抗血小板药物的应用

Guangping LI
天津医科大学第二医院心脏科 天津心脏病学研究所
李广平 2008-03-22 北京
• Antiplatelet therapy have become necessary drugs in managements of AMI and pre/post PCI
• All patients with or without PCI should be give antiplatelete agents except contraindication
0.0 0
血运重建
Placebo
Clopidogrel
RR: 0.82 (0.69-0.96)
100 200 300
PCI 0.20
累积风险 (%)
0.15
0.10
0.05
0.0 0
* 主要终点事件:死亡/MI/卒中
Placebo Clopidogrel
RR: 0.72 (0.57-0.90)
100 200 300 随访时间 (天)
在采用不同治疗策略的NSTEMI/UA患者中 氯吡格雷治疗1年终点事件*发生率均降低
药物治疗患者
累积风险 (%)
0.20 0.15 0.10 0.05
0.0 0
RR: 0.80 (0.69-0.92)
Placebo Clopidogrel
100 200 300
0.20 0.15 0.10 0.05
<75mg/天
13%
75-150mg/天 160-325mg/天
32% 26%
500-1500mg/天
0%
19%
10%
20%
30%
严重血管事件降低（％）

基金项目:国家自然科学基金面上项目(８１５７３８１８)通讯作者:缪宇ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｍｉａｏｙｕ０６０９＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ抗血小板药物抵抗及血栓弹力图的临床应用马晓娟㊀高洁㊀刘佳㊀缪宇(中国中医科学院西苑医院心血管病中心ꎬ北京１０００９１)摘要抗血小板药物抵抗是抗血小板治疗不达标的重要原因之一ꎬ严重影响了心脑血管疾病患者的远期预后和不良事件的发生率ꎮ因此ꎬ评估抗血小板药物的临床效应ꎬ从而早期发现抗血小板药物抵抗具有重要的临床价值ꎮ现综述抗血小板药物抵抗的研究现状及监测手段ꎬ并对评价抗血小板药物反应性的重要方法 血栓弹力图的临床应用作了详细介绍ꎮ关键词抗血小板治疗ꎻ阿司匹林抵抗ꎻ氯吡格雷抵抗ꎻ血栓弹力图ＤＯＩ１０ １６８０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｉｓｓｎ １００４￣３９３４ ２０１９ ０４ ００６Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｄｒｕｇＲｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＴｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｇｒａｍＭＡＸｉａｏｊｕａｎꎬＧＡＯＪｉｅꎬＬＩＵＪｉａꎬＭＩＡＯＹｕ(ＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅｓＣｅｎｔｅｒｏｆＸｉｙｕａｎＨｏｓｐｉｔａｌꎬＣｈｉｎａＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓꎬＢｅｉｊｉｎｇ１０００９１ꎬＣｈｉｎａ)ＡｂｓｔｒａｃｔＡｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｓｏｎｅｏｆｔｈｅｍａｊｏｒｒｅａｓｏｎｓｏｆｕｎｓａｔｉｓｆｙｉｎｇｅｆｆｉｃａｃｙｏｆａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｔｈｅｒａｐｙꎬｗｈｉｃｈｅｘｅｒｔｓｇｒｅａｔｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｎｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃａｒｄｉａｃ￣ｃｅｒｅｂｒａｌｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅａｎｄｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬａｓｓｅｓｓｉｎｇｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｏｆａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｄｒｕｇｓｔｏｄｅｔｅｃｔａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｅａｒｌｙｉｓｖａｌｕａｂｌｅ.Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓｕｍｍａｒｉｚｅｓｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｓｔａｔｕｓａｎｄｉｎｓｐｅｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｏｆａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎬａｎｄｆｕｒｔｈｅｒｄｉｓｃｕｓｓｅｓｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｇｒａｍｉｎａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ￣ｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ.ＫｅｙｗｏｒｄｓＡｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｔｈｅｒａｐｙꎻＡｓｐｉｒｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎻＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｉｓｔａｎｃｅꎻＴｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｇｒａｍ㊀㊀据世界卫生组织报告ꎬ每年全球因冠心病和卒中死亡的人数为１７５０万ꎬ预计到２０２０年这一死亡人数将增加至２５００万ꎬ其中１９００万将发生在发展中国家[１]ꎮ因此ꎬ心脑血管疾病的防治ꎬ仍是中国十三五期间卫生健康领域的重要挑战ꎮ血小板在受损血管内膜下的黏附和聚集是血栓形成的重要启动因素之一ꎬ而血小板在破溃斑块上的黏附聚集作用在动脉血栓形成中发挥了 扳机 作用ꎮ因此ꎬ抗血小板治疗不仅是心脑血管疾病预防和治疗的基石ꎬ同时抗血小板治疗的效果在很大程度上决定着心脑血管疾病患者的远期预后和不良事件的发生率ꎮ１㊀抗血小板药物抵抗抗血小板药物分为以下几类:(１)环氧酶抑制剂:代表药物阿司匹林ꎬ在心脑血管疾病的一级㊁二级预防及急性期治疗中有明确的疗效ꎬ不良反应显著ꎮ(２)二磷酸腺苷(ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＡＤＰ)受体拮抗药:代表药物氯吡格雷ꎬ对于接受介入治疗的患者ꎬ可显著降低心血管死亡的风险ꎬ在安全性方面也有明显的提高ꎬ氯吡格雷已成为继阿司匹林之后临床上最主要的抗血小板药物ꎮ(３)血小板膜糖蛋白Ⅱｂ/Ⅲａ受体抑制剂:代表药物替罗非班ꎬ通过静脉注射给药ꎮ(４)磷酸二酯酶抑制剂:代表药物西洛他唑ꎬ在体内通过多途径发挥抗栓作用ꎮ(５)５￣羟色胺受体拮抗剂:代表药物沙格雷酯ꎮ抗血小板药物的发展迅猛ꎬ但由于患者接受度㊁安全性㊁给药方法㊁药物价格等方面的限制ꎬ目前国内阿司匹林㊁氯吡格雷及二者的双联抗血小板治疗仍是冠心病的主要和首选治疗方案ꎬ特别是用于支架术后抗栓的维持治疗ꎮ然而ꎬ尽管接受规范的双联抗血小板治疗ꎬ部分患者仍会出现反复的缺血事件ꎬ抗血小板药物抵抗是抗血小板治疗不达标的重要原因之一ꎮ阿司匹林抵抗可分为临床抵抗和生化抵抗ꎬ接受阿司匹林治疗的患者仍有心脑血管缺血性和血栓性事件发生ꎬ称为临床阿司匹林抵抗ꎻ接受阿司匹林治疗的患者血小板活性不能被充分抑制ꎬ称为实验室阿司匹林抵抗[２]ꎮ阿司匹林抵抗最早由Ｍｅｈｔａ等发现和提出ꎬ后又进一步由Ｇｕｍ等进行了相关研究ꎬ并给予了定义ꎮ即１０μｍｏｌ/Ｌ的ＡＤＰ诱导的血小板平均聚集率ȡ７０％且０ ５ｍｍｏｌ/ｍＬ花生四烯酸诱导的血小板平均聚集率ȡ２０％ꎬ全部符合为阿司匹林抵抗ꎬ符合两者之一的为半阿司匹林抵抗ꎬ目前国内大多数阿司匹林抵抗研究仍沿用该标准ꎮ氯吡格雷抵抗又称为氯吡格雷低反应ꎬ也可分为临床㊁实验室低反应ꎮ氯吡格雷的低反应是介入后患者再狭窄发生的独立危险因素ꎬ与患者的不良临床预后和再缺血事件风险均明显相关[３￣４]ꎮ而在Ｓａｍｂｕ等[５]的研究中发现氯吡格雷低反应达４１％ꎬ氯吡格雷的低反应性也具有高可变性ꎬ目前国内１０％~６３％的患者接受常规氯吡格雷治疗时ꎬ不能达到良好的抗血小板作用ꎬ导致这种高可变性与其多重影响因素相关ꎮ导致抗血小板药物抵抗ꎬ影响阿司匹林㊁氯吡格雷药物反应性的变量主要有以下５个方面:(１)患者的依从性㊁药物的剂量问题ꎬ这是国内目前发生药物抵抗的一个相对重要的原因ꎻ(２)临床影响因素ꎬ包括:老年㊁吸烟㊁肥胖㊁糖耐量异常㊁胰岛素抵抗㊁肝肾功能异常等ꎻ(３)药物相互作用ꎬ包括他汀类药物㊁非甾体抗炎药物㊁质子泵抑制药等ꎻ(４)血小板代谢问题和外周血小板数目ꎬ甚至外周血中白细胞㊁中性粒细胞的增多也与阿司匹林抵抗具有相关性ꎻ(５)基因多态性ꎬ现在研究表明主要是环氧化酶￣１㊁环氧化酶￣２㊁血小板糖蛋白Ⅲａ㊁血小板糖蛋白Ⅰａ㊁ＣＹＰ２Ｃ１９基因的多态性与药物抵抗具有相关性ꎮ研究表明ꎬ大约５０％的中国人㊁３４％的非洲美国人㊁２５％的白人㊁１９％的墨西哥美国人携带ＣＹＰ２Ｃ１９功能缺失型等位基因[６]ꎬ而该等位基因不仅与支架内血栓发生率相关[７]ꎬ而且可以通过减少活性代谢产物影响氯吡格雷的药物反应性ꎮ以上因素影响了抗血小板药物的临床反应性ꎬ从而导致抗血小板药物抵抗ꎬ一定程度上与患者心脑血管临床事件的发生具有一定相关性ꎮ因此ꎬ评估抗血小板药物的临床效应ꎬ从而早期发现抗血小板药物抵抗具有重要的临床价值ꎮ２㊀抗血小板药物疗效的监测２ １㊀血小板聚集率检测光比浊法血小板聚集率检测目前应用广泛ꎬ该方法也曾经是测定阿司匹林抗血小板作用的金标准[８]ꎮ通过测定激动剂诱导血小板聚集所引起的血小板悬浮液透光度增加ꎬ从而反映血小板聚集功能ꎬ可选择胶原㊁ＡＤＰ㊁花生四烯酸㊁肾上腺素等作为诱聚剂ꎮ但光比浊法血小板聚集率检测容易受年龄㊁性别㊁种族㊁饮食㊁激动剂种类及其浓度等因素的影响ꎬ不同实验室的结果可比性不强ꎬ很难统一标准ꎮ２ ２㊀流式细胞术血小板被激活后其表面发生变化ꎬ暴露某些抗原位点ꎬ可用特异性的抗体标记反映血小板的激活状态ꎮ血小板α颗粒膜糖蛋白㊁血小板糖蛋白Ⅱｂ/Ⅲａ是存在于血小板膜上的糖蛋白ꎬ血小板α颗粒膜糖蛋白可介导活化血小板或内皮细胞与白细胞之间的黏附ꎬ是血小板活化的重要标志物之一ꎬ血小板糖蛋白Ⅱｂ/Ⅲａ加速了血小板与纤维蛋白原的聚集ꎬ是引起血小板血栓最后的共同途径ꎬ通过流式细胞术检测以上两种血小板活化标志物ꎬ从而反映血小板活化状态[９]ꎮ同时ꎬ流式细胞术检测血管扩张刺激磷蛋白的磷酸化程度可反映氯吡格雷的药物反应性[１０]ꎮ但该项检测相对花费较大ꎬ耗时也较长ꎬ从而限制了其广泛的临床应用ꎮ２ ３㊀血小板功能分析仪ＰＦＡ￣１００血小板功能分析仪ꎬ是在高剪切压力下模拟初期止血的实验ꎬ依靠毛细血管虹吸作用原理ꎬ通过针孔闭合的时间ꎬ反映全血的血小板功能[１１]ꎬ具有较好的重复性ꎮ目前已有ＰＦＡ￣２００血小板功能分析仪ꎬ是ＰＦＡ￣１００的升级版ꎬ在用户操作界面和电子智能化方面进行了改进ꎬ提高了使用者的便捷性ꎮ２ ４㊀ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ血小板功能分析仪ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ法是２００６年经美国食品药品管理局批准用于血小板功能检测ꎬ其原理与光密度比浊法类似ꎬ使用纤维蛋白原包被的微粒与全血进行反应ꎬ通过结合形成的不同透光度来判断药物对血小板的抑制作用ꎬ且ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ法检测结果与光比浊法测定的血小板聚集率有较好的符合度[１２]ꎮ２ ５㊀血栓弹力图血栓弹力图(ｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｇｒａｍꎬＴＥＧ)仪于１９４８年由德国人Ｈａｒｔｅｒ发明ꎬ２０世纪８０年代开始广泛用于临床指导术中输血取得了良好效果[１３]ꎬ２００４年ꎬＴＥＧ新研发了抗血小板药物疗效监测方法ꎬ即血小板图试验ꎬ从而为临床带来了一种快速的监测血小板聚集功能的技术ꎬ已成为评价抗血小板药物反应性的重要方法ꎮ下面将详细介绍ＴＥＧ的临床应用ꎮ３㊀ＴＥＧ的临床应用ＴＥＧ目前已在临床广泛应用ꎬ是一种检测凝血动态变化的分析手段ꎬ可以完整地监测从凝血开始至血凝块形成及纤维蛋白溶解的全过程ꎬ可以对凝血因子㊁纤维蛋白原㊁血小板聚集功能以及纤维蛋白溶解等方面进行凝血全貌的检测和评估ꎮＴＥＧ工作的基本原理是盛有血液的杯体震荡旋转ꎬ杯盖和仪器的悬垂丝附着在一起ꎬ当血液开始凝固时ꎬ血块使杯子和杯盖耦合在一起ꎬ杯盖的运动反映了血块的强度ꎬ此信号通过传感器描绘从而形成特有的ＴＥＧ(图１)ꎬ此图从血凝块形成速率㊁血凝块强度㊁凝块的稳定性三个方面反映了患者的凝血状态ꎮ图１㊀ＴＥＧ描记的凝血过程如图１所示ꎬＴＥＧ的主要参数有凝血时间(Ｒ值)㊁血块速率(Ｋ值和α角)㊁血块最大强度(ＭＡ值)㊁血块稳定性(Ｌｙ３０值和ＥＰＬ值)等ꎮＲ值是从凝血系统启动到形成第一块可检测到的血凝块所需要的时间ꎬ即启动凝血的时间ꎬ反映凝血因子及凝血抑制因子间的动态平衡ꎮＫ值代表纤维蛋白形成和交叉连接形成血栓获得固定弹性黏度所需的时间ꎬα角是从血凝块形成点至描记图的最大曲线弧度做切线与水平线的夹角ꎬ两者共同反映纤维蛋白原的功能ꎮＭＡ值是曲线两侧最宽距离ꎬ反映纤维蛋白凝块形成的最终强度ꎬ是纤维蛋白与血小板相互联接的最强的动力学特性ꎬ主要反映血小板的功能[１３￣１５]ꎮＴＥＧ的检测主要分为普通检测㊁肝素酶对比和血小板图检测三个方面ꎬ通过以上检测的不同组合ꎬＴＥＧ在临床中可用于评估凝血全貌ꎬ判断凝血状态ꎬ筛选血栓高风险的患者ꎬ指导促凝和抗凝药物的使用ꎬ以及目前应用最为广泛的评价抗血小板药物的反应性ꎮＴＥＧ相较于之前的金标准 光比浊法ꎬ具有全血操作㊁无需标本处理㊁实验试剂统一㊁重复性较好等优势ꎬ并且有大量研究表明两种检测方法具有较好的一致性和显著相关性ꎮＴａｎｔｒｙ等[１６]对光比浊法和ＴＥＧ检测进行了比较ꎬ研究发现在检测前２４ｈ服用３２５ｍｇ阿司匹林的健康人群组和长期服用阿司匹林的冠心病组ꎬ两种检测方法的检测结果都表现出了较好的一致性(ｒ＝０ ８５ꎬＰ<０ ００１)ꎮ同时研究也发现ꎬＴＥＧ具有与光比浊法一样的血栓事件预测能力ꎬＢｌｉｄｅｎ等[１７]对１００例冠状动脉支架术后的患者进行为期１年的随访ꎬ结果表明２３％的患者发生了缺血事件ꎬ而这部分患者相较于未发生缺血事件的患者具有一致的光比浊法检测值和ＴＥＧ检测值ꎬ即较高的血小板活性ꎬ表明ＴＥＧ检测值与血栓事件具有较好的相关性ꎮＧｕｒｂｅｌ等[１８]开展了一项ＴＥＧ相关的临床研究ꎬ该研究纳入２２５例冠状动脉支架术后服用阿司匹林和氯吡格雷双抗的患者ꎬ随访３年ꎬ结果表明２６％的患者发生了第一次缺血事件ꎬ该部分患者的ＴＥＧ检测值ＭＡＡＤＰ(ＭＡ为最大振幅值)显著高于未发生缺血事件患者(Ｐ<０ ００１)ꎬ并通过数据分析发现ＭＡＡＤＰ>４７ｍｍ对于长期缺血事件的发生具有较好的预测价值ꎬ显著优于其他检测方法ꎻ而ＭＡＡＤＰ<３１ｍｍ具有预测出血事件的预测价值ꎮ后续也有研究表明ＴＥＧ的ＭＡＡＤＰ值与ＡＤＰ的抑制率可作为评估缺血事件发生的有效预测指标[１９]ꎬ并认为ＭＡＡＤＰ>４９ ９５ｍｍ对于缺血事件的发生具有较好的预测价值ꎬ而Ｈｏｕ等[２０]研究发现ＭＡＡＤＰ>３４ｍｍ可作为介入治疗后２年发生缺血事件的独立预测因子ꎮ以上研究表明ꎬＴＥＧ不仅具有评估抗血小板药物疗效的功能ꎬ还具有预测临床缺血事件发生的优势ꎬ是一项具有较大临床意义和研究前景的检测项目ꎮ对于临床抗血小板抵抗ꎬ应采取更加积极的应对措施ꎮ(１)应做好患者的临床宣教ꎬ提高患者依从性ꎬ让患者明确知道按时按量服用抗血小板药物的重要意义及可能出现的副作用ꎮ(２)将为患者制定抗血小板药物治疗的个体化方案提升为临床工作重心ꎬ包括常规抗血小板药物治疗剂量的个体化ꎬ以及是否换用或合用新型抗血小板药物等ꎮ(３)建立可行有效的抗血小板疗效评估体系ꎬ充分考虑血小板抑制情况㊁血小板功能㊁缺血与出血事件的发生㊁患者长期预后等因素ꎬ为临床个体化方案的制定提供可靠的实验室依据ꎬ而ＴＥＧ可作为该评估体系的一个重要指标ꎮ(４)充分发挥中药的抗血小板辅助作用ꎬ大量研究表明单味活血化瘀中药川芎㊁当归㊁赤芍㊁丹参㊁三七㊁桃仁㊁红花等以及活血化瘀复方均具有较好的抗血小板作用ꎬ基于抗血小板疗效的评估系统ꎬ合理配用适当适量中药ꎬ不仅能提高临床抗血小板功效ꎬ还可有效地改善患者生活质量ꎬ以及预防心脑血管事件的发生ꎮ参考文献[１]㊀胡大一.转变理念做实我国心血管疾病的预防[Ｊ].中华心血管病杂志ꎬ２００８ꎬ３６(７):５７７￣５８０.[２]㊀黄亚ꎬ闫福岭.阿司匹林抵抗研究进展[Ｊ].东南大学学报ꎬ２０１５ꎬ３４(３):４５９￣４６２.[３]㊀ＴａｎｇＸＦꎬＺｈａｎｇＪＨꎬＷａｎｇＪꎬｅｔａｌ.ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｃｏｅｘｉｓｔｉｎｇｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｏｆＣＹＰ２Ｃ１９ａｎｄＰ２Ｙ１２ｏｎｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｉｎｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｓｔｅｎｔ￣ｂａｓｅｄｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎ￣ｔｉｏｎ[Ｊ].ＣｈｉｎＭｅｄＪ(Ｅｎｇｌ)ꎬ２０１３ꎬ１２６(６):１０６９￣１０７５.[４]㊀ＶｉｋｒａｍＫꎬＡｌｅｘＨꎬＲａｎｄＭꎬｅｔａｌ.ＤｏｅｓｔｈｅＶｅｒｉｆｙＮｏｗＰ２Ｙ１２ａｓｓａｙｏｖｅｒｅｓｔｉ￣ｍａｔｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ?Ｉｎｓｉｇｈｔｓｕｓｉｎｇｓｈｏｒｔｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｇ￣ｒａｐｈｙ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔꎬ２０１４ꎬ１１１(６):１１５０￣１１５９.[５]㊀ＳａｍｂｕＮꎬＲａｄｈａｋｒｉｓｈｎａｎＡꎬＤｅｎｔＨꎬｅｔａｌ.Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｓｅｄａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｔｈｅｒａｐｙｉｎｓｔｅｎｔｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ:ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓｆｒｏｍｔｈｅＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＲｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎＳｔｅｎｔＴｈｒｏｍｂｏｓｉｓ(ＣＲＥＳＴ)ｒｅｇｉｓｔｒｙ[Ｊ].Ｈｅａｒｔꎬ２０１２ꎬ９８(９):７０６￣７１１.[６]㊀ＺｈｏｕＱꎬＹｕＸＭꎬＬｉｎＨＢꎬｅｔａｌ.Ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍꎬｌｉｎｋａｇｅｄｉｓｅｑｕｉｌｉｂｒｉ￣ｕｍꎬｈａｐｌｏｔｙｐｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅａｎｄｎｏｖｅｌａｌｌｅｌｅａｎａｌｙｓｉｓｏｆＣＹＰ２Ｃ１９ａｎｄＣＹＰ２Ｄ６ｉｎＨａｎＣｈｉｎｅｓｅ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓＪꎬ２００９ꎬ９(６):３８０￣３９４.[７]㊀ＴａｎｇＸＦꎬＨａｎＹＬꎬＺｈａｎｇＪＨꎬｅｔａｌ.ＣＹＰ２Ｃ１９ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｏｎ￣ｃｌｏ￣ｐｉｄｏｇｒｅｌｐｌａｔｅｌｅｔｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｍａｊｏｒａｄｖｅｒｓｅｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｖｅｎｔｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ[Ｊ].ＴｈｒｏｍｂＲｅｓꎬ２０１６ꎬ１４７:１０８￣１１４.[８]㊀徐娜ꎬ袁晋青.血小板功能检测对冠心病患者抗血小板治疗出血事件的预测价值[Ｊ].中国循环杂志ꎬ２０１７ꎬ３２(２):１９３￣１９６.[９]㊀刘磊ꎬ龚辉ꎬ魏建明ꎬ等.流式细胞术在抗血小板治疗中的临床应用[Ｊ].复旦学报(医学版)ꎬ２０１４ꎬ４１(４):５４０￣５４４.[１０]㊀李广华ꎬ罗燕飞ꎬ罗盈ꎬ等.流式细胞术检测ＶＡＳＰ的磷酸化程度可监测氯吡格雷抵抗[Ｊ].临床研究ꎬ２０１４ꎬ３４(３):４３４￣４３７.[１１]㊀陈亮ꎬ单兴华ꎬ王飞宇ꎬ等.经皮冠状动脉介入治疗患者血小板功能检测的临床应用现状与展望[Ｊ].心血管病学进展ꎬ２０１４ꎬ３５(２):１４６￣１４９.[１２]㊀任军伟ꎬ陈建魁ꎬ丛玉隆ꎬ等.ＶｅｒｉｆｙＮｏｗ对比血小板聚集仪分析氯吡格雷药效[Ｊ].中华老年心脑血管病杂志ꎬ２０１２ꎬ１４(１０):１０４８￣１０５０.[１３]㊀贾媛芳ꎬ张雪娟ꎬ郭俊杰.血栓弹力图在心血管疾病诊治中的应用进展[Ｊ].心血管病学进展ꎬ２０１５ꎬ３６(２):２０７￣２１０.[１４]㊀张雪ꎬ虞雪融ꎬ黄宇光.血栓弹力图的临床应用[Ｊ].协和医学杂志ꎬ２０１６ꎬ７(４):３０３￣３０５.[１５]㊀肖文琦ꎬ吴永健.血栓弹力图法与比浊法在冠心病患者血小板功能检测中的比较[Ｊ].中国循环杂志ꎬ２０１３ꎬ２８(４):３１８￣３２０.[１６]㊀ＴａｎｔｒｙＵＳꎬＢｌｉｄｅｎＫＰꎬＧｕｒｂｅｌＰＡ.Ｏｖｅｒｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆｐｌａｔｅｌｅｔａｓｐｉｒｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｄｅｔｅｃｔｉｏｎｂｙｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌａｇｇｒｅｇｏｍｅｔｒｙｕｓｉｎｇａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃａｃｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌꎬ２００５ꎬ４６(９):１７０５￣１７０９.[１７]㊀ＢｌｉｄｅｎＫＰꎬＤｉＣｈｉａｒａＪꎬＴａｎｔｒｙＵＳꎬｅｔａｌ.Ｉｎｃｒｅａｓｅｄｒｉｓｋｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｈｉｇｈｐｌａｔｅｌｅｔａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎｒｅｃｅｉｖｉｎｇｃｈｒｏｎｉｃｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｔｈｅｒａｐｙｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｐｅｒｃｕｔａｎｅ￣ｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ:ｉｓｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｔｈｅｒａｐｙａｄｅｑｕａｔｅ?[Ｊ].ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌꎬ２００７ꎬ４９(６):６５７￣６６６.[１８]㊀ＧｕｒｂｅｌＰＡꎬＢｌｉｄｅｎＫＰꎬＮａｖｉｃｋａｓＩＡꎬｅｔａｌ.Ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｌａｔｅ￣ｌｅｔ￣ｆｉｂｒｉｎｃｌｏｔｓｔｒｅｎｇｔｈ:ａｎｅｗｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｉｃｉｎｄｉｃａｔｏｒｏｆｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｐｏｓｔｓ￣ｔｅｎｔｉｎｇｉｓｃｈｅｍｉｃｅｖｅｎｔｓ[Ｊ].ＡｍＨｅａｒｔＪꎬ２０１０ꎬ１６０(２):３４６￣３５４.[１９]㊀ＷａｎｇＢꎬＬｉＸＱꎬＭａＮꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｔｈｒｏｍｂｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｉｃｐａｒａｍｅｔｅｒｓｗｉｔｈｐｏｓｔ￣ｓｔｅｎｔｉｎｇｉｓｃｈｅｍｉｃｅｖｅｎｔｓ[Ｊ].ＪＮｅｕｒｏｉｎｔｅｒｖＳｕｒｇꎬ２０１７ꎬ９(２):１９２￣１９５.[２０]㊀ＨｏｕＸꎬＨａｎＷꎬＧａｎＱꎬｅｔａｌ.Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｒｏｍｂｏｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙａｎｄｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍｉｓｃｈｅｍｉｃｅｖｅｎｔｓａｓｇａｕｇｅｄｂｙｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｅｌｅｃｔｉｖｅｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｓｃｉＴｒｅｎｄｓꎬ２０１７ꎬ１１(２):２０９￣２１３.收稿日期:２０１８￣１１￣２９基金项目:上海市自然科学基金(１７ＺＲ１４０３７００)通讯作者:罗心平ꎬＥ￣ｍａｉｌ:ｌｕｏｘｐ２００７＠ａｌｉｙｕｎ.ｃｏｍ心房颤动患者脑卒中风险评估的研究现状周鹏㊀李剑㊀罗心平(复旦大学附属华山医院心内科ꎬ上海２０００４０)摘要在心房颤动的人群中如何预先高效地预测缺血性卒中的高危患者仍缺乏有效的方法ꎬ而在卒中患者中筛查出未被诊断的心房颤动患者对于卒中的二级预防也同样重要ꎮ现综述心肌标志物㊁炎症因子㊁左心耳形态等新的评价方式ꎬ评价临床应用的不同评估方法的优缺点ꎮ关键词心房颤动ꎻ脑卒中ꎻ风险评估ＤＯＩ１０ １６８０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｉｓｓｎ １００４￣３９３４ ２０１９ ０４ ００７ＲｉｓｋＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＳｔｒｏｋｅｉｎＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｔｒｉａｌＦｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎＺＨＯＵＰｅｎｇꎬＬＩＪｉａｎꎬＬＵＯＸｉｎｐｉｎｇ。

抗血小板药物在导管室的应用摘要：抗血小板药物是经皮冠状动脉介入治疗（pci）的关键辅助药物之一，介绍导管室常用抗血小板药物的作用机制、不良反应及注意事项。

关键词：抗血小板介入治疗【中图分类号】r4【文献标识码】b【文章编号】1671-8801（2013）04-0150-02抗血小板药物是经皮冠状动脉介入治疗（pci）的关键辅助药物之一。

pci治疗在解决冠状动脉狭窄同时，会导致局部血管的内皮损伤，内皮下胶原暴露，进而局部血小板黏附、聚集、激活，血管内血栓形成。

因此抗血小板治疗在pci围手术期至关重要。

抗血小板药按其作用机制大体分为四类：①抑制血小板花生四烯酸的药物，如阿司匹林；②增加血小板内环磷酸腺苷含量的药物，如西洛他唑；③特异性抑制血小板活化二磷酸腺苷（adp）受体的药物，如噻氯匹定、氯吡格雷；④血小板膜糖蛋白受体拮抗剂，如阿昔单抗、替罗非班等。

各种不同抗血小板药物分别作用于血小板激活的不同环节。

1阿司匹林1.1药理作用。

具有抑制血小板聚集和抗血栓的作用，抑制血小板的释放反应及内源性adp、五羟色胺（5—ht）释放，仅抑制血小板第二聚集，对第一聚集无作用。

其抗血小板的机制在于使血小板的环氧化酶乙酰化而失活，抑制血小板内花生四烯酸转化为血栓素a.2（txa.2）。

但剂量大时，对txa.2及前列环素i.2（pgi.2）的生成均有影响。

1.2临床应用。

阿司匹林可以改善冠病的发病率和死亡率，是抗血小板治疗的基础，在上世纪80-90年代进行的一系列大规模临床试验结果显示：对于不稳定型心绞痛患者，使用阿斯匹林可显著降低50-70%死亡率及心梗发生率[1]。

适用于稳定性心绞痛、不稳定性心绞痛、急性心肌梗死以及心肌梗死后的患者，在导管室中经常会遇到急症患者术前漏服或常规术前准备未完成的特殊情况，需要提前做好准备，以备不时之需。

当心肌梗死胸痛症状发作时：300mg 即刻嚼服。

1.3不良反应及注意事项。

常见有恶心、呕吐等消化道副反应，消化性溃疡、食管静脉曲张患者慎用。

监测。
２５ 华法林的作用机制、 反应及监浏 华法林 ． 不良 通过抑制肝脏环氧化还原酶， 使无活性的氧化型 （ 环氧化物型） 维生素Ｋ 维生素 Ｋ 无法还原为有 （ ）
活性的还原型维生素 Ｋ， 千扰维生素Ｋ依赖性凝血
因子ｎ Ｖ， ， ， １ Ｘ的Ｋ化， ＃Ｋ － 从而直接抑制凝血酶的 合 成； 华法林的药理特性为： 服吸收率为１０％ ， 口 ０ 吸
板活化释放多种物质， 同时为凝血因子活化提供平 台， 凝血因子瀑布式活化使纤维蛋白 原转变为纤维
蛋白、 网罗红细胞等形成红色血栓。
药期间如有其他可能引起肌溶的急性或严重情况， 抗血小板药物主要包括抑制血栓素（Ｘ Ｚ途 Ｔ Ａ） 如败血症、 创伤、 大手术、 低血压和抽搐等， 应暂停给 径的阿司匹林、 二磷酸腺普（ Ｄ ）受体拮抗剂 ＡＰ 药。 ④若肝酶ＧＴ轻度升高在正常高限值的２ Ｐ 倍 （ 噬吩咄吮类）和糖蛋白Ｉｂ ｌａ受体拮杭剂。 Ｉ ／ｌ 以内， － 周测定肝肾功能、 每６ ８ 肌酶及血脂的同时， 抗凝药物包括通过抗凝血酶间接抑制Ｉ 和Ｘａ因 Ｉ ａ 子的普通肝素和低分子量肝素、 维生素 Ｋ拮抗剂 可继续以合适的剂量使用他汀类药物； ＧＴ 若 Ｐ 超过 华法林和直接凝血酶抑制剂等。另外一些新型抗 ３ 可考虑停药， 倍， 待肝酶恢复接近正常后， 重新开 凝药物的新证据 也正在引发人们的新思考， 如 始或更换其他合适的药物。 ２０ 年Ａ Ｃ会上公布的Ｏ Ｓ －评价了Ｓ ０６ Ｃ ＡＩ Ｓ ６ Ｔ抬高 ５７ 老年人选药注意 选择在老年有循证证据的 ． 心肌梗死（Ｔ Ｍ ） ＳＥ Ｉ 患者应用Ｘ。因子抑制剂磺达 药物； 选安全系数大的药， 如普伐他汀、 氟伐他汀或 者血脂康； 一般使用常规的标准剂量， 若病情不稳、 肝癸钠的安全性及有效性。瑛达肝癸钠的作用机 制不同于传统抗凝药物， 它是Ｘａ因子抑制剂， Ｘａ 的确需要强化调脂治疗时， 选择安全性高的药， 并密 因子是导致凝血酶生成瀑布的最后共同通路。横 切监测； 病情稳定后可调整合适剂量； 避免或减少同 达肝癸钠防止凝血酶生成， 而传统抗凝药物是在 一代谢途径的药物， 少用长半衰期药物。 凝血酶形成后抑制之。 ５８ 对于高血压患者， ． 也需要积极应用他汀类药 ２ 抗血小板药物的作用机制及不良反应 物 特别值得强调的是， 高血压对于国人是最重要 ２１ 阿司匹 ． 林 为经典的 抗血小板药物， 许多大规 的危险因素， 据中国最新血脂指南显示， 高血压危 模循证医学证据表明其在动脉血栓的防治中 具有良 险程度相当 项其他危险因素， 于３ 在危险性评估时 好效果。阿司匹林是环氧化物酶抑制剂， 它通过与 应该充分注意这一点。 血小板内 环氧化物酶 １Ｃ Ｘ） （Ｏ ，的不可逆性结合而 总之， 应该坚定不移地坚持安全、 有效的循证医 抑制ＴＡ 的生成。一般服药后约１ 血液中血 ＸＺ 周， 学的正确方向， 医患互动， 规范医疗， 个性化合理用 小板被完全抑制， 由于血小板是无核细胞， 无重新 药， 长期防治冠心病及其等危征的发生和发展。 合成Ｃ Ｘ 的能力， Ｏ， 一旦该酶的活性被抑制， 其作 用可持续至血小板的整个寿命周期 。血小板寿命 抗血小板抗凝药物的 为９ １ 天， －０ 每天约更新１％ ， ０ 停药后５天血液中 安全性及合理应用 血小板功能可基本恢复。阿司匹 林的禁忌证包括不 郭 丹 杰 能耐受和过敏（ 主要表现为哮喘） 活动性出血、 、 血 （ 北京大学人民医院 心脏中 北京 １０４） 心， ００４ 友病、 活动性视网膜出血、 严重未经治疗的高血压、 活动性消化道溃疡或其他严重胃 肠道或生殖泌尿系 血栓形成或栓塞是导致心、 脑及外周血管疾病 出 血。阿司匹林主要的不良 反应是出血， 特别是胃 发病及死亡的重要环节。抗栓治疗在心脑血管疾病 肠道出 血。目 前没有证据支持常规应用抑酸药物， 治疗中占 有重要地位。血小板活化与凝血系统激活 如质子泵抑制剂等进行预防。 在血栓形成过程中具有重要作用， 这两个基本机制 ２２ Ｄ ． Ａ Ｐ受体拮杭剂（ 噬呀毗吮类） 的作用机制及 在体内紧密 联系， 因为凝血系统激活后产生的 凝血 不良 反应 Ａ Ｐ受体拮抗剂包括氛咄格雷和噬氛 Ｄ 酶， 是一个强有力的 血小板活化因 血小板活化后 子， 毗吮。此类药物通过选择性抑制Ａ Ｐ受体达到抑 Ｄ 又将促进凝血过程。抗栓治疗应针对凝血酶和血小 制血小板的目的。药物在肝脏通过代谢变成活性形