常见肝肾毒性的中药

栀子毒性研究进展

方文娟;苗琦;罗光明

【摘 要】栀子作为药食两用药材,应用十分广泛.但近年来临床上发现其具有一定的肾毒性、肝毒性,一定程度上制约了它的推广与应用.本文从栀子毒性的古今述要、栀子主要成分、毒性、影响栀子毒性的因素等方面研究进展做一综述,旨在为今后对栀子的进一步开发研究及临床安全用药提供依据.

【期刊名称】《江西中医药》

【年(卷),期】2015(000)006

【总页数】3页(P70-72)

【关键词】栀子;毒性;减毒;栀子成分

【作 者】方文娟;苗琦;罗光明

【作者单位】江西中医药大学药学院 南昌330004;江西中医药大学药学院 南昌330004;江西中医药大学药学院 南昌330004

【正文语种】中 文

【中图分类】R285

栀子(Gardemia jasminoides Ellis)为茜草科(Rubiaceae)植物的常绿灌木。临床用药使用其干燥成熟的果实，主产于江西、福建、台湾、浙江、广东等地。味苦、性寒，具有清热利尿，泻火除烦，凉血解毒之功能［1］。用于热病心烦，湿热黄疸，淋证涩痛，目赤肿痛，血热吐衄，火毒疮疡;也可外治扭挫伤痛。近年来药食两用的栀子应用十分广泛，是临床常见的保肝利胆药。与之相随的，对于其毒性的报道也逐渐引发关注，所以对栀子毒性以及影响其毒性的因素进行归纳总结很有必要。本文从栀子毒性的古今述要、主要成分、毒性、影响其毒性的因素等几个方面对其毒性进行综述，旨在为今后栀子的进一步开发研究及临床安全用药提供依据。

1 栀子毒性的古今述要

栀子，别名木丹、鲜支、卮子、支子、越桃、山栀子、枝子、小卮子、黄鸡子、黄荑子、黄栀子、黄栀、山黄栀、山栀。首载于《神农本草经》，列为中品，在此书中还未言及其毒性作用［2］。汉代《名医别录》曰:“大寒，无毒”，也未有关毒性方面的描述。同时代的《伤寒论》中仲景云:“旧有微溏者，勿用”仅对适应症进行了进一步补充，未论及毒性。明末《医宗必读》指出栀子“大苦大寒，能损胃伐气，虚者忌之”［3］，已从损伤脏器方面对栀子的毒性进行了描述。清代《本草纲目》描述如下:“气微，苦、寒、无毒”，虽未对毒性进行准确描述，但此前注释有不当的服用会引起不良的反应。

有毒副作用的中药和中成药

一、龙胆泻肝丸中毒事件的启示

中国青年报 2012年06月13日11 版正式报道,台湾一起因长期服用中药龙胆泻肝丸中毒者本人是一名中医师而致尿毒症的患者,历经10年诉讼拉锯战终于打赢了官司,台湾士林地方法院判定科达公司所生产的龙胆泄肝丸其中含有马兜铃酸须赔偿王韵凯1200万元新台币,其中包括医疗费用,劳动能力减损,精神抚慰金以及惩罚性赔偿金,台湾科达制药不仅名誉受损,其须赔付的金额还要按照自请求之日起每年5%的利息计算;而对王韵凯而言,这场诉讼已经让他“身心俱疲”;

事实上,早在1982年,比利时就发现这种来自马兜铃科植物的木通会导致肾病变;许多比利时妇女为了减肥服用中草药配方含木通的减肥药剂,后来纷纷得了肾衰竭;2000年,美国禁止进口、制造和销售含有马兜铃酸的一切中草药;

在中国大陆,新闻也开始披露同样的现象;让这名台湾律师印象最深的是,北京一位出身中医世家的老中医长期服用同仁堂生产的龙胆泻肝丸后也得了尿毒症;这位老中医说,与他同样行医的爷爷和父亲都有服用龙胆泻肝丸的习惯,最后均死于尿毒症;

“就连中医师都这样,到底有多少人受害而不自知”

这位律师突然意识到问题的严重性;

龙胆泻肝汤是历史悠久的中药老方子,本来没有毒性,埋下隐患的是其中一味药材“木通”;在药材市场上,木通主要分为川木通和关木通,虽然两者都叫“木通”,但前者不含任何毒性,后者却属马兜铃科植物,富含马兜铃酸;法庭最后倾向荣总医院研究项目的实验结果,认定台湾科达制药公司所生产的龙胆泻肝丸中确含马兜铃酸;

有关人士还专门介绍了台湾的药害救济法,这部法律旨在为那些被药品的不良反应所伤害,但不能确定事故责任人的受害人提供及时救济,救济金来自台湾卫生署设立的药害救济基金;“你不必通过诉讼,也就是说不管谁是谁非,只要证明受害者的问题是药物引起的,就有赔偿;”但从长远来说,更重要的是政府和药厂“从源头上对药品安全进行把关”,因为一旦发生了药物伤害事件,最终的结果很可能是药商和受害人陷入双输局面;

雄黄的毒性研究

雄黄(主要成分为As2S2或As4S4)作为我国一种重统中药。现代药理学证明雄黄具有抗肿瘤、镇痉、止痛杀虫和抗菌等功效。尤其是近年来其对慢性粒细胞白血病和实体瘤出的良好治疗效果得到了世界的广泛关注。长期以来中医认为雄黄有毒，内服宜慎，不可久用，因此雄黄受到药监部门的严格控制。正确的利用雄黄其有效作用而降低或避免毒性是关键。然而，由于缺乏系统的安全性研究，迄今对雄黄的相对安全剂量及其用药时间尚不清楚，临床上由于不合理的使用雄黄或含雄黄中成药而导致中毒的情况时有发生。因此正确使用雄黄，人们对雄黄开展毒性研究。

1 雄黄的毒理学研究

1． 1 雄黄的急性毒性

岳旺等［4］曾最早对常德产雄黄的急性毒性进行研究，结果表明，其对昆明种小鼠的半数致死量( median lethal dose，LD50为3． 207 g·kg － 1， ig 给予雄黄后小鼠可立即死亡，并出现肝、肺充血。后来康永等［5］和仝燕等［6］对湖南石门产雄的研究结果却表明，雄黄并无明显的急性毒性，LD50 ＞10 g·kg － 1。上述研究结果出现很大的差异，原因可能为产地不同雄黄毒性成分的含量不同所致。目前，炮制是控制雄黄

毒性的主要手段，为考察炮制对雄黄急性毒性的影响，李信民等［7］以ICR小鼠为对象， ig给予小鼠炮制雄黄混悬液，测得其LD50为( 19． 3 ± 1． 1) g·kg － 1 ，95% 可信区间为( 18． 3 ～ 20． 4)g·kg － 1。张伟等［8］则分别对天然雄黄和精制雄黄进行了研究，结果显示，经Bliss 法计算， ig 给予小鼠天然雄黄混悬液，剂量为( 3． 21 ± 0． 76)

g·kg － 1 ，而ig 给予小鼠精制雄黄混悬液，LD50为25 g·kg － 1 ，且7 d 内小鼠饮食饮水正常，生长状况良好，外观和行为等均无异常表现，无一死亡，提示精制雄黄

25 g·kg － 1 仍是安全的。上述研究结果表明，炮制或加工处理后雄黄的急性毒性很低。

1 前言

随着中药的大量医用，其引起的毒副作用受到越来越多的学者关注，尤其是肝肾毒性。引起中药肝肾毒性的原因十分复杂，有些中药自身含有的化学成分能引起毒性，如植物药中含有的萜类、生物碱类、蒽醌类、挥发油类等[1]；部分动物类中药含有的组织胺、毒素例如蜈蚣、鱼胆的大量使用也会导致肝损伤；部分矿物类中药含有重金属铅、砷、汞等成分，大量使用会导致药源性重金属中毒 [2]。中药炮制、贮藏、用量、剂型等的设计不当都会引起一定程度的肝毒性。并且肝脏作为人体重要的代谢器官，是毒性损伤的敏感靶器官。因此，正确认识常见的中药肝毒性是亟待解决的问题之一。

2 常见中药的肝毒性

2.1 常见的植物类中药的肝毒性

2.1.1 雷公藤 雷公藤Triptergium wilfordii Hook.f.是卫矛科一年生藤本植物， 别名断肠草、莽草、黄藤木等 [3]， 是我国中医学中的一种常用中药，味苦、辛，性凉，大毒。具有祛风除湿、解毒杀虫、舒筋活血等功效，临床广泛用于类风湿性关节炎、麻风反应及其他疾病 [4]的诊治，疗效显著。但雷公藤的使用引起的不良反应事件常有发生， 其导致的肝损害在相关文章报道中居单味肝损伤中药的第一位 [5]。雷公藤化学成分十分多， 1936年首次从雷公藤根部提取到萜类色素雷公藤红素（tripterine），到目前已从雷公藤发现了100多種成分[6]， 主要是生物碱类、萜类、多糖类等。雷公藤主要成分为二萜类、三萜类、倍半萜类， 对心肝肾均有毒性作用， 可引起慢性肝损伤或中毒性肝炎[7]。雷公藤引起肝损害的临床症状像急性病毒性肝炎， 有乏力、恶心、尿黄等表现，肝脏肿大、血清转氨酶升高、肝汁瘀积明显。临床有死亡事件报道，主要死因是肝功能的损害，同时并有粒细胞减[8]少等情况。韦登明等[9]对雷公藤及其单体的毒理和病理的研究发现， 雷公藤急性中毒对肝细胞有轻度毒性作用，有时可见肝细胞轻度脂肪变性， 偶有灶性坏死。中药的肝毒性机制较为复杂，其毒理学基础也不完全研究清楚， 目前认为中药致肝损害主要归为两大原因：药物对肝脏的直接毒性和患者的特异性体质。药物对肝细胞的直接毒性作用主要表现为药物在肝内经细胞色素P450的代谢转化为有毒产物如亲电子基、自由基和氧基等，与大分子物质共价结合或者造成脂质过氧化，从而导致肝细胞坏死[9]。