软膏剂、眼膏剂和凝胶剂

《药剂学》 第1页 第六章 软膏剂、眼膏剂和凝胶剂 第一节 软膏剂

一、概述 （一）软膏剂的概念与分类 软膏剂系指药物与油脂性或水溶性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂。用乳状型基质制备的软膏剂又称乳膏剂；含有大量药物粉末（一般25%以上）的软膏剂称糊剂。 软膏剂在医疗上主要用于皮肤、黏膜表面，起局部保护和治疗作用。实际应用中由于皮肤病灶的深浅不同，要求作用产生的部位也不同，有些软膏须在皮肤外层发挥效用，如用作防护剂，角质溶解剂等；有些药物要求透入表皮才能发挥局部疗效，如氟尿嘧啶、抗组胺类及皮质激素类药物；有些药物则要求通过透皮吸收产生全身治疗作用，如硝酸甘油软膏涂于胸前，可治疗心绞痛，使其作用时间延长。 软膏剂的类型按分散系统可分为三类，即溶液型、混悬型和乳剂型。 （二）软膏剂的一般质量要求 软膏剂的一般质量要求是： ①软膏剂应均匀、细腻，涂在皮肤上无粗糙感； ②有适当的黏稠性，易涂布于皮肤或黏膜等部位； ③性质稳定，无酸败、变质等现象； ④无刺激性、过敏性及其他不良反应； ⑤用于创面的软膏剂还应无菌。

二、软膏剂的基质 软膏剂由药物、附加剂和基质组成。基质不仅是软膏剂的赋形剂和药物的载体，而且对软膏剂的质量与药物的疗效有重要影响，它能影响药物的理化性质、释放及在皮肤内的扩散。不少起保护、润滑作用的软膏剂，基质起到了双重作用，既是赋形剂，也是发挥生理效应的药物。因此，软膏剂的基质在保证其质量方面起到了举足轻重的作用。 理想的基质应该是： ①性质稳定，与主药和附加剂不发生配伍变化，长期贮存不变质； ②无刺激性和过敏性，无生理活性，不妨碍皮肤的正常生理功能； ③稠度适宜，润滑，易于涂布； ④具有吸水性，能吸收伤口分泌物； ⑤易洗除，不污染衣服； ⑥具有良好的释药性能。 在实际工作中应根据治疗目的与药物性质，混合使用各种基质，调制成理想的软膏基质。 目前常用的软膏剂基质分为三类，即油脂性基质、乳状型基质和水溶性基质。 （一）油脂性基质 油脂性基质包括烃类、动植物油脂、类脂及硅酮类物质。 这类基质的特点是润滑、无刺激性，涂于皮肤能形成封闭性油膜，促进皮肤水合作用，对皮肤有保护软化作用，能与较多药物配伍，不易长菌；适用于表皮增厚、角化、皲裂等慢性皮损和某些感染性皮肤病的早期。缺点是油腻性大，吸水性差，与分泌物不易混合，不易洗除，药物释放性能差，往往影响皮肤的正常生理，故不适用于有渗出液的皮肤损伤。 1.烃类 烃类基质是石油蒸馏后得到的多种饱和烃的混合物。 （1）凡士林：有适宜的黏稠性与涂展性。凡士林仅能吸收约5%的水分，不能与较大量的水性溶液混合《药剂学》 第2页 均匀。加入适量羊毛脂、胆固醇和一些高级脂肪醇能增加其吸水性。 （2）固体石蜡：用于调节软膏的稠度，与其他基质熔和后不会单独析出，优于蜂蜡。 （3）液状石蜡：为各种液体烃的混合物，能与多数脂肪油或挥发油混合，主要用于调节软膏稠度，亦常用作乳状型基质的油相，可达调节稠度的目的。 2.油脂类 油脂是从动、植物中得到的高级脂肪酸甘油酯及其混合物。 氢化植物油是植物油在催化作用下，加氢而成的饱和或部分饱和的脂肪酸甘油酯。由于氢化程度不同，其性状为半固体或固体。氢化植物油较植物油稳定，不易酸败，可用作软膏基质。 3.类脂类 系由高级脂肪酸和高级脂肪醇化合而成的酯及其混合物，其物理性质与脂肪类似，但化学性质较脂肪稳定，具有一定的吸水性，多与其它油脂性基质合用。 （1）羊毛脂：羊毛脂是羊毛中的脂肪性物质的混合物，主要为胆固醇类的棕榈酸酯及游离的胆固醇类和其他脂肪醇。具有良好的吸水性，能与2倍量的水均匀混合，并形成W/O型乳状型基质。羊毛脂常与凡士林合用（如1：9），可增加凡士林的吸水性与药物的可渗透性。 （2）蜂蜡与鲸蜡：两者均为弱的W/O型乳化剂，在O/W型乳剂基质中起增加稳定性与调节黏稠度的作用。它们能与脂肪、蜡类、凡士林熔合。 4.硅酮 俗称硅油或二甲基硅油，系有机硅氧化物的聚合物，是一系列不同分子量的聚二甲基硅氧烷，黏度随分子量增大而增加。对皮肤无毒性、无刺激性，润滑且易于涂布，不妨碍皮肤的正常功能，不污染衣物，为较理想的疏水性基质。本品对眼睛有刺激性，不宜做眼膏基质。 （二）乳状型基质 1.乳状型基质的组成、种类和特点 乳状型基质与乳剂相似，由水相、油相和乳化剂组成，但油相含有固体或半固体成分，需在一定的温度下混合乳化，搅拌至室温形成半固体基质。常用的油相成分有硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级脂肪醇，及用于调节稠度的凡士林、液状石蜡和植物油等。常用的乳化剂有皂类、月桂醇硫酸钠、多元醇的脂肪酸酯、聚山梨酯类、壬烷基酚和聚乙二醇醚等。 乳状型基质又称乳膏剂基质，特点是油腻性小或无油腻性，稠度适宜，容易涂布，能与水或油混合；因含表面活性剂容易洗除，有利于药物与皮肤的接触，可能会促进药物的经皮渗透，不妨碍皮肤分泌物的分泌与水分蒸发，对皮肤正常生理影响较小。因含有水，不适合于遇水不稳定的药物。 乳状型基质可分W/O型与O/W型两类。W/O型乳状基质与冷霜类护肤品相似，性质稳定，一般可吸收100%水分或溶液，但不能与水任意混合，且较0/W型较难洗除。 O/W型乳状基质与雪花膏类护肤品类似，含水量大，能与水混合，药物的释放与对皮肤的可透性较W/O型乳状基质好。但是，当O/W型基质用于分泌物较多的皮肤病，如湿润性湿疹时，其所吸收的分泌物可重新进入皮肤而使炎症恶化（反向吸收），故须注意适应症的选择。 通常乳剂型基质适用于亚急性、慢性、无渗出液的皮肤损伤和皮肤瘙痒症，忌用于糜烂、溃疡、水疱及脓疱症。 0/W型乳状基质易蒸发失去水分使乳膏变硬，常需加入保湿剂。常用的保湿剂有甘油、丙二醇和山梨醇等，用量为5%～20%，它们还能防止皮肤上的油膜发硬和乳膏的转型。O/W型乳状基质的外相是水，在贮存过程中可能霉变，故需加防腐剂。常用的防腐剂有羟苯酯类、氯甲酚、三氯叔丁醇和洗必泰等。 2.乳状型基质常用的乳化剂和稳定剂 （1）肥皂类 ①一价皂 系用钠、钾、铵的氢氧化物及硼酸盐、碳酸盐或三乙醇胺等有机碱与脂肪酸（如硬脂酸或油酸）作用生成的一价新生皂，为0/W型乳化剂，与水相、油相混合形成O/W型乳剂基质。 此类基质易被酸、碱、钙、镁、铝等离子或电解质破坏，因此不宜与酸性或强碱性药物配伍。一价皂《药剂学》 第3页 为阴离子型表面活性剂，忌与阳离子型表面活性剂及阳离子药物等配伍，如醋酸洗必泰、硫酸庆大霉素等。 以三乙醇胺皂为乳化剂的乳剂基质处方： 硬脂酸 120g 单硬脂酸甘油酯 30g 三乙醇胺 4g 羊毛脂 50g 液体石蜡 60g 凡士林 10g 羧苯乙酯 1g 甘油 50mg 蒸馏水 加至1000g 制法：取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂、凡士林和液状石蜡置适当容器中，加热熔化，保温75～80℃，另取三乙醇胺、甘油和羟苯乙酯与蒸馏水混匀，加热至相同温度，缓缓加入油相中，边加边搅拌，直至乳化完全，继续搅拌至凝，即得。 本处方中的三乙醇胺与部分硬脂酸作用生成O/W型乳化剂，即三乙醇胺皂。三乙醇胺皂的耐酸、耐电解质性能比一般碱金属皂好，碱性较弱，能制成稳定的、细腻的并带有光泽的0/W型乳剂基质，广泛用作软膏的乳化剂。未皂化的硬脂酸作为油相被乳化成分散相，并可增加基质的稠度。羊毛脂可增加油相的吸水性和药物的穿透性。液状石蜡和凡士林用来调节基质的稠度，增加润滑性。单硬脂酸甘油酯能增加油相的吸水能力，在O/W型乳状基质中作乳剂的稳定剂。 ②多价皂 多价的金属皂是W/O型乳化剂，如硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝。 以含多价钙皂的乳剂型基质为例： 硬脂酸 12.5g 单硬脂酸甘油酯 17.0g 蜂蜡 5.0g 地蜡 75.0g 液状石蜡 410.0ml 白凡士林 67.0g 双硬脂酸铝 10.0g 氢氧化钙 1.0g 羧苯乙酯 1.0g 蒸馏水 401.5ml 取硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、蜂蜡、地蜡在水浴上加热熔化，再加入液状石蜡、白凡士林、双硬脂酸铝，加热至85℃，另将氢氧化钙、羟苯乙酯溶于蒸馏水中，加热至85℃ ，逐渐加入油相中，边加边搅，直至冷凝。 处方中氢氧化钙与部分硬脂酸作用形成的钙皂及双硬脂酸铝（铝皂）均为W/O型乳化剂，水相中氢氧化钙为过饱和态，应取上清液加至油相中。 （2）高级脂肪醇与脂肪醇硫酸酯类 ①高级脂肪醇 常用的有十六醇（鲸蜡醇）及十八醇（硬脂醇），与油脂性基质如凡士林混合后，可增加凡士林的吸水性，吸水后形成W/O型乳剂基质。十六醇及十八醇用于O/W型基质的油相中也可增加乳剂的稳定性和稠度。 ②脂肪醇硫酸酯类 常用的有十二醇硫酸酯钠，又名月桂醇硫酸钠，系阴离子型表面活性剂，为优良的O/W型乳化剂。与阳离子表面活性剂及阳离子药物如盐酸苯海拉明、盐酸普鲁卡因等配伍后，基质即被破坏。常用的辅助乳化剂有十六醇及十八醇等。 以十二醇硫酸酯钠为乳化剂的乳剂基质处方： 十八醇 200g 白凡士林 200g 十二醇硫酸酯钠 10g 甘油 120g 羧苯乙酯 1g 蒸馏水加至1000g 制法：取十八醇与白凡士林加热熔化，并保持在75℃；另取十二醇硫酸酯钠、羟苯乙酯、甘油，溶于纯化水中，加热至油相同一温度，搅拌下缓缓加入油相中，搅拌至凝固。 本处方中十二醇硫酸酯钠为主要乳化剂。十八醇既是油相，又起辅助乳化及稳定的作用，并可调节基《药剂学》 第4页 质的稠度。白凡士林为油相。甘油为保湿剂，并有助于防腐剂羟苯乙酯的溶解。 （3）多元醇酯类 ①单硬脂酸甘油酯是一种乳化能力较弱的W/O型基质的乳化剂，HLB为3.8。与一价皂或月桂醇硫酸钠等较强的0/W型乳化剂合用时，可增加乳剂型基质的稳定性，用量3%～5%。 ②脂肪酸山梨酯与聚山梨酯类 商品名称为司盘与吐温类，前者HLB值在1.8～8.6之间，为W/O型乳化剂；后者HLB值在10.5～16.7之间，为0/W型乳化剂。这二类非离子型表面活性均无毒、中性，热稳定及对皮肤刺激性小，并能与酸性药物或电解质配伍。它们均可单独制成乳状基质，但通常与其他乳化剂或增稠剂合用，调整HLB值，使基质稳定。 聚山梨酯类能与某些酚类、羧酸类药物如间苯二酚、麝香草酚、水杨酸等作用，使乳剂破坏。它还能抑制防腐剂的作用，如与羟苯酯类、苯甲酸、季铵盐类等络合，使之部分失活，因而需要适当增加防腐剂的使用浓度。吐温类与碱、金属盐类、酚类及鞣酸均有配伍变化；吐温还可以降低某些防腐剂的活性，如对羟苯酯类、洁尔灭类、苯甲酸类，但可适当增加防腐剂的用量予以克服。 以司盘80为乳化剂的乳剂基质处方： 单硬脂酸甘油酯 120g 液状石蜡 250g 石蜡 50g 司盘80 20g 吐温80 10g 蜂蜡 50g 白凡士林 50g 羧苯乙酯 1g 蒸馏水加至 1000g 制法：取液状石蜡、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、蜂蜡、石蜡、司盘80加热熔化，并保温80℃；另取吐温80与羟苯乙酯溶于热纯化水，并保持80℃；在搅拌下将水相加入油相中，搅拌至冷凝。 处方中司盘80为主要乳化剂，形成W/O型乳剂基质；吐温80用以调节适宜的HLB值，起稳定作用；蜂蜡、石蜡用以调节基质稠度；单硬脂酸甘油酯的用量大，除做辅助乳化剂外，可调节基质稠度，使制得的乳剂光亮细腻。 以吐温80为乳化剂的乳剂基质处方： 单硬脂酸甘油酯 85g 硬脂酸 150g 甘油 75g 吐温80 30g 山梨酸 2g 白凡士林 120g 司盘80 16g 蒸馏水加至1000g 制法：取硬脂酸、白凡士林、单硬脂酸甘油酯、司盘80加热熔化，并保持80℃；另取吐温80、甘油、山梨酸溶于纯化水，并加热至80℃；在搅拌下将油相加入水相，搅拌至冷凝。 处方中吐温80为主要乳化剂，形成0/W型乳剂基质；司盘80用以调节适宜的HLB值，起稳定作用；单硬脂酸甘油酯起稳定作用，可调节基质稠度，使制得的乳剂光亮细腻。 （4）聚氧乙烯醚类：常用的有平平加0和乳化剂0P，二者均是非离子型表面活性剂，属0/W型乳化剂，单独使用不能制成稳定的乳剂型基质，常与其他乳化剂或辅助乳化剂配合使用。二者均不宜与酚羟基的药物配伍，以免形成络合物，破坏乳剂基质。 （三）水溶性基质 水溶性基质是由天然或合成的水溶性高分子材料组成，能在水中溶解形成胶体或溶液而制成半固体的软膏基质。此类基质无油腻性，能与水性物质或渗出液混合，易洗除，药物释放快。多用于湿润、糜烂创面，有利于分泌物的排除；也常用作腔道黏膜或防油保护性软膏的基质。缺点是润滑性较差。 本类基质中的水分容易蒸发并且易于霉变，须加保湿剂及防腐剂。 常用的基质有： 1.甘油明胶 系由甘油（10%～30%）、明胶（1%～3%）加水至100%，加热制成的。本品温热后易于涂布，涂后形成一层保护膜，因本身有弹性，故使用时较舒适。 2.纤维素衍生物类 常用甲基纤维素（MC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）等，前者仅溶于冷水，后者