妊娠期性易栓症在不良妊娠中的研究进展

妊娠期性易栓症在不良妊娠中的研究进展刘英光１　综　述　董素芹２　审　校１　山东省平度市人民医院产科　２６６７００；　２　山东省潍坊市人民医院产科关键词　妊娠期　易栓症　不良妊娠中图分类号：Ｒ７１４．２５　文献标识码：Ａ　文章编号：１００１－７５８５（２０１２）０７－０７７４－０３ 近年来，不良妊娠的发生率越来越高，目前对其发生的原因不是很清楚，因而对不良妊娠的监测及预防带来很大困难。

在妊娠过程中，母体、胎儿之间存在着复杂的关系，一旦适合胚胎生长发育的微环境遭到破坏，就可能导致胚胎停止发育、流产等不良妊娠结局。

大量研究表明，易栓症的许多特点与不良妊娠结局相关，主要表现为易栓症患者不良妊娠结局的发病率明显增高等。

现本文对易栓症在不良妊娠中的研究进展综述如下。

１　易栓症的基本含义易栓症是指易于发生血栓的一种病理状态。

高凝状态和血栓前状态都是对血栓形成潜在危险度增加这一病理概念的描述。

表面看来，易栓症似乎与产科没有多大关系，其实不然，如：一些妊娠的合并症、并发症、不孕、不明原因的流产、死胎、死产等均与易栓症有很大关系，故提出了妊娠期易栓症这个概念。

妊娠因病理生理的改变，血液黏稠度增加，血液呈高凝状态，故易栓症的发病率升高。

近年来研究表明系统性红斑狼疮（ＳＬＥ）、抗磷脂综合征（ＡＰＳ）、妊娠合并糖尿病、肾病、子痫前期、胎儿宫内生长受限（ＦＧＲ）、死胎、死产、胎盘早剥及妊娠期或产褥期深静脉血栓形成、肺栓塞等均与易栓症有关，因此在治疗原发病的同时增加对高凝状态的诊断和治疗可以提高疗效，改善妊娠结局。

２　妊娠期易栓症临床研究现状妊娠期易栓症不是一种单一的疾病，而是指因存在抗凝蛋白、凝血因子、纤溶蛋白等的遗传性或获得性缺陷或存在获得性危险因素而容易发生血栓栓塞的疾病或状态［１］。

２．１　获得性易栓症的危险因素２．１．１　年龄：年龄是最大的获得性易栓症的危险因素，有研究表明，中老年人血栓形成的危险性比儿童高近千倍。

可能是因为中老年人活动少、肌张力减低、慢性病增多、静脉受损、凝血因子活性增强等。

２．１．２　手术和创伤：手术和外伤导致血栓形成的主要原因是组织因子的释放、血管内皮损伤及术后制动等。

手术相关的静脉血栓形成在国内至今未引起足够重视。

据外国资料，如不采取预防血栓的措施，因为手术而引发的静脉血栓形成的发生率可高达５０％以上。

由于大多数没有症状或症状轻微，容易被临床医生忽视。

不同疾病的手术静脉血栓的发生率有很大差异，尤以脑科和骨科的手术发生率为最高，髋关节和膝关节矫形术的血栓发生率为４０％左右，即使在采取预防性抗凝治疗的情况下，仍存在２％的风险。

腹部手术可达３０％左右，如妇科和泌尿外科手术存在较高的静脉血栓形成的危险，临床上妇科或泌尿外科手术后出院时，突然发生肺栓塞而死亡的病例不在少数。

另外，严重创伤、尤其是头部创伤、脊髓损伤、骨盆骨折、下肢骨折等，静脉血栓形成的危险性可高达５５％左右。

２．１．３　长时间制动：在术后、瘫痪和久病卧床、外科石膏固定等情况下，由于肌肉活动受限，通过肢体肌肉活动促进静脉回流的功能下降，引起静脉血流淤滞，而容易发生静脉血栓。

长时间坐飞机旅行时容易发生静脉血栓形成，处于这种状态的人，同时亦处于制动状态，故易发生静脉血栓形成。

另外，若制动同时合并其他的易栓状态，如妊娠等，血栓形成的危险性更大。

２．１．４　口服避孕药等激素替代治疗：实验证明，服用ＯＣＳ，甚至小剂量ＯＣＳ，静脉血栓形成的危险性增加６倍左右。

１９９５年以来，大量研究表明，第３代孕激素（包括地索高诺酮和１５－去氧高诺酮）比第２代孕激素（左炔诺孕酮等）引起静脉血栓的危险性高２倍。

另有研究表明，含有醋酸环丙孕酮的ＯＣＳ比第３代孕激素的ＯＣＳ引起血栓的危险性还要高。

因为你单用雌激素会刺激子宫内膜生长，增加子宫内膜癌的发病率，现在激素替代治疗（ＨＲＴ）通常采用雌激素和孕激素联合治疗。

大量研究发现，因为ＨＲＴ使静脉血栓形成的危险性增加３倍左右，但是否增加动脉血栓的危险性，目前尚没有统一的结论。

我国接受激素替代治疗的妇女不断增加，故医生应高度警惕其静脉血栓形成危险性增加的并发症。

有实验发现：ＯＣＳ和ＨＲＴ使ＦⅦ、ＦⅩ、ＦⅨ、ＦＸⅡ和ＦＸⅢ水平增加，多种抗凝蛋白水平降低，引起凝血及纤溶平衡失调，而导致血栓形成。

２．１．５　妊娠和产褥期：有统计表明：年龄大于３５岁孕妇妊娠期间深静脉血栓的发生率为１．２‰，是同龄正常妇女的１０倍左右，而年龄小于３５岁的孕妇深静脉血栓的发生率仅为０．６‰。

有静脉血栓形成既往史或有静脉血栓家族史的妇女，妊娠期静脉血栓的危险性高。

产褥期发生静脉血栓的危险性比妊娠期的危险性高，这是因为妊娠终止，进入循环系统４７７的血容量增加，产褥期活动少，血流缓慢，再加上饮食结构（如高蛋白、高脂肪饮食）的变化，使血栓容易形成；而妊娠期相对于产褥期而言，危险因素相对较少，表现为子宫压迫使下肢静脉回流障碍、多种凝血因子活性增高，血液黏稠度增高，孕妇活动减少等是易栓倾向的原因。

２．１．６　抗磷脂综合征：抗磷脂抗体包括狼疮型抗凝物和抗心磷脂抗体，抗磷脂抗体可出现于系统性红斑狼疮等免疫性疾病，系统性红斑狼疮患者抗磷脂抗体阳性率约为５０％左右。

抗磷脂抗体阳性的患者血栓形成的发生率为３５％左右。

其危险性是正常人的１１倍左右。

有实验发现在抗磷脂抗体阳性患者的血清中发现了抗凝蛋白抗体，这就其容易发生血栓的原因给出了合理化解释；另外抗磷脂抗体还可通过影响血小板活性、凝血－抗凝机制和血管内皮功能而诱发血栓形成。

复发性流产、死胎、早产和胎儿宫内发育迟缓是抗磷脂抗体相关的常见并发症。

引起这些并发症的原因可能是胎盘梗死和血栓形成，降低血液灌注，从而影响胎盘的血液供应，影响胚胎的发育，而发生不良妊娠结局。

２．２　妊娠期易栓症对母体的影响２．２．１　子痫前期：研究发现［２］４０％～７２％发生了子痫前期的孕妇存在至少１项易栓症的危险因素，而没有发生子痫前期的孕妇只有８％～２０％存在易栓症的危险因素。

有实验表明，获得性同型半胱氨酸血症的孕妇发生子痫前期的风险是正常孕妇的４倍左右。

２．２．２　胎盘早剥：胎盘剥离面的胎盘绒毛和子宫蜕膜组织释放出组织促凝物质进入母体血液循环，激活凝血系统，消耗凝血因子，在血管内形成微血栓，最终导致ＤＩＣ。

有研究发现：约７０％发生胎盘早剥的孕妇中，至少存在１项获得性易栓症的危险因素，而没有发生胎盘早剥的孕妇仅有２０％左右存在易栓症的高危因素。

２．２．３　复发性流产：获得性易栓症可导致胎盘浅着床、胎盘血管内微血栓形成，引起胎盘灌注量下降，胚胎的血液供应减少，影响胚胎发育，最终导致复发性流产；有研究发现７０％左右的复发性流产患者有血栓形成倾向。

有研究指出获得性易栓症与不良的妊娠结局密切相关，如早期流产患者往往抗心磷脂抗体阳性。

２．２．４　妊娠期静脉血栓形成：两种或两种以上易栓症的危险因素并存时，血栓的发病率会大大增加。

临床上以静脉血栓为主，其中ＤＶＴ危害最大，ＤＶＴ包括下肢静脉栓塞、肺栓塞和脑栓塞等。

肺栓塞（ＰＥ）是妊娠期严重的并发症，是引起孕产妇猝死的重要原因。

妊娠期常见的是左下肢深静脉血栓形成，发源于腓静脉或髂、股静脉段，因为脑静脉窦与盆腔静脉、椎静脉与颅内静脉互通，故ＤＶＴ可导致脑栓塞的发生，出现偏瘫、头痛甚至昏迷等症状，严重的可发生死亡。

２．３　对胎儿的影响２．３．１　胎儿宫内生长受限（ＦＧＲ）：本身妊娠期血液呈生理性高凝状态，获得性易栓症患者凝血－抗凝，纤溶系统功能失调，血液的黏稠度进一步增高，影响胎盘的灌注，甚至发生胎盘局部梗死，故发生ＦＧＲ。

ＦＧＲ时胎盘病理检查发现：螺旋小动脉血管壁发生粥样硬化，并有纤维蛋白沉积，而形成血栓，进一步发生胎盘梗死，胎盘绒毛内血流减少，使营养物质转运能力降低，影响胎儿生长发育。

目前，有研究结果表明［３］：ＡＰＣＲ阳性组ＦＧＲ发生率高达５３．０％，阴性组发生率仅２０％，ＡＰＣＲ是已知的引起凝血系统功能紊乱的，导致静脉血栓形成的最主要原因，故易栓症与ＦＧＲ可能有关。

２．３．２　羊水过少（ｏｌｉｇｏｈｙｄｒａｍｎｉｏｓ）：羊水过少与胎盘功能不良有关，而与胎儿畸形关系不大。

妊娠中晚期的羊水过少约占妊娠的０．４％～４％，羊水指数（ＡＦＩ）在５～８ｃｍ之间，可发生ＦＧＲ，ＡＦＩ＜５ｃｍ，能引起胎儿肺发育不良、骨骼畸形甚至死胎。

在没有明显胎儿畸形的羊水过少孕妇中，用低分子肝素抗凝治疗，疏通微循环后，加用氨基酸等营养治疗后，可明显改善羊水指数和脐血流的Ｓ／Ｄ比值，从而改善胎儿预后。

由此可见获得性易栓症与由于胎盘功能不良导致的羊水过少密切相关，最终影响胎儿的预后。

３　治疗对于既往有不良妊娠结局病史的孕妇，同时患抗磷脂综合征，其治疗需要各科专家的密切配合，努力改善抗磷脂抗体阳性孕妇的不良妊娠结局。

可采用的药物包括皮质类固醇激素、小剂量阿司匹林、低分子肝素和免疫球蛋白，治疗方案可单用或联合用药。

目前国内和国际上研究的患者数量少，还没有形成统一的治疗方案和治疗疗程，其诊断标准和治疗方案存在较大差别。

但有如下总结供临床参考：（１）临床实践中妊娠期使用皮质类固醇激素无明显疗效，而且其副作用大，可引发严重的孕妇和胎儿病变，不推荐使用。

（２）可采用小剂量阿司匹林和低分子肝素治疗，对于因为抗磷脂抗体持续阳性而发生反复流产妇女，一经确诊妊娠，就可每天口服阿司匹林７５ｍｇ，因为大多数流产易发生在妊娠１２周以前，推迟开始治疗的时间可能会导致妊娠失败；在彩超发现胎儿心跳后，可皮下注射低分子肝素。

有人用普通肝素（５　０００ＩＵ），２次／ｄ，皮下注射，但普通肝素，副作用大，并发症多，故已很少有人使用；反而低分子肝素，疗效肯定，副作用少，不会引起出血，低分子肝素已逐渐取代肝素预防血栓形成，用法为１次／ｄ，皮下注射。

研究发现低分子肝素比肝素安全。

对于有不良妊娠结局史而未发生过血栓的孕妇，可在妊娠３４周时停药。

而以往发生过妊娠晚期并发症的孕妇，应该采用持续抗凝治疗直至产褥期。

剖宫产可增加血栓形成的风险，围手术期采取抗凝治疗预防血栓形成。

开始用低分子肝素后，就应加强血小板计数的监测，开始３周７ｄ检测１次，以后每３０（下转第７７７页）５７７增加蔬菜之摄取量，适量食用新鲜水果，同时要注意钙、铁、叶酸及维生素的补充，满足孕妇及胎儿的需要，整个孕期孕妇体重增加控制在１０～１２ｋｇ范围内为宜。

３．２　运动治疗　适当的运动可降低血糖，提高对胰岛素的敏感性，同时增强体质，有利于控制体重。

运动的方式可选择散步或中速步行、打太极拳、适当做家务等，每天饭后持续２０～４０ｍｉｎ，以不引起孕妇疲劳为宜。

３．３　药物治疗　对饮食控制及运动疗法控制血糖不理想者，应用胰岛素来控制血糖，根据监测孕妇空腹、餐前、餐后、睡前血糖及糖化血红蛋白水平，为调整胰岛素用量提供依据。