进展
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一
系列 级联反 应而 造成 。 目前 研 究表 明，从蓝 斑核 发 出的 吗啡能引起 受体的部分脱 敏 ，却只 引发很 少甚至零 数量 的 受 体 内吞 ，致使 受体脱 敏时 间更 持久 ，从而 导致 对 药物 的
去 甲肾上腺素 能传 递在 阿片躯 体依 赖 中发挥着 主要 作用 ，
而从 中脑腹侧被盖 区 （ ＶＴ Ａ）投射到伏隔核 （ ＮＡ ｃ ）的多 巴 耐受性 。阿 片受 体的 内吞主 要依 赖于 阿片 受体 上多个 位 点 受体 ／ ３ ９ ４ 磷酸化位 点的苏氨 酸突变成 丙 胺 能通路则是造 成精神依赖 的重要系 ” 。此外 ，机 体 内许 的磷酸化 。例 如将ｕ
阿 片类 物质 是从 阿片 （ 罂 粟 ）中提取 的生 物碱 及体 内 行 为 ，且 均可 诱发 自身给药 行为 ，而 阻断两 种阿 片受体 可 受体 引发小 鼠ＣＰ Ｐ 和行 外 的衍 生物 ，包括 天然 的鸦 片及其 提取 物吗 啡 ，半 合成 的 减 弱这种 行为 。叔 丁啡通 过作用 于 为敏 化 。在 给予小 鼠吗啡前给 予６ 受 体拮抗剂 可减轻 小 鼠对 海 洛 因，全合 成 的如可 待 因、羟 吗啡 、美沙 酮 、二氢埃 托 受体拮 抗剂还可 抑制 小 鼠对吗 啡条件奖 啡 、杜 冷丁 、芬太 尼等 ，其进 入人 体后 与 中枢特 异性 受体 吗啡 的戒 断症状 ：６ Ｒ、ＤＯ Ｒ共 同介 导 了 相 互作 用 ，能缓解 疼痛 ，因此阿 片类药 物在 临床 上主要 用 赏效应 的敏感性 。这些研 究都说 明ＭＯ 于 镇痛 麻醉 、止泻 和镇 咳 。但是 阿片类 药物 的长 期使 用会 阿片药物依赖过程 。 导致 成瘾 ，阿片 类药物 的滥 用 已经成 为 了一个严 峻 的社会 阿 片 耐 受 性产 生 的机 制 之 一 是 阿 片 受 体 的 脱敏 与 内 问题 ，极大 危 害着人 类 的健 康 与社会 安全 。 目前对 于阿 片 吞 。受体 与配体 结合 导致 脱敏 ，之后 受体 被 内吞 ，内吞 后
复 敏 ）， 成瘾 的研 究主要 集 中于其躯 体依 赖性 和精 神依 赖性 。躯体 的受 体有三 种去 向，一是 重新 返 回到细胞 膜上 （ 依赖 主要表 现 为耐 受和一 系列 戒断症 状 ，精神 依赖 主要 表 二是 存 留在 细 胞 内结构 中 ，三 是被 降解 。在 内源 性阿 片物 内吞． 复敏保持 着动态平衡 状态 ， 现为 强烈 的心 里渴 求和持 续性 强迫 用药 。这些 反应 都是 由 质 的作 用下 ，受体 的脱敏． 阿 片类 药物作 用于 阿片 受体 ，经过 受体 后信号 传 导 ，引发 而 一旦 外源性 阿 片物质 进入 ，则 打破 了这种 状态 。例 如 ，
李先林 ，王 静 ，王雪颖 （ １ ． 山东省烟台市北海医院 ，山东 烟台 ２ ６ ５ ７ ０ １ Ｉ ２ ． 复旦大学基 础医学院药理研 究中心 ，上海
２ ０ ０ ０ ３ ２ ）
【 摘要 】阿片类物质例如 鸦片 、吗啡 、海洛 因是全球 范围 内被 滥用的三 大毒 品之 一 。阿片成瘾过程 中伴 随着相 应受体 、神 经递质 、信号通路 、基 因表 达 以及 突触 可塑性等方面 的变化 。本文主要 围绕这 几方面 阐述 了阿片类药物成瘾的基本机制 以及近年 来的研 究进展 。 【 关键 词 】阿片类 药物 ；成 瘾 ；神 经生物学机制 【 中图分类号 】Ｒ ９ ６ ４ 【 文献标识码 】Ａ 【 文章编号１ Ｉ Ｓ Ｓ Ｎ。 ２ ０ ９ ５ — ８ ２ ４ ２ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ３ ３ ． ６ ５ ２ ４ ． ０ ３
Ｒ脱敏 内吞 ，抑制 急性 吗啡 多其他神经递质 （ 如ｖ ． 氨基丁酸 、谷氨酸等 ）也 参与了阿片 氨 酸可 削弱脊髓 背角 神经元ＭＯ 类 物质 的成 瘾过 程 。同时 ，阿 片成瘾 还伴 随着 大脑神 经元 和埃托啡的耐受性 。 内分子水平 的改变 。
２ 神经递质 系统
２ ． １去 甲肾上腺素能 系统 阿 片 类 物 质 的 躯 体 依 赖 被认 为和 脑 内去 甲 肾上 腺 素
临床医药文献杂志
６ ５ ２ ４
Ｊ ｏ ｕ ｒ ｎ ａ ｌ Ｏ ｆ Ｃ１ ｉ Ｉ １ ｉ ｃ ａ ｌ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ
２ ０ １ ７年 第 ４卷 第 ３ ３期
２ ０１ห้องสมุดไป่ตู้７ Ｖ＿ ｏ１ ． ４ ＮＯ． ３ ３
阿 片 成 瘾 的神 经 生 物 学机 制 研 究进 展
足感 ；而强 啡肽作 用于Ｋ 受体 产生相 反 的厌 恶感 【 ２ 】 。在 正常 期作用时反而会使去 甲肾上腺 素神经元活性减弱 。外源性阿 机 体 中 ，内源 性阿片 系统 调节 并维持 着体 内各 系统之 间 的 片类物质 的大量摄入会抑 制 内源性阿片肽 的合成 和释放 。当 正常 运转 和平衡 ，而 当外 源性 阿片物 质进 入体 内后 ，竞 争 撤药时 ，去 甲肾上腺 素上行系统脱抑制 ，神经 元被戒断性激 性地与阿 片受体结合 ，打破 了这种平 衡［ ３ 】 。在 体 内存在大量 活 ，造成ＮＥ 大量释放产 生戒 断症状 。因此 临床上可应用ｃ 【 ２ 受
据 这些 内源性 多肽 和合成 化合 物 的药理 分析 的特 点 ，将 阿 甲肾上 腺素神经元的活动与情绪和惊醒 反应有关 ，情绪 紧张 如担忧 、害怕 、气愤等 ）往往伴随着外周神经系统的ＮＥ 释 片受体主 要分为 ６ 和Ｋ 受体 ，均为Ｇ蛋 白偶联 受体 。不 同 （ 内啡肽 作用 于不 同的 受体产 生不 同的 效应 。如 内啡肽 和脑 放 。阿片类物质作用初期 ，直接 兴奋去 甲肾上腺 素神 经元， 的释放 ，产生 镇痛 效应 ，提 高情绪 引发快 感 。而 长 啡肽作 用于 和６ 受体 产生 奖赏 效应使 机体 获得欣 快感 和满 促 进ＮＥ
１ 阿片受体系统
大脑 内存 在 多种 内啡肽 ，作 为神 经递 质 、神经 调质和 神 经激素 发挥作 用 。其 可分成 三大 类一一 内啡肽 （ Ｅ Ｐ ）、
（ ＮＥ）释放异常有关。去甲肾上腺 素是一种 儿茶酚胺类神经
脑 啡肽 （ Ｅ ＮＫ）和强啡肽 （ Ｄｙ ｎ ），每 一种有多种亚 型。根 递质 ，主要作 用于ｃ ｃ 受体 ，产生 一系列生理 反应 。大脑 中去
系列 级联反 应而 造成 。 目前 研 究表 明，从蓝 斑核 发 出的 吗啡能引起 受体的部分脱 敏 ，却只 引发很 少甚至零 数量 的 受 体 内吞 ，致使 受体脱 敏时 间更 持久 ，从而 导致 对 药物 的
去 甲肾上腺素 能传 递在 阿片躯 体依 赖 中发挥着 主要 作用 ，
而从 中脑腹侧被盖 区 （ ＶＴ Ａ）投射到伏隔核 （ ＮＡ ｃ ）的多 巴 耐受性 。阿 片受 体的 内吞主 要依 赖于 阿片 受体 上多个 位 点 受体 ／ ３ ９ ４ 磷酸化位 点的苏氨 酸突变成 丙 胺 能通路则是造 成精神依赖 的重要系 ” 。此外 ，机 体 内许 的磷酸化 。例 如将ｕ
阿 片类 物质 是从 阿片 （ 罂 粟 ）中提取 的生 物碱 及体 内 行 为 ，且 均可 诱发 自身给药 行为 ，而 阻断两 种阿 片受体 可 受体 引发小 鼠ＣＰ Ｐ 和行 外 的衍 生物 ，包括 天然 的鸦 片及其 提取 物吗 啡 ，半 合成 的 减 弱这种 行为 。叔 丁啡通 过作用 于 为敏 化 。在 给予小 鼠吗啡前给 予６ 受 体拮抗剂 可减轻 小 鼠对 海 洛 因，全合 成 的如可 待 因、羟 吗啡 、美沙 酮 、二氢埃 托 受体拮 抗剂还可 抑制 小 鼠对吗 啡条件奖 啡 、杜 冷丁 、芬太 尼等 ，其进 入人 体后 与 中枢特 异性 受体 吗啡 的戒 断症状 ：６ Ｒ、ＤＯ Ｒ共 同介 导 了 相 互作 用 ，能缓解 疼痛 ，因此阿 片类药 物在 临床 上主要 用 赏效应 的敏感性 。这些研 究都说 明ＭＯ 于 镇痛 麻醉 、止泻 和镇 咳 。但是 阿片类 药物 的长 期使 用会 阿片药物依赖过程 。 导致 成瘾 ，阿片 类药物 的滥 用 已经成 为 了一个严 峻 的社会 阿 片 耐 受 性产 生 的机 制 之 一 是 阿 片 受 体 的 脱敏 与 内 问题 ，极大 危 害着人 类 的健 康 与社会 安全 。 目前对 于阿 片 吞 。受体 与配体 结合 导致 脱敏 ，之后 受体 被 内吞 ，内吞 后
复 敏 ）， 成瘾 的研 究主要 集 中于其躯 体依 赖性 和精 神依 赖性 。躯体 的受 体有三 种去 向，一是 重新 返 回到细胞 膜上 （ 依赖 主要表 现 为耐 受和一 系列 戒断症 状 ，精神 依赖 主要 表 二是 存 留在 细 胞 内结构 中 ，三 是被 降解 。在 内源 性阿 片物 内吞． 复敏保持 着动态平衡 状态 ， 现为 强烈 的心 里渴 求和持 续性 强迫 用药 。这些 反应 都是 由 质 的作 用下 ，受体 的脱敏． 阿 片类 药物作 用于 阿片 受体 ，经过 受体 后信号 传 导 ，引发 而 一旦 外源性 阿 片物质 进入 ，则 打破 了这种 状态 。例 如 ，
李先林 ，王 静 ，王雪颖 （ １ ． 山东省烟台市北海医院 ，山东 烟台 ２ ６ ５ ７ ０ １ Ｉ ２ ． 复旦大学基 础医学院药理研 究中心 ，上海
２ ０ ０ ０ ３ ２ ）
【 摘要 】阿片类物质例如 鸦片 、吗啡 、海洛 因是全球 范围 内被 滥用的三 大毒 品之 一 。阿片成瘾过程 中伴 随着相 应受体 、神 经递质 、信号通路 、基 因表 达 以及 突触 可塑性等方面 的变化 。本文主要 围绕这 几方面 阐述 了阿片类药物成瘾的基本机制 以及近年 来的研 究进展 。 【 关键 词 】阿片类 药物 ；成 瘾 ；神 经生物学机制 【 中图分类号 】Ｒ ９ ６ ４ 【 文献标识码 】Ａ 【 文章编号１ Ｉ Ｓ Ｓ Ｎ。 ２ ０ ９ ５ — ８ ２ ４ ２ ． ２ ０ １ ７ ． ０ ３ ３ ． ６ ５ ２ ４ ． ０ ３
Ｒ脱敏 内吞 ，抑制 急性 吗啡 多其他神经递质 （ 如ｖ ． 氨基丁酸 、谷氨酸等 ）也 参与了阿片 氨 酸可 削弱脊髓 背角 神经元ＭＯ 类 物质 的成 瘾过 程 。同时 ，阿 片成瘾 还伴 随着 大脑神 经元 和埃托啡的耐受性 。 内分子水平 的改变 。
２ 神经递质 系统
２ ． １去 甲肾上腺素能 系统 阿 片 类 物 质 的 躯 体 依 赖 被认 为和 脑 内去 甲 肾上 腺 素
临床医药文献杂志
６ ５ ２ ４
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２ ０ １ ７年 第 ４卷 第 ３ ３期
２ ０１ห้องสมุดไป่ตู้７ Ｖ＿ ｏ１ ． ４ ＮＯ． ３ ３
阿 片 成 瘾 的神 经 生 物 学机 制 研 究进 展
足感 ；而强 啡肽作 用于Ｋ 受体 产生相 反 的厌 恶感 【 ２ 】 。在 正常 期作用时反而会使去 甲肾上腺 素神经元活性减弱 。外源性阿 机 体 中 ，内源 性阿片 系统 调节 并维持 着体 内各 系统之 间 的 片类物质 的大量摄入会抑 制 内源性阿片肽 的合成 和释放 。当 正常 运转 和平衡 ，而 当外 源性 阿片物 质进 入体 内后 ，竞 争 撤药时 ，去 甲肾上腺 素上行系统脱抑制 ，神经 元被戒断性激 性地与阿 片受体结合 ，打破 了这种平 衡［ ３ 】 。在 体 内存在大量 活 ，造成ＮＥ 大量释放产 生戒 断症状 。因此 临床上可应用ｃ 【 ２ 受
据 这些 内源性 多肽 和合成 化合 物 的药理 分析 的特 点 ，将 阿 甲肾上 腺素神经元的活动与情绪和惊醒 反应有关 ，情绪 紧张 如担忧 、害怕 、气愤等 ）往往伴随着外周神经系统的ＮＥ 释 片受体主 要分为 ６ 和Ｋ 受体 ，均为Ｇ蛋 白偶联 受体 。不 同 （ 内啡肽 作用 于不 同的 受体产 生不 同的 效应 。如 内啡肽 和脑 放 。阿片类物质作用初期 ，直接 兴奋去 甲肾上腺 素神 经元， 的释放 ，产生 镇痛 效应 ，提 高情绪 引发快 感 。而 长 啡肽作 用于 和６ 受体 产生 奖赏 效应使 机体 获得欣 快感 和满 促 进ＮＥ
１ 阿片受体系统
大脑 内存 在 多种 内啡肽 ，作 为神 经递 质 、神经 调质和 神 经激素 发挥作 用 。其 可分成 三大 类一一 内啡肽 （ Ｅ Ｐ ）、
（ ＮＥ）释放异常有关。去甲肾上腺 素是一种 儿茶酚胺类神经
脑 啡肽 （ Ｅ ＮＫ）和强啡肽 （ Ｄｙ ｎ ），每 一种有多种亚 型。根 递质 ，主要作 用于ｃ ｃ 受体 ，产生 一系列生理 反应 。大脑 中去
