棕色脂肪组织在肥胖与代谢综合征发生
发展中的作用及其机制研究
杨帆 李晓南（南京医科大学附属儿童医院 儿童保健科，江苏 南京
210008）
·综述·
脂肪组织是一种复杂的器官，拥有多种生理功能。脂肪组织主要有两种类型：一种是白色脂肪组织（white adipose tissue，W A T），又分为皮下和内脏脂肪，主要用于能量储存；另一种是棕色脂肪组织（brown adipose tissue，BA T），主要用于产热，是一种特殊类型的脂肪组织，在寒冷的时候能够通过“非颤抖性产热”维持体温［1］。BA T在胎儿时期形成，出生时已经成熟，人类新生儿时期BA T主要储存在纵隔大血管周围、肾周围和肩胛间区。既往认为，随着年龄增长，人体内BA T的含量会逐渐减少，至成年时消失［2］。近年使用18F-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描发现成年人仍留存有活性的BA T［3-4］。进一步研究发现，BA T除了产热功能外，同时具备内分泌功能，可通过自分泌、旁分泌和内分泌的方式调节机体代谢，影响肥胖与代谢综合征的发生发展［5］。目前，肥胖及其代谢综合征已成为21世纪最关注的公共卫生问题之一，随着生活水平的提高、生活方式的改变，儿童期肥胖率更是呈逐年上升的趋势。因此，以BA T为靶标，研究其内分泌作用及其调控机制，有可能为肥胖及其代谢紊乱的诊断和干预提供新的思路。本研究围绕近年国际上对BA T功能的研究进展综述如下。
1 BAT的结构特征
BAT在形态、标志性因子和细胞来源等方面
与WAT有明显区别，BAT的分化与生肌因子5（myogenic factor 5，Myf5）密切相关，Myf5阳性的祖细胞可诱导分化为中央生皮肌节，进而分化为肩胛间经典的棕色脂肪细胞（brown adipocyte，BAC）和骨骼肌细胞。BAC含有大量线粒体和小脂滴，其线粒体内膜上特异性地存在解耦联蛋白1（uncoupling protein 1，UCP1），可将内膜间隙的大量质子转入线粒体基质，通过氧化磷酸化作用解耦联释放能量［2］。虽然BAT对婴幼儿的重要性早已明确［6］，但其在成人体内是否存在以及其功能如何，近期才得到重视［7］。
WAT是能量储存场所，BAT则是能量释放的场所，两者作用截然相反，但在某些特殊的WAT位点，存在着一类可被诱导成多房形态、UCP1阳性的细胞，称为米色脂肪细胞［8］。值得注意的是，在消瘦儿童的皮下、肾周、内脏脂肪组织中也存在米色脂肪细胞［9］，并在动物模型中证实米色脂肪细胞也可改善机体能量和糖代谢［10-12］。寒冷刺激及激素、药物等可诱导米色脂肪细胞表达UCP1蛋白，具有依赖UCP1的产热能力［13-16］。因此米色脂肪细胞又称为棕色样变的白色脂肪细胞。
2 BAT的产热作用
BAT产热功能的激活主要是冷刺激、食物等激活交感神经系统，触发儿茶酚胺和甲状腺素的
DOI：10.3969/j.issn.2095-5340.2019.01.017
基金项目：国家自然科学基金面上项目（81773421）通讯作者：李晓南（Email：xiaonan6189@）
释放［17］。交感神经分泌的去甲肾上腺素与BAC表面的β3-肾上腺素受体结合，可导致脂肪酸氧化和热量生成增加［18］。事实上，BA T中存在3种肾上腺素受体，分别是β1、β2和β3［19］，3种受体敲除的小鼠完全丧失了在寒冷状态下维持体温的能力［20］。这3种受体的功能并不完全相同，β1主要调控BA T中前体脂肪细胞增殖，β3可影响BAC分化［21］，而β2在BAC中分布较少，与BA T血流量［22］和血管基质炎症反应［23］密切相关。BA T的产热作用对幼小哺乳类动物体温维持非常重要［6］，在产热过程中，BA T能够摄入大量的葡萄糖和脂滴，伴随着UCP1等基因的生成诱导脂肪酸的氧化和氧化呼吸解偶联［24］。BA T的脂肪酸氧化产热可以消耗大部分食物摄入的能量，小鼠在5 ℃环境温度下摄取的食物总量几乎是30 ℃时的3～4倍［25］。BA T产热有利于维持机体的能量平衡，完全敲除BA T基因的小鼠对冷刺激敏感且肥胖易感性增加［26-27］，激活BA T产热可减轻肥胖、降低血脂水平［28-29］。
BA T通过线粒体的解偶联作用产热是其核心功能，但并不仅仅依赖产热调节机体代谢。研究表明，UCP1敲除小鼠对冷刺激敏感，但并没有肥胖倾向［30］，即使是在室温条件下，UCP1缺失的小鼠也未出现饮食诱导的肥胖［31］。但若整体切除BA T，则不仅破坏了小鼠对寒冷的抵抗能力，更可导致肥胖和代谢综合征易感性增加［32］，而接受BA T移植的小鼠，其抵抗饮食诱导肥胖的能力基本恢复［33］。1型糖尿病模型小鼠的皮下脂肪中移植胚胎BA T可明显改善其糖代谢并增加胰岛素样生长因子1（insulin like growth factor 1，IGF-1）表达水平，提示BA T能提高机体对胰岛素的敏感性［34］。Stanford等［35］研究表明，BA T移植的受体小鼠可逆转由高脂饮食诱导的胰岛素抵抗。上述结果提示，BA T可能通过UCP1产热以外的途径调控机体的代谢。
3 BAT的分泌功能
众所周知，WAT产生瘦素、脂联素等活性因子，发挥其生理功能［36-37］。随着对BAT研究的深入，人们发现BAT也有类似于WAT的分泌功能，通过调控细胞因子的分泌影响机体代谢。3.1 神经调节蛋白4 神经调节蛋白4（neuregulin4，Nrg4）是表皮生长因子家族成员，在肺、心脏、脂肪组织中均有表达，其跨膜前体经蛋白水解酶裂解，胞外片段可通过自分泌、旁分泌或者内分泌的方式作用于多个组织器官［38］。研究指出，Nrg4在BAT和棕色化的WAT中表达极为丰富，并可被冷刺激诱导［39］。2011年已有研究指出，BA T活性可影响体内甘油三酯的清除，但其机制不明［40］。Wang等［41］首次证明，BAT可以通过分泌Nrg4，与肝细胞表面表皮生长因子受体4（erb-b2 receptor tyrosine kinase，ErbB4）受体结合，通过STAT5信号通路，从头抑制肝脏X受体（liver X receptor，LXR）介导的肝脏脂质合成；Nrg4缺失小鼠对饮食诱导肥胖和非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的易感性增加，而过表达Nrg4小鼠则可抵抗饮食诱导的NAFLD发生。临床研究显示，成人NAFLD 的发生率与血清中的Nrg4水平呈负相关［42］。这些结果均表明，BAT来源的Nrg4，对肝脏脂合成具有特异性的调控作用。
3.2 成纤维细胞生长因子21 成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF21）属于成纤维细胞因子家族，在肝脏、胰腺以及WAT中表达丰富［43］，可与细胞表面受体和跨膜蛋白β-Klotho形成复合物，激活下游信号，从而减轻体重，改善糖脂代谢和胰岛素抵抗［44］。虽然肝脏是FGF21主要提供者，但是在某些冷刺激或BAT移植条件下，BAT 也可合成并分泌FGF21进入血液循环［35,45］。冷刺激下人体内FGF21表达水平明显上升［46］。FGF21可通过兴奋中枢交感神经系统，增加BAT产热并诱导WAT棕色化，而FGF21敲除小鼠，其抵抗寒冷的能力以及冷刺激下BAT、WAT中UCP1的表达量均明显下降［46-47］。因此，FGF21的诱导分泌可能是调节全身能量代谢的重要因素，FGF21不仅可以由BAT合成，还可能与BAT产热和WAT棕色化相关。
3.3 脂联素 脂联素（adiponectin）是脂肪细胞分泌的一种胰岛素敏感因子，通过其受体AdipoR-1和2，在糖脂代谢和能量平衡上发挥着重要作用［48］。研
