ChineseJournalofNewDrugs2015,24(3)
281
中国新药杂志2015
年第24
卷第3
期［
作者简介］
申付文，
男，
硕士，
主要从事药品注册工作。
联系电话：
（0512）62956991，E-mail：fshen@neupharma．com。
［
通讯作者］
钱向平，
男，
博士，
主要从事创新药物研发。
联系电话：
（0512）62956991，E-mail：sqian1@neupharma．com。·
综述·
黑色素瘤小分子靶向药物研究进展
申付文1
，
叶立1
，
刘敬阁1
，
朱永亮1
，
陶敏2
，
钱向平1，3
（1
苏州润新生物科技有限公司，
苏州215123；2
苏州大学附属第一医院肿瘤内科，
苏州215008；
3
苏州大学药学院，
苏州215123）
［
摘要］
黑色素瘤（melanoma）
是一种恶性的黑色素细胞肿瘤。
我国黑色素瘤的发病率逐年攀升，
而中
晚期黑色素瘤尚无有效的治疗方法，
因此研发新的治疗药物显得尤为迫切。
本文对当前黑色素瘤靶向药物
进行了总结，
重点讨论了MAPK/EＲK
信号通路的抑制剂（
如BＲAF
抑制剂和MEK
抑制剂）。
［
关键词］
黑色素瘤；MAPK/EＲK
信号通路；BＲAF
抑制剂；MEK
抑制剂；
佯谬抑制剂；
小分子靶向治疗
［
中图分类号］Ｒ966［
文献标志码］A［
文章编号］1003－3734（2015）03－0281－07
Progressinsmall-moleculetargetedtherapyforthetreatmentofmelanoma
SHENFu-wen1
，YELi1
，LIUJing-ge1
，ZHUYong-liang1
，TAOMin2
，QIANXiang-ping1，3
（1SuzhouNeuPharmaCo．，Ltd．，Suzhou215123，China；2DepartmentofInternalMedicine-Oncology，
TheFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversity，Suzhou215008，China；
西达本胺 (Zelboraf)使用说明书
西达本胺（Zelboraf）使用说明书
一、药物介绍
西达本胺是一种口服抗肿瘤药物，主要用于治疗细胞突变型霍奇金淋巴瘤（BRAF V600突变阳性）患者的晚期或复发性皮肤黑色素瘤。
二、适应症
西达本胺适用于以下情况：
1. 细胞突变型霍奇金淋巴瘤（BRAF V600突变阳性）患者的晚期或复发性皮肤黑色素瘤。
2. 经病理学确证的不可切除或转移性黑色素瘤。
三、用法用量
1. 每日口服，建议饭后服用。每次剂量取决于患者体表面积和体重，但不少于960 mg（4片），不超过1440 mg（6片）。
2. 维持治疗，建议每日口服两次，每次取960 mg（4片），总剂量为1920 mg。
3. 如遗漏一次剂量，应尽快补充，但不应在同一剂量的两次服药之间服用。
4. 持续服用，直到疾病进展或耐受性不良反应发生。
四、服药注意事项 1. 服药期间避免直接阳光曝晒或使用紫外线照射治疗。可适当佩戴衣物、帽子和太阳镜以保护皮肤。
2. 推荐在应用西达本胺之前，进行皮肤恶性黑色素瘤的基因检测。
3. 肝功能受损者、孕妇及哺乳期妇女应慎用西达本胺，必要时咨询医生。
五、不良反应
西达本胺可能引起以下不良反应：
1. 皮肤病变，如角化过程紊乱、痘样丘疹、干燥、瘙痒、湿疹等。
2. 溃疡口炎，表现为口腔黏膜溃疡。
3. 渗出性外眼炎。
4. 恶心、呕吐、腹泻、食欲下降等消化系统不适。
5. 肝酶异常、高血压、尿布赖氨酸升高等。
六、注意事项
1. 在治疗期间，定期进行肝功能测定。
2. 定期检查眼部症状，如视力改变、眼疼痛、红眼、泪水增多等。
3. 病情严重或不良反应明显的患者应就医咨询。
七、药物相互作用
西达本胺可与其他药物相互作用，应避免与下列药物合用： 1. CYP1A2底物：对西达本胺代谢酶CYP1A2的抑制剂可能增加西达本胺的暴露水平。
2. CYP2C8/9/19底物：对西达本胺代谢酶CYP2C8/9/19的抑制剂可能增加西达本胺的暴露水平。
抗肿瘤分子靶向药物的使用与用药分析
摘要:目的:通过对我院2017-2019年抗肿瘤分子靶向药物调查分析，探讨抗肿瘤分子靶向药物的使用情况，为临床合理用药提供应用参考。方法:使用我院2017年至2019年抗肿瘤分子靶向药物使用情况资料，充分利用药物使用频率(DDD)和有限的每日费用(DDC) 进行研究和分析。结果:通过调查分析可知2017至2019 年我院药品使用总金额，抗肿瘤药物使用总金额和抗肿瘤分子靶向药物使用总金额都在不断增长。2017- 2019年用药频度 (DDDs) 索拉菲尼因排在最前面。 由数据显示吉非替尼，厄洛替尼，以及伊马替尼2018-2019年排在前三。结论:通过调查研究分析显示我院抗肿瘤分子靶向药物使用在呈逐年增加，其中口服靶向药物应用较为普遍。
关键词：肿瘤 分子 靶向 用药
恶性肿瘤使人类健康受到严重威胁，其发病率和死亡率增加。近年来，针对分子肿瘤的靶向治疗已成为研究的重点，以过度表达的肿瘤细胞分子为靶点，从而以抑制肿瘤细胞过度增殖，浸润以及向别的地方转移。而靶向分子抗肿瘤药物被广泛用于治疗白血病，非小细胞肺癌(NSCLC)，结直肠癌以及乳腺癌，也可以与传统放化疗结合以改善它的有效性。
1研究资料与研究方法
1.1研究资料获取
使用我院2017年至2019年抗肿瘤分子靶向药物使用情况资料，充分利用药物使用频率(DDD)和有限的每日费用( DDC) 进行研究和分析，研究中包括药品的名称，齐型，数量，销售金额等相关信息。靶向小分子的药物主要包括伊马替尼，尼妥珠单抗，贝埃克替尼，西妥昔单抗，曲妥珠单抗，利妥昔单抗，吉非替尼、厄洛替尼、舒尼替尼，索拉非尼，硼替佐米等。
1. 2研究方法 通过貂蝉分析选取我院2017~ 2019年 各年使用的抗肿瘤分子靶向药物的品种，销售金额，用药频度以及所占比例等进行数据分析。使用世界卫生组织(WHO)
推荐的药品频度分析方法(DDDs) ，日剂量(DDD) ，DDDs， 日费用(DDC) 进行汇总和分类。通过参考第17版《新编药物学》和2010年《西医杂志》2010年版及
· 1232 · 药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (10): 1232−1239 分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展 胡宏祥, 王学清, 张 华*, 张 强 (北京大学药学院, 北京 100191) 摘要: 肿瘤分子靶向药物因其特异性强、耐受性好等特点, 在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。分子靶向治疗药物的种类很多, 包括单克隆抗体和小分子激酶抑制剂等, 从1997年首个单抗药物利妥昔单抗上市到目前为止, 已被批准上市的药物达50多种, 抗肿瘤靶点也趋于多样化。以肿瘤细胞特异性分子靶点为导向的药物研发已经成为现代抗肿瘤药物发展的主流趋势。本文对FDA批准上市的分子靶向药物进行总结, 按照作用靶点的不同进行分类, 并对各类药物的分子机制及临床使用情况作一概述。 关键词: 分子靶向治疗; 单克隆抗体; 蛋白酪氨酸激酶; 抗肿瘤 中图分类号: R943 文献标识码: A 文章编号: 0513-4870 (2015) 10-1232-08 Mechanism and clinical progress of molecular targeted cancer therapy HU Hong-xiang, WANG Xue-qing, ZHANG Hua*, ZHANG Qiang (School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China) Abstract: Molecular target-based cancer therapy is playing a more and more important role in cancer therapy because of its high specificity, good tolerance and so on. There are different kinds of molecular targeted drugs such as monoclonal antibodies and small molecular kinase inhibitors, and more than 50 drugs have been approved since 1997. When the first monoclonal antibody, rituximab, was on the market. The development of molecular target-based cancer therapeutics has become the main approach. Based on this, we summarized the drugs approved by FDA and introduced their mechanism of actions and clinical applications. In order to incorporate most molecular targeted drugs and describe clearly various characteristics, we divided them into four categories: drugs related to EGFR, drugs related to antiangiogenesis, drugs related to specific antigen and other targeted drugs. The purpose of this review is to provide a current status of this field and discover the main problems in the molecular targeted therapy. Key words: molecular targeted therapy; monoclonal antibody; protein-tyrosine kinases; anti-cancer 肿瘤分子靶向治疗 (molecular targeted therapy) 与激素治疗、免疫治疗和细胞毒化疗药治疗共同构成了现代肿瘤药物治疗的主要治疗手段。肿瘤分子靶向治疗是指在细胞分子水平上, 针对主要的致癌相关分子设计相应的治疗药物, 药物进入体内后特异性选择致癌分子发生作用, 下调受体的表达或下游基 收稿日期: 2015-06-25; 修回日期: 2015-08-11. 基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (81202470). *通讯作者 Tel / Fax: 86-10-82805724, E-mail: zhangpharm@ 因的活化, 达到程序化逆转肿瘤细胞分化的能力, 或者间接靶向肿瘤新生血管, 使肿瘤细胞缺血而产生凋亡、坏死[1]。与传统细胞毒药物不同的是, 分子靶向治疗主要针对病变细胞, 具有特异性抗肿瘤作用, 可以减少对正常组织的损伤, 因此毒性 (骨髓抑制、脱发和肾功能损害等) 明显减少。1997年, 首个分子靶向药物利妥昔单抗被FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤, 此后分子靶向药物的研发呈现了迅猛发展的态势, 并于2010年初入选了本世纪最初10年科学领域十项重大进展。目前对分子靶向药物的分类尚没 胡宏祥等: 分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展 · 1233 · 有确切的定义, 临床上大多采用单克隆抗体药物和小分子药物 (主要为酪氨酸激酶抑制剂) 两类, 本文为了尽量囊括已上市的各类分子靶向药物, 总结到目前为止FDA批准的绝大多数不同靶点的药物, 并根据主要作用机制进行分类。期望通过对这些药物的了解进一步加深对靶向治疗药物发展的认识, 同时对此领域形成一个较完整的概念。 1 与表皮生长因子受体家族相关的分子靶向药物 表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 家族属于受体酪氨酸激酶家族, 包括EGFR (HER1/ErbB-1)、ErbB-2 (HER2/neu)、ErbB-3 (HER-3) 和ErbB-4 (HER-4)。EGFR家族蛋白定位于细胞膜上, 由胞外配体结合区、跨膜疏水结构区和胞内酪氨酸激酶区三部分组成。当与配体 (主要为表皮生长因子和转化生长因子α) 结合后, 受体蛋白可以形成同型/异型二聚体, 发生自磷酸化, 激活下游包括Ras-Raf-MAPK和PI3K-Akt-mTOR等信号通路。这些信号通路的激活参与了细胞生长、分裂和分化等调控, 从而介导了细胞分化、生存、迁移、侵袭、黏附和细胞损伤修复等一系列过程[2]。 近年对EGFR家族受体的研究主要集中于ErbB1和HER2, 根据药物作用靶点和性质的不同, 可将其分为酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体两类。 1.1 酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor, TKI) TKI可以进入细胞内, 直接作用于EGFR家族受体的胞内区, 干扰ATP结合, 阻断激酶的自身磷酸化, 从而阻断异常的信号传导产生抑瘤效果。目前FDA批准上市的药物有吉非替尼 (gefitinib, Iressa®, 2003)、厄洛替尼 (erlotinib, Tarceva®, 2004)、拉帕替尼 (lapatinib, Tykerb®, 2007) 和阿法替尼 (afatinib, Gilotrif®, 2013)。 吉非替尼作用于EGFR (ErbB1), 2003年第一个被批准用于二线/三线治疗非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者[3]。研究发现, EGFR是否为突变型成为吉非替尼能否产生良好疗效的预测因子, 该临床指导意义同样适用于随后上市的厄洛替尼 (EGFR TKI) 和阿法替尼 (EGFR/HER2 TKI)。对于检测出EGFR突变体阳性的NSCLC患者, 厄洛替尼效果更优, 可以作为一线治疗药物用于临床[4]。与前两种药物相比, 阿法替尼与受体以不可逆方式结合, 不易从ATP结合位点被替换, 一定程度上克服了肺癌患者长期服用这类药物后所产生的获得性耐药[5]。 拉帕替尼作为EGFR/HER2双重激酶抑制剂, 主要用于治疗HER2阳性的乳腺癌 (原发性乳腺癌患者有25%～30%过度表达HER2)。目前拉帕替尼已被批准与卡培他滨或来曲唑联合治疗HER2高表达的转移性乳腺癌患者[6]。 1.2 单克隆抗体 (monoclonal antibody, mAb) mAb一方面可以特异性地识别受体的胞外区, 与配体相互竞争, 从而阻断EGFR家族的激活及其下游信号蛋白的磷酸化; 另一方面还可引发受体的内吞降解, 减少受体密度, 从而减弱细胞生长信号的传导。此外, mAb与受体的结合还可以激发补体介导的细胞杀伤效应 (complement dependent cytotoxicity, CDC) 和抗体依赖的细胞杀伤效应 (antibody-dependent cell- mediated cytotoxicity, ADCC), 发挥间接抗肿瘤作 用。目前FDA已经批准上市的该类药物包括曲妥珠单抗 (trastuzumab, Herceptin®, 1998)、西妥昔单抗 (cetuximab, Erbitux®, 2004)、帕尼单抗 (panitumumab, Vecibix®, 2006)、帕妥珠单抗 (pertuzumab, Perjeta®, 2012) 和ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®, 2013)。 西妥昔单抗特异性针对EGFR (ErbB1) 受体, 其药效与K-RAS基因是否突变密切相关。野生型的K-Ras受上游的EGFR信号调控, 但当其基因发生突变时, K-Ras蛋白处于持续活化状态, 不受上游信号影响。因此针对ErbB1的单克隆抗体在K-RAS突变时无法有效发挥抗肿瘤作用[7]。这种用药对象的筛选同样适用于2006年上市的帕尼单抗 (EGFR-mAb), 一种完全人源化的IgG2单克隆抗体[8]。与西妥昔单抗 (人鼠嵌合型单抗) 相比, 帕尼单抗具有更高的受体亲和性, 且半衰期更长, 免疫原性更低, 治疗前不需预处理。 曲妥珠单抗于1998年首次由Genentech公司 研发, 选择性作用于HER2, 与其他化疗药联合可以用于治疗HER2阳性的乳腺癌和胃癌患者[9]。此后Genentech公司又推出了靶向HER2的帕妥珠单抗和抗体−药物偶联物ado-trastuzumab emtansine。帕妥珠单抗作为第一个HER2二聚化抑制剂, 与曲妥珠单抗的作用靶点有所不同, 因此这两种单抗被批准可以用于联合治疗HER2阳性的转移性乳腺癌[10]。Ado- trastuzumab emtansine作为一种较新的药物形式, 由曲妥珠单抗和微管抑制剂药物DM1 (一种美登素的衍生物) 通过硫醚链接子 (MCC linker) 共价链接。通过与HER2受体的结合, ado-trastuzumab emtansine被内吞进细胞, 在溶酶体内降解后释放出DM1, 对细胞周期产生阻滞作用, 引发细胞凋亡。目前FDA批准ado-trastuzumab emtansine作为单药可用于既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、转移
