HMG CoA还原酶抑制剂在心力衰竭中的应用

・论著・　折，并有严重软组织损伤或不宜用任何髓针、　钢板时正确应　用组合式外固定架治疗能取得很好的治疗效果。　参考文献　［１］１陆裕朴．实用骨科学．北京：人民军医出版社，１９９１，６６２～　６６３．　２孙玉池，韩秀柱，白景亭，等．逆行髓内针固定治疗股骨　００８年６月第ｌ７卷第ｌ２期Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　干下Ｉ／３骨折．中华创伤杂志，１９９３，９（６）：３６１　【３】王建龙，吕志平．角翼接骨板治疗股骨干骨折临床应用３６　例分析．云南医药，１９９２，１　３（１）：３０　［４］４周玉江黄秀英等．有限内固定加外固定支架治疗长骨干　粉碎性骨折【Ｊ】．中国矫形外科杂志，２００３，ＩＩ（１）：６８～　６９。　ＨＭＧ　ＯｏＡ还原酶抑制剂在心力衰竭中的应用　王秋芬　（牡丹江市第二人民医院药局１５７０００）　［摘要］目的探讨ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂在心力衰竭中的应用。方法结合近年来很多基础和，ｌ盏床研究进性阐述。　结果ＨＮＩＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂可以使患者在冠心病一级和二级预防中获益。结论ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂多效性对　心力衰竭的防治有益。　关键词：　抑制剂心力衰竭　中图分类号：Ｒ５４１．６１　文献标识码：Ｂ　文章编号：１００４—７４８４（２００８）６－００９８－０２　ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂是胆固醇合成的强有力的抑制　剂，大型临床实验已经证明ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂可以使患　者在冠心病一级和二级预防中获益。然而，使用ＨＭＧ　ＣｏＡ还　原酶抑制剂的整体获益要比单独降脂作用的获益大得多，这提　示ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂具有独立于胆固醇作用之外的非调　脂作用，即“多效性”Ⅲ，包括改善血管内皮功能，抗炎抗氧　化，抑制血栓形成反应，调节心脏自主神经功能等　近年来许　多基础与临床研究表明，ＢＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂的这些作用　对心力衰竭（ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ，ＨＦ）的防治有利，并能延缓　ＨＦ进展。　１　ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂多效性在ＨＦ中的作用机制　１．１改善内皮功能　慢性心力衰竭（ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｅａｒｔ　ｆａｉｌｕｒｅ，ＣＨＦ）患者，内　皮功能障碍，血管外周阻力增加。内皮功能紊乱的特征性改变　是扩血管物质与缩血管物质的失衡：如一氧化氮（Ｎ０）生成减　少，内皮素１和血管紧张素ＩＩ（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ＩＩ，ＡｎｇＩＩ）　的增加。近年研究显示，ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂可恢复内皮　细胞产生Ｎ０的能力，可以上调内皮型一氧化氮合酶　（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ　ｎｉｔｒｉｃ　ｏｘｉｄｅ　ｓｙｎｔｈａｓｅ，ｅＮＯＳ）的表达及其　活性，从而增加内皮细胞中Ｎ０的合成：抑制内皮细胞中超氧　阴离子的生成，减少Ｎ０的氧化灭活，这些作用都可能改善血　管内皮功能。有研究报道，ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂可增加内　皮细胞的数量并改善其功能，促进冠心病患者血管新生和内皮　修复，从而改善心功能　。　１．２抗炎作用　ＨＦ时血流动力学及心肌动力的显著异常可促进肿瘤坏死　・９８・　因子　Ｑ（ｔｕｍｏｒ　ｎｅｃｒｏｓｉＳ　ｆａｃｔｏｒ　Ⅱ，ＴＮＦ　Ｑ）、自细　胞介素６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ　６，　ＩＬ　６）等细胞因子的产生，　而增高的ＴＮＦ　Ｑ、ＩＬ　６协同发挥负性肌力作用引起心功能　的损害　现研究证明，ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂具有抗炎作用，　可降低心力衰竭心肌中ＴＮＦ　ｑ、ＩＬ　６的水平。Ｉ－ＩＭＧ　ＣｏＡ还　原酶抑制剂抗炎的机制与调节炎性核转录因子Ｋ　Ｂ　（ＮＦ　Ｋ　Ｂ）有关，ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂可降低Ｒｈｏ蛋白的　异戊二烯化，使Ｒｈｏ蛋白不能附着于细胞膜，降低了Ｒｈｏ蛋白　的生物活性，释放进入细胞核的ＮＦ　Ｋ　Ｂ减少，减少炎性因子　分泌而达到抗炎目的　此外，ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂能够减少炎症反应标记物　高敏Ｃ反应蛋白的水平，能够抑制致炎细胞因子的释放和单核　细胞的黏附及抑制ＣＤ４０　ＣＤ４０配体的表达，减少ＴＨＰ　１单核　细胞中基质金属蛋白酶的水平，发挥抗炎作用并在ＨＦ中获益。　１．３抗氧化作用　ＨＦ患者常合并氧化应激性增高，氧自由基如活性氧簇　（ＲＯＳ）能加速ＨＦ的进展。已知细胞内ＲＯＳ主要来源于还原型　烟酰胺腺嘌呤（ＮＡＤＰＨ）酶，而后者受小三磷酸鸟苷（ＧＴＰ）结　合蛋白ｒａｃｌ的调节。ｍｆＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂可阻断异戊二烯　化和Ｒｈｏ家族的小ＧＴＰ结合蛋白活性：通过抑制产生氧自由基　的酶和上调抗氧自由基酶活性，减少血管氧自由基产量；在信　使ＲＮＡ和蛋白质水平上调过氧化氢酶、对氧磷酶等抗氧化酶活　性：同时，ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂还可减少循环中氧化型低　密度脂蛋白并抑制后者被巨噬细胞吞噬，抑制粥样斑块形成，　对缺血性ＨＦ患者有益。　１．４

抑制心肌细胞肥大、改善左心室重构　２００８年６月第１７卷第１２期Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｊ　心肌细胞肥大、心室肥厚是心室重构的主要特征之一，同　时也是ＨＦ发展过程的环节之一。ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂在调　脂的何时阻断类异戊二烯中间体的合成，抑制Ｒａｓ家族和Ｒｈｏ　家族小Ｇ蛋白的类异戊二烯化，导致胞浆内非活性的小Ｇ蛋白　堆积，阻断信号转导通路从而抑制心肌肥大。　此外，ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂还能减轻心肌间质纤维化：　一方面，ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂直接抑制Ｉ型、Ⅲ型胶原合　成及其ｍＲＮＡ的表达；另一方面，ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂通过　调节基质金属蛋白酶及其抑制物活性来改善心肌间质的重构，　延缓ＨＦ发生。　．　１．５阻断神经内分泌的过度激活　１．５．ｉ恢复心脏自主神经功能ＨＦ与交感神经的活化　以及副交感神经的抑制有关。猝死增加与自主神经功能紊乱有　关，因此，恢复心脏自主神经功能有助于降低ＨＦ患者发生猝　死的危险。在起搏器介导的兔心力衰竭模型的实验结果中观　察，辛伐他汀能显著降低肾交感神经活性，降低血浆肾上腺素　浓度，改善心率变异性的抑制，调节交感神经张力和自主神经　功能，提示Ｈ　ＣｏＡ还原酶抑制剂可能对ＨＦ患者自主神经失　衡具有调节作用。　１．５．２抑制肾素血管紧张素醛固酮（ＲＡｓ）系统临　床上已证明心肌受损、心脏超负荷和ＨＦ时，血循环和局部心　肌中的ＲＡＳ系统均被激活，Ａｎｇ　ＩＩ则起关键的作用，因此，阻　断Ａｎｇ　ＩＩ的作用在ＨＦ的治疗中显得尤为重要。近年来　ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂已经被证实能够抑制Ａｎｇ　ＩＩ介导的心　肌肥厚和纤维化，而同时阻断了多种有关心肌肥厚的细胞内信　号传导途径，包括Ｒｈｏ家族中小ＧＴ＇Ｐ结合蛋白活性的下调。有　研究证实，辛伐他汀具有影响ＲＡＳ系统的多效性作用，可通过　降低血管紧张素转换酶的活性和心肌细胞中的Ａｎｇ　ＩＩ来减轻　由负荷增加引起的心肌肥厚。　１．６抗血栓作用　临床研究表明，ＨＦ患者有发生血栓栓塞的倾向，这与扩　张且低动力的心腔以及ＨＦ时促凝因子活性的增高及ＨＦ严重程　度有关。近年越来越多的动物实验和临床证据表明，ＨＭＧ　ＣｏＡ　还原酶抑制剂对血小板和凝血／纤溶系统有明显影响，具有良　好的抗血栓作用。其抗栓机制可能为　：内皮ＮＯ能抑制血小　板聚集，删Ｇ　ＣｏＡ还原酶抑制剂可以上调ｅＮＤＳ，从而使血小　板活性下调。可以减少血栓素Ａ２产物及血小板膜胆固醇成分，　从而减少栓塞的可能。动物实验研究表明ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑　制剂能抑制血小板沉积于损伤的血管壁并减少栓子的形成。体　外试验也表明ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂能抑制组织因子表达从　而减少栓塞事件的发生。　２　ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂治疗ＨＦ的临床证据　虽然早期没有大规模的临床试验评价ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑　・论著・　制剂对ＨＦ的疗效，但一些回顾性分析结果显示，ＨＭＧ　ＣｏＡ还　原酶抑制剂对　是有益的。４Ｓ试验及ＥＬＩＴＥ　ＩＩ研究均表明接　受ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂治疗的ＨＦ患者，其死亡率均较非他　汀组显著降低。另外，前瞻性随机氨氯地平生存评估试验　（ＰＲＡＩｓＥ）结果表明ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂可使老年重度ＨＦ　患者病死率下降［４］。加拿大安大略省的ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制　剂与老年ＨＦ患者的存活研究提示，在新确诊的老年充血性ＨＦ　患者中，使用ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂可明显降低病死率。　正在进行的一系列试验将揭示ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂对　ＣＨＦ患者的潜在治疗作用［５］。ＣＯＲＯＮＡ试验是一个长期（随访　约５年）、随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，评价　小剂量罗苏伐他汀应用于ＣＨＦ患者的疗效。ＧＩＳＳＩ　ＨＦ研究是　比较罗苏伐他汀及鱼油对任何病因ＣＨＦ患者心血管病发病率　及病死率的影响。ＵＮＩＶＥＲＳＥ研究是评价罗苏伐他汀对ＣＨＩＣ患　者心室重构的效果。如果这些试验能够进一步得出ＨＭＧ　ＣｏＡ　还原酶抑制剂对盱的治疗有益，将会为ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制　剂的应用开辟更为广阔的前景。　３展望　ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂多效性在ＨＦ的防治中正逐步显示　出益处，近年来通过一些基础与临床研究已证实了这些益处，　但是也可能存在不良反应。因此迫切需要大规模临床试验来验　证长期应用ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂对于ＨＦ患者的益处以及　ＨＭＧ　ＣｏＡ还原酶抑制剂的种类与剂量的选择是否对ＨＦ患者的　治疗存在不同影响，以开辟ＨＦ治疗的新领域。　参考文献　【１】Ｌｉａｏ　ＪＫ，Ｌａｕｆｓ　Ｕ．Ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｓ　ｔａｔ　ｉｎｓ　［Ｊ】．Ａｎｎｕ　Ｒｅｖ　Ｐｈａｒｍａｏｏ１　ＴｏｘｉＣＯｌ，２００５，４５：８９，１１８．　【２】Ｐｏｕｒａｔｉ　Ｉ，ＫｉｍｍｅｌＳｔｉｅｌ　Ｃ，Ｒａｎｄ　Ｗ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔａｔｉｎ　ｕｓｅ　ｉ　ｓ　ａｓ　ＳＯＣｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｅｎｈａｎｃｅｄ　ＣＯｌ１ａｔｅｒａ１ｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｅｖｅｒｅｌｙ　ｄｉｓｅａｓｅｄ　ｃｏｒｏｎａｒｙ　ａｒｔｅｒｉｅｓ［Ｊ】．Ａｍ　Ｈｅａｒｔ　Ｊ，　２００３，１４６：８７６～８７８．　【３】Ｄｉｃｈｔ　１　Ｗ，Ｄｕｌａｋ　ｊ，Ｆｒｉｃｋ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．ＨＭＧ　ＣｏＡ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｒｅｇｕｌａｔｅ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ　ｆａｏｔｏｔｓ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｅｎｄｏｔｈｅｌ　ｉａ　１　ａｎｄ　ｖａＳＯＵｌａｒ　ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ｃｅｌｌ　Ｓ【Ｊ】．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ　Ｔｈｒｏｍｂ　Ｖａｓｅ　Ｂｉｏｌ，　２００３，２３：５８—６３．　ｆ４】Ｗａｔａｎａｂｅ　Ｔ，Ｙａｓｕｎａｒｉ　Ｋ，　Ｎａｋａｍｕｒａ　Ｍ．ＡｎｔｉＯＸｉｄａｔｉｖｅ　ａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｓｔａｔｉｎｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａ１　ｍｅｃｈａｎｉ　ｓｍｓ　ｆｏｒ　ａｎｔ　ｉａｔｈｅｒＳＯ１ｅｒｏｔｉＣ　ｅｆｆｅｃｔＳ［Ｊ】．Ｍｉｎｉ　Ｒｅｖ　Ｍｅｄ　Ｃｈｅｍ，　２００６，６：５０５　５０８．　【５］Ｐａｃｋａｒｄ　Ｃ．　Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ　ｔｈｒｏｕｇｈ　Ｓｔａｔｉｎ　ｔｈｅｒａｐｙ　ａ　ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　ｏｎｇｏｉｎｇ　ｔｒｉａｌ　ｓ【Ｊ】．Ｅｕｒ　Ｈｅａｒｔ　Ｊ，２００４，６：２８～３１．　

・９９・