布洛芬缓释片的研制
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http://www.paper.edu.cn 布洛芬缓释片的研制 谢国祥，邱明丰，贾伟 上海交通大学药学院（200240） E-mail：xie26guo@163.com摘 要：以介孔材料作为控释载体制备布洛芬缓释片。以外观、释放度、有关物质为指标，对布洛芬缓释片的处方进行筛选，释放度采用中国药典2005年版二部的桨法，紫外分光光度计测定。结果自制缓释片与市售缓释胶囊、控释片比较有较好的缓释效果，缓释片累积释放量（10h）大于75％，稳定性良好。该缓释片处方合理，工艺简单，有理想的缓释效果。 关键词：布洛芬 缓释片 释放度
1. 引 言 布洛芬(Ibuprofen，Ib)为非甾体抗炎药物，主要用于风湿、类风湿性关节炎的治疗。据报道，该药具有较好的解热、镇痛作用，可用于感冒、发烧等，临床应用广泛[1]。Ib的主要
不良反应是对胃肠道有一定的刺激性。国外Boots及Upjohn公司等已开发了Ib的缓释剂型，既有效地提高了疗效，又减轻了胃肠道的副作用[2]。Ib的缓释胶囊已收入中国药典1995年版。
缓释胶囊里装的是Ib缓释微丸，微丸的生产设备要求较高，不利于大生产。 介孔材料是孔径在2－50 nm范围内的多孔材料，它具有稳定的大的比表面积。将介孔材料，尤其是MCM41，用作药物传送体系是近年来新兴的一个研究领域，介孔材料与传统的用于药物输送的载体的明显不同之处在于它可以保证药物分子在整个基体中的均匀分布，这是传统的包覆材料（主要是天然和合成高分子材料）所无法达到的[3]。
本文利用介孔材料MCM41作为布洛芬的控释载体，制备了Ib缓释片，符合中国药典缓释胶囊的标准。
2 仪器与试药 TDP－1.5T单冲压片机（上海冠联制药装备有限公司）；ZRS-8G型智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；752紫外可见分光光度计（上海精密科学仪器有限公司） 布洛芬原料药（浙江省巨化集团公司制药厂,含量≥98％）；布洛芬对照品（中国药品生物制品检定所，批号100179-200303）；介孔材料MCM41(自制)；乳糖（上海精析化工科学有限公司）；微晶纤维素（中国医药集团上海化学试剂公司）；淀粉（上海浦力膜制剂辅料科技合作公司）；预胶化淀粉（上海浦力膜制剂辅料科技合作公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（中
国医药集团上海化学试剂公司）；硬脂酸镁（上海三浦化工有限公司）
3 方法与结果
作者简介: 谢国祥，男，上海交通大学药学院博士生。E-mail： xie26guo@sjtu.edu.cn。
-1- http://www.paper.edu.cn 3.1介孔材料MCM-41的合成与煅烧 以十六烷基三甲基溴化铵为表面活性剂，以摩尔比：四乙基原硅酸盐（TEOS）/十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)/氢氧化钠（NaOH）/水（H2O） (pH 12.4)=1:0.035:0.0175:692.5混合，
混合物在353K下搅拌反应3h. 反应完全后，白色沉淀物过滤，用去离子水洗涤，室温下干燥过夜，在823K下煅烧5h以除去表面活性剂。然后再用去离子水洗涤以除去外表面的离子，再经过干燥得到MCM-41。 3.2 布洛芬的吸附 Ib溶解在乙醇中，浓度为60mg/ml，将MCM-41加入其中，室温下搅拌24h，在此过程中，防止乙醇的挥发。吸附完成后，用少量乙醇冲洗，以除去外表面黏附的布洛芬。吸附的量通过紫外分光光度计（考察吸附是否饱和）和热重测定仪测定，结果吸附量为31.31％。 3.3 缓释片的制备 3.3.1 处方的筛选 已用载体介孔材料吸附的布洛芬原料药，并测定了其吸附量：0.45g/g。我们主要考察了乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素等辅料，考察了5％CMC-Na，10％CMC-Na，10％PVP醇溶液，10％PVP水溶液等作为粘合剂，以1%硬脂酸镁为润滑剂。
表1 Ib片处方设计（g，以1000片计） 处方组成 R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8
MCM41+Ib 320 320 320 320 320 320 320 320 乳糖 180 120 130 - - - - - 淀粉 - 60 - - - - - - 预胶化淀粉 - - - - 180 80 - - 微晶纤维素 - - 50 180 100 180 180 硬脂酸镁 5 5 5 5 5 5 5 5 10％CMC-Na 适量 适量 - 适量 适量 适量 - - 10％PVP醇溶液 - - - - - - 适量 - 10％PVP水溶液 - - - - - - - 适量 结果制剂处方R1、R2、R3、R5、R6，颗粒可压性差，不易成型、而制剂处方R4、R7、R8可压性好，硬度符合要求、崩解时限符合规定，优于其他配比的片剂，，再比较处方R4、R7、R8用10％PVP醇溶液、10％PVP水溶液、10％CMC-Na作为粘合剂时效果相当，但操作时10％PVP醇溶液相对较易，因此选用10％PVP醇溶液作为粘合剂。故确定制剂处方为R7，即Ib：微晶纤维素：硬脂酸镁＝320：180：5。
-2- http://www.paper.edu.cn 3.3.2片剂制备工艺 将Ib：微晶纤维素：硬脂酸镁＝320：180：5采用等量递加稀释法混合均匀，以10％PVP醇溶液作粘合剂制成软材，过10目筛制粒，50-60℃干燥，整粒，加入颗粒质量1％的硬脂酸镁混匀，以φ12mm冲模压片。 3.4 缓释片释放度的测定 3.4.1 对照品溶液的配制 取减压干燥至恒重的布洛芬对照品约10mg，精密称定，置于250mL容量瓶中，用pH7.2的磷酸盐缓冲液溶解，加pH7.2的磷酸盐缓冲溶液至刻度，摇匀，作为标准储备液。 3.4.2供试品溶液的配置 取布洛芬原料药约10mg，精密称定，置于250mL容量瓶中，用pH7.2的磷酸盐缓冲液溶解，加pH7.2的磷酸盐缓冲溶液至刻度，摇匀，作为供试品溶液。 3.4.3 最大波长扫描 将布洛芬标准溶液、布洛芬供试品溶液用溶出介质制成适当浓度的溶液，在紫外分光光度计上用1cm比色皿，溶出介质作参比，在波长200～400nm扫描，结果均在约222nm处有较大吸收峰，因此，选择222nm作为测定波长。 3.4.4 标准曲线制备 精密吸取标准储备液1.0，2.0，3.0，4.0，5.0，6.0，7.0，8.0mL至10mL容量瓶中，以相应的溶出介质定容，于测定波长处测定吸收度值，以浓度(C)为横坐标，吸光度(A)为纵坐标，线性回归，得回归方程：A＝0.00417C-0.08，r＝0.9998，在4.04～32.32μg/mL均有良好的线性关系。 3.4.5 精密度实验 分别精密吸取标准储备液、供试品溶液4.0mL至10mL容量瓶中，以相应的溶出介质定容，于测定波长处测定吸收度值，重复取样测定5次，得标准储备液RSD分别为：0.19％；
供试品溶液RSD分别为：0.22%。 3.4.6重现性实验 同法分别制得上述两种溶液5份，分别于测定波长处测定吸收度值，得标准储备液RSD分别为：0.34％；供试品溶液RSD分别为：0.60%。 3.4.7稳定性实验 同法分别制得上述两种溶液， 在10、20、30、40、50、60h时，于测定波长处测定吸收度值，得标准储备液RSD分别为：0.69％；供试品溶液RSD分别为：0.75%。 上述结果表明：标准液与供试品溶液都具有良好的精密度和重现性，且在时间60h内基本稳定。 3.4.8 回收率实验 精密吸取供试品溶液适量于10mL容量瓶中，分别加入对照品溶液1，1.5，2，2.5，3mL，溶出介质定容，于测定波长处测定吸收度值，得回收率为100.24％，RSD＝2.44％（n＝5）。 表2 回收率计算结果
-3- http://www.paper.edu.cn 加入量μg 测定量μg 回收率％ 平均回收率％ RSD％ 40.4 42.0 103.96 60.6 61.5 101.49 80.8 80.0 99.01 101.0 99.2 98.22 121.2 119.4 98.51
100.24 2.44
3.4.9 释放度测定[4]量取经脱气处理的pH7.2的磷酸盐缓冲液900mL，注入每个1000mL的溶出杯中，加温使其温度保持在37℃±0.5℃，调整转速至50r.min-1并使其稳定。取布洛芬片用桨法进行测试，
于一定时间点时即时取样5mL，并补加等量相同溶剂。过滤，精密吸取滤液1mL，加pH7.2的磷酸盐缓冲液稀释至10mL，再波长222nm处测定A，按标准曲线计算药物浓度，并与购买的布洛芬缓释胶囊（300mg，中美天津史克制药有限公司）、布洛芬控释片（300mg，广东省惠州制药厂）比较, 结果见图2。
020406080100120
01020304050607时间/h累积释放率/%0自制缓释片市售缓释胶囊市售控释片 图1 溶出曲线图（n=6） 由上图可以得到释放曲线显示在初期有一个明显的释放60％（在2.5小时以下），然后
经过一个非常缓慢的释放过程，保证了药物在体内的最大吸收；布洛芬缓释胶囊释放较快，在1h基本释放了80％，在6小时左右释放完全；而控释片剂溶出速度慢，溶出药量少。
4 讨 论 4.1 本文采用均匀设计法，筛选出布洛芬缓释片的最佳处方组成和工艺，并以市售缓释胶囊为对照进行体外释放度的测定，释放曲线显示，本文制得缓释片在2.5小时以内释放约60%，然后经过一个缓慢的释放过程，这保证了药物在体内的最大限度的吸收。 4.2 本文采用新型介孔材料MCM41作为控释载体制备布洛芬缓释片，与传统的缓释材料相比具有一定的优越性，它可以保证药物分子在整个基体中的均匀分布，这是传统的包覆材料
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