治疗白细胞减少症药物市场研究报告
2003年11月16日
目录
1．白细胞减少症概述
1.1 白细胞减少症的概念及其诊断标准
1.2 白细胞减少症的流行病学现状
1.3 目前白细胞减少症的药物治疗情况
2．治疗白细胞减少症药物的市场现状
2.1 国外已上市的治疗白细胞减少症的药物及其市场现状
2.2 国内已上市的治疗白细胞减少症的药物及其市场现状
3.治疗白细胞减少症药物的研发现状
3.1 国外研发现状
3.2 国内研发现状
4．治疗白细胞减少症药物在我国的发展方向
5. 参考文献
1．白细胞减少症概述
人体血细胞由红细胞、白细胞和血小板三部分组成，它们在体内发挥着不同的作用，共同维持机体的生理功能。
其中白细胞是一种无色有核的血细胞，在安静状态下，正常成年人血液中的白细胞数为4×109／L～10×109／L，平均为7×109／L。
血液中的白细胞分为颗粒细胞与无颗粒细胞两种，颗粒细胞又分为中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和噬碱性粒细胞，无颗粒细胞包括单核细胞和淋巴细胞。
它们在白细胞总数中所占比例如下所示：
中性粒细胞50％～70％
颗粒细胞嗜酸性粒细胞0％～7％
嗜碱性粒细胞0％～1％
单核细胞2％～8％
无颗粒细胞
淋巴细胞20％～40％
1.1 白细胞减少症的概念及诊断标准
当外周血白细胞总数持续低于4×109／L时，称为白细胞减少症，其中主要是粒细胞减少。
当粒细胞绝对值低于1.5×109/L时，称粒细胞减少症。
减少至低于0.5×109/L时，称粒细胞缺乏症。
白细胞总数的生理变动范围很大。
剧烈运动、进食、情绪激动等均可引起白细胞总数生理性升高。
每日下午两时左右白细胞总数较多，临晨较低，这主要是与中性粒细胞的昼夜周期性变化有关。
女性在月经、妊娠和分娩时白细胞均有所增加。
白细胞总数减少主要见于一些病理状态下，如某些传染性疾病（伤寒、流感、麻疹、粟粒性结核等），放射性损害、化学品中毒、脾功能亢进和再生障碍性贫血等，也可见白细胞总数减少，其中由药物引起者最常见，表1－1列出了可引起白细胞减少的常用药物：
表1－1 可引起白细胞减少的常用药物
类别药物
抗癌药氮芥、马利兰、环磷酰胺、6－巯基嘌呤、氨甲喋呤、阿糖胞苷、氟脲嘧啶、噻替哌、柔红霉素、阿霉素
解热镇痛药氨基比林、安替比林、保泰松、安乃近、消炎痛
抗甲状腺药硫氧嘧啶类、他巴唑、甲亢平
抗癫痫药苯妥英钠、三甲双酮、巴比妥类
磺胺类磺胺噻唑、磺胺嘧啶、长效磺胺、磺胺异恶唑
抗生素氯霉素、氨苄青霉素、链霉素、头孢菌素
抗结核药异烟肼、异烟腙、对氨水杨酸、氨硫脲（TBI）利福平
抗疟药奎宁、扑疟奎啉、伯氨奎啉
抗组织氨药苯海拉明、吡立苯沙明（扑敏宁）
抗糖尿病药甲苯磺丁脲（D860）、氯磺丙脲
心血管病药普鲁卡因酰胺、心得安、甲基多巴、利血平、奎尼丁
利尿药汞利尿剂、利尿酸、乙酰唑胺、氢氯噻唑
其他吩噻嗪、铋、锑、有机砷、山道年、青霉胺
白细胞减少症起病较缓慢，少数患者可无症状，检查血象时才被发现。
多数患者有非特异性
症状，如乏力、纳差、体力减退，并有易感染倾向。
是否合并感染视粒细胞减少程度。
感染部位以肺、尿路、皮肤等多见。
白细胞减少症的实验室检查包括以下几个方面：（1）血象：白细胞计数多在2～4×109／L，中性粒细胞绝对值减低。
血红蛋白和血小板正常。
（2）骨髓象：一般正常，典型患者呈粒系增生不良或成熟障碍。
有的粒细胞有空泡、中毒颗粒及核固缩等退行性变。
骨髓象除了解粒细胞增殖分化情况外，还可明确有无肿瘤细胞转移。
（3）粒细胞边缘池的检查：方法有几种，如用同位素DF32P标记自身中性粒细胞进行检查，结果确切，但受条件限制，难广泛开展。
皮下注射肾上腺素0.3mg，中性粒细胞从边缘池进入循环池，持续20～30分钟，正常时中性粒细胞升高一般不超过1.5～2.0×109／L，若超过或增加一倍，提示粒细胞减少可能由边缘池粒细胞增多引起。
（4）粒细胞储备的检查：方法是通过注射或口服促骨髓释放粒细胞的制品，如内毒素、肾上腺皮质激素等，测定用药前后粒细胞上升情况，以了解骨髓的储备功能。
常用的方法有口服强的松40mg，5小时后查外周血，若中性粒细胞升高值超过2×109／L，或静脉注射氢化考的松200mg，3～4小时后外周血中性粒细胞升高值超过5×109／L，则提示骨髓储备功能良好。
反之考虑骨髓储备功能减低。
（5）白细胞凝集试验和血溶菌酶及溶菌酶指数：是检测是否有粒细胞破坏过多的方法，但有假阳性出现。
由于白细胞生理性变异较大，必须反复定期复查血象方能确定有无白细胞减少症。
尤其要详细询问病史，特别是服药史、化学品或放射线接触史、感染史等。
阳性体征的发现（如肿瘤、感染和肝脾大等）有助于寻找病因。
1.2 白细胞减少症的流行病学现状
中性粒细胞减少症是化疗的一种常见并发症，尤其在老年患者中发生率较高。
其发生的原因是化疗在杀灭癌细胞的同时也破坏正常细胞。
肿瘤是一类严重威胁人类生命及其生活质量的主要疾病，现全球为此而接受放化疗患者数超过1000万人，其中，接近40％肿瘤化疗患者发生中性白细胞减少症。
2001年，美国接受化疗的患者约有140万，预防中性粒细胞减少症是癌症治疗中十分重要的一个方面。
1.3 白细胞减少症的药物治疗情况
白细胞减少症的治疗首先应仔细查找引起白细胞减少的原因，然后根据病因选择相应的治疗措施。
如因药物引起者，应立即停药。
（2）病人应该隔离在单人病房，条件允许时住进无菌层流病室，做好消毒隔离。
（3）合理使用抗生素，用药时间不宜过短，待体温正常，感染控制，粒细胞开始上升一周后，方可停药。
（4）肾上腺皮质激素适用于免疫型粒细胞缺乏患者，并可改善全身中毒症状。
（5）粒细胞输住：适用于粒细胞持续在极低水平并伴有严重感染者。
（6）促白细胞生成药物治疗：
促白细胞生成药物临床应用种类较多，如维生素B6、利血生可用于各种粒细胞减少症。
维生素B4、鲨肝醇、肌苷、脱氧核苷酸、康力龙等对抗癌药、放疗或氯霉素等因素所致的白细胞减少有较好疗效。
在病因治疗同时，对上述药物可选择其中1～2种，服用4～6周，观察是否有使白细胞回升效果，切勿认为药物越多越好，而同时使用数种药物。
肾上腺皮质激素可促进骨髓释放细胞进入外周血循环，当粒细胞减少是因为免疫因素引起，如系统性红斑狼疮所致时，有较好且持久的疗效。
其中应用较广、作用比较确切的是重组集落刺激因子类药物，对预防和治疗这类肿瘤化疗患者相关的中性白细胞减少副反应十分有效。
表1－2列出了常见的用于治疗白细胞减少症的药物的用法用量及其功效主治。
（7）全身支持治疗：加强营养，补充液体，保证足够热量。
（8）中医中药治疗：
中医治疗本病，侧重于整体调节，认为本病初期多是气血两虚脾气亏虚为主，晚期伤及肝肾，
导致肾阴虚，肾阳虚或阴阳两虚，总以脾胃肝肾亏损为本。
临床以补脾益肾，益气补肾活血等方法治疗白细胞减少，一般一到两周即可见效，而且有药效持久，无不良反反应及副作用的优点，通过临床及实验研究，有些中药具有明显的升提白细胞的作用。
如党参、黄芪、虎杖、茜草根、紫河车、山甲、石苇、鹿角霜、五味子等。
表1－2
药名用法用量功效与主治
维生素B4 片剂10毫克、25毫克。
口服20-60毫克/日，分3次服对白细胞增生有促进作用，用于防治各种原因引起的白细胞减少症疗效较好。
益康升血肽注射剂，2－4ml/次，每日肌肉注射1次。
可促进骨髓造血机能，升高白细胞。
用于各种肿瘤患者因化疗、放疗引起的白细胞减少，肝硬化、脾功能亢进引起的白细胞减少症。
升白欣注射剂：25单位，50单位。
肌肉或皮下注射，首次注射25单位，以后视病情3－5日注射一次，每次50单位，五次为一疗程。
可显著促进人体白细胞增多，调节机体免疫功能，提高抗病能力。
用于因放化疗或各种疾病引起的白细胞减少。
氨肽素片剂，0.2g。
口服，成人，1g/次，小儿酢减。
促进白细胞增殖、分化、成熟和释放，增加白细胞和血小板。
用于原发性血小板减少性紫癜、过敏性紫癜、白细胞减少症和再生障碍性贫血。
鲨肝醇片剂25毫克、50毫克，口服50-150毫克/日，分3次服有增加粒细胞数量作用，能升高因放疗而降低的巨核细胞及粒细胞数。
对放射线和化疗药物所引起的血象抑制具有拮抗作用，用于防治化疗、苯中毒及放疗引起的白细胞减少症。
肌苷片剂0.2克。
口服0.2-0.4克/次，3-4次/日。
用于放射线、抗癌药及其他药物引起的白细胞减少症，并可用于急慢性肝炎心肌梗塞等。
茴香烯（升白宁、茴香脑）肠溶胶丸：每粒150mg。
口服，成人，每次450mg，2－3次/日。
可促进骨髓中成热白细胞进入周周围血腋，由于机体的反馈作用亦可促进骨髓细胞加速成熟和释放，使骨髓细胞呈现活跃状态，因此能减轻白细胞下降，促进白细胞恢复。
适用于因肿瘤化疗或放疗所致白细胞减少症，以及其它原因所致白细胞减少症。
少数病人有一过性胃肠反应，如口干、纳差、恶心、胃部不适等。
小檗胺（升白安）片剂：25mg,50mg。
口服：50mg/次，3次、日。
本品有刺激造血功能及提升末梢血中白细胞的作用，其不仅对抗癌药环磷酰胺引起的白细胞减少，有一定治疗作用，而且对环磷酰胺的抗癌疗效有相加作用。
另外本品尚有抗结核菌、防治矽肺和免疫等作用。
临床适用于放疗或化疗以及苯作业放射性物质、药物等各种原因引起的白细胞减少症,与化疗或放疗同时使用，有保护骨髓、防止白细胞减少，保证化疗和放疗顺利进行等效果。
服用后个别患者有轻度胃肠道不适等不良反应。
核苷酸片剂：100mg。
口服，100－200mg/次，3次/日。
本品为合成核糖核酸的基本物质，能刺激白细胞增生。
临床可用于各种原因引起的白细胞减少症。
应注意本品在中性或碱性溶液中稳定，在酸性溶液易破坏。
利血生片剂10毫克。
口服20毫克/次，3次/日。
用于防治化疗引起的白细胞减少症，对再生性障碍性贫血也有一定的疗效。
白血生片剂，100mg。
口服，200－300mg/次，3－4次/日有促进白细胞增生作用。
用于防治各种原因引起的白细胞减少。
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）
皮下注射5～10μg/kg，4～6小时达血浓高峰，高于10μg/kg，血浓可维持16小时。
静静滴注（60μg/kg，20～30分滴完），t1/2为0.75～7.2小时。
能促进中性粒细胞成熟；刺激成熟的粒细胞从骨髓释出；增强中性粒细胞趋化及吞噬功能。
对巨噬细胞、巨核细胞影响很小。
用于肿瘤化疗、放疗引起骨髓抑制，也用于自体骨髓移值。
对再生障碍性贫血、骨髓再生不良和爱滋病也有应用。
可升高中性粒细胞，减少感染发生率。
患者耐受良好，略有轻度骨骼疼痛，长期静脉滴注可引起静脉炎。
应在化疗药物应用前或后24小时应用。
粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子
静脉注射，t1/2α为5～15分，t1/2β为1～9小时。
皮下注射10μg/kg，t1/2为2.9小时。
在T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞均有合成。
它与白细胞介素3共同作用于多向干细胞和多向祖细胞等细胞分化较原始部位，因此可刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞等多种细胞的集落形成和增生。
对红细胞增生也有间接影响。
对成熟中性粒细胞可增加其吞噬功能和细胞毒性作用，但降低其能动性。
用同G-CSF，也可用于血小板减少症。
不良反应有皮疹、发热、骨及肌肉疼痛、皮下注射部位红斑。
首次静脉滴注时可出现潮红、低血压、呼吸急促、呕吐等症状，应以吸氧及输液处理。
千金藤素片剂，每片20mg。
口服每次20mg，3次/日，每疗程1－2月。
可促进骨髓组织增生，从而产生升白细胞作用。
可使外周白细胞增多，动物实验发现，可明显预防丝裂霉素引起的白细胞减少，但不抑制丝裂霉素的抗癌作用。
用于因肿瘤放化疗引起的粒细胞缺乏症和其他原因引起的白细胞减少症。
升白新胶囊剂：每胶囊200mg。
微粒胶囊，每胶囊50mg。
口服，每次200mg（胶囊），50mg（微粒胶囊），3次/日。
具有升高白细胞和预防白细胞减少的作用，这可能与其促进骨髓增生有关。
用于防治肿瘤患者因放化疗所致白细胞减少症，用药后白细胞持续上升。
茜草双酯片剂：每片100mg。
口服，成人，每次400mg,一日2次；小儿，每次15－20mg/kg。
一日3次。
具有升高白细胞的作用，同时还能促进小数骨髓造血干细胞增殖和分化，并能防治环磷酰胺引起的犬白细胞减少症。
用于防治因肿瘤放化疗及苯中毒等各种原因引起的白细胞减少症。
于与利血生、鲨肝醇、维生素B4等尚有协同作用。
甘露聚糖肽口服液：10ml，10mg/支。
口服，成人每日2次，每次10ml。
具有增强机体免疫功能和激活吞噬细胞，升高外周白细胞的作用，能提高骨髓造血机能和机体应激能力。
用于白细胞减少症，作为肿瘤治疗的辅助治疗，减轻放化疗对造血系统的毒副作用和胃肠道反应。
苦参注射液注射液，2ml:200mg。
每日一次，每次400－600mg。
用于肿瘤放化疗以及其他原因引起的白细胞减少症。
2．治疗白细胞减少症药物市场现状
2.1 已上市的治疗白细胞减少症的药物
2.1.1国外已上市的主要升白细胞药物及生产厂商
到目前为止，国外已上市得升白细胞类药物仅限于重组集落刺激因子类药物，这一类药物是1991年首次获准进入临床应用的，它们主要包括重组粒细胞集落刺激因子类（G-CSF）和重组粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子类(GM-CSF)两类药物，其中尤以前者上市最早、研究最多、应用亦最广泛。
重组粒细胞集落刺激因子类药物主要有非格司亭(fil-grastim)，如安进公司和罗氏公司的商标名药Neu-pogen、麒麟啤酒公司的商标名药Gran等，以及来格司亭(1enograstim)如安万特公司的商标名药Granocyte等，两者差异在于表达和生产方法不同所致结构是否带有糖链，而它们刺激骨髓增加中性白细胞数量及其功能模式则无区别。
但出于作用强度及其给药便利等因素，非格司亭的实际临床应用相对更为普及，其各商标名药的全球总销售额约为16亿美元，而来格司亭各商标名药的相应市值仅在1亿美元左右。
同样，重组粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子类药物也因表达和生产方法关系而有沙格司亭(sargramostim) 和莫拉司亭(molgramostim)之分，其中前者由Immunex 公司开发和生产，商标名为Leukine。
值得注意的是，安进公司还于2002年4月上市了一个聚乙二醇化重组粒细胞集落刺激因子类药物培非格司亭(pegfilgras- tim)，它在欧美的商标名分别为Neupopeg 和Neulasta。
培非格司亭是非格司亭与聚乙二醇经共价结合形成的一种新分子，其最大特点在于半衰期延长且清除延缓，故可有效减少给药次数，而它的毒性和副反应则未提高，其2002年上市当年仅半年时间就已获得了全球销售额4.64亿美元的佳绩，市场前景甚好。
2.1.2国内已上市的主要升白细胞的药物及厂商
国内用于治疗白细胞减少症的药物主要集中在对G－CSF与GM-CSF的仿制药品，以及一些其他药物。
见表2－1。
表2－1 国内已上市的升白药物列表
商品名成分生产企业
惠尔血G-CSF 麒麟鲲鹏(中国)生物药业有限公司
格拉诺赛特G-CSF 中外制药株社会社
生白能GM-CSF 先灵葆雅
吉粒芬G-CSF 杭州九源基因工程有限公司
特尔立GM-CSF 厦门特宝生物工程有限公司
金磊赛强G-CSF 长春金赛药业有限责任公司
生白素－黑龙江飞峡制药工业有限公司
升白欣促进白细胞增多素长春天诚药业公司
赛格力G-CSF 上海三维生物技术有限公司
促粒素G-CSF 北海中美合资方舟基因重组制药有限公司
灵杆菌素现代生物技术经发酵培养，分离纯化后冷冻干燥而得四川德阳华康药业
洁欣－苏州中凯生物药业有限公司
益康升血肽低分子肽, 氨基酸, 矿物质贵州益康制药有限公司
盐酸小檗胺小檗属（berberis）植物根中分离得到的一种双苄基异喹啉类生物硷－
氨肽素－重庆必扬制药有限公司－
核苷酸核苷酸－
肌苷肌苷武汉第二制药厂
利血生噻唑啉乙酯中外合资镇江吉贝尔药业有限公司
白血生6一氨基嘌呤磷酸盐－
鲨肝醇α-正十八碳甘油醚重庆科瑞制药有限责任公司
千金藤素为千金藤属植物中分离出的一种生物碱四川广松制药有限公司
茴香烯－已经被停止生产
茜草双酯中药茜草有效成分茜草酸的化学合成衍生物山东方明药业股份有限公司
甘露聚糖肽甘露聚糖肽青岛国风集团华阳制药有限责任公司
苦参注射液苦参提取物宁夏沙赛制药有限公司
2.2.1 国外已上市的主要升白细胞药物的市场现状
重组集落刺激因子类药物对预防和治疗肿瘤引起的中性白细胞减少症十分有效，所以它们业已成为肿瘤化疗标准支援疗法之一并已达到年值20亿美元以上规模。
安进公司的Neupogen从上市后一直表现不俗，2002年其销售业绩为13.80亿美元，占安进公司2002年所有产品销售额的25％，其另外一个产品Neulasta也用于化疗引起的嗜中性白血球减少症，当年销售业绩为4.64亿美元,占安进公司2002年所有销售业绩的8％。
2.2.2 国内已上市的主要升白细胞药物的市场现状
相对于国外升白细胞药物市场上G-CSF一支独秀，国内的升白细胞药物市场较多元化，但仍以G-CSF的制剂品为主，据对2000年中国8大城市（哈尔滨、北京、天津、西安、济南、南京、武汉、广州））升白细胞类部分品牌药品市场分析可见，升白类药品的品牌产品共计30个，下列12个品种已占领一定的市场，占到总市场的81.7％，其中惠尔血、吉粒芬、格拉诺赛特三个品牌的市场份额位居前列。
见图2－2。
图2－2 2000年中国8大城市升白类品牌药品市场份额
在国内所有用于治疗白细胞减少症的药物中，进入国家基本药物的有两种：粒细胞集落刺激因子与肌苷。
3.治疗白细胞减少症药物的研发现状
3.1 国外研发现状
目前的国际市场上，治疗白细胞减少症的药物除了重组集落刺激因子类药物（G-CSF 与GM-CSF）外，尚无其它种类的新型药物出现，而且从所能检索到的资料来看，并没有处于临床前以及临床研究的药物。
3.2 国内研发现状
归结起来，近年来我国批准的治疗白细胞减少症药物基本上都是国外已有药物的仿制药，仅是在剂型上作了一些改进，而且新药的品种很有限，西药仅限于G-CSF与GM-CSF药物。
这表明我国厂商对治疗白细胞减少症药物的重视程度严重不足，对治疗白细胞减少症药物的开发和投入都明显不足，治疗白细胞减少症药物市场尚待进一步开发。
4.治疗白细胞减少症药物的发展方向
发展价廉效佳的升白细胞药中药制剂
鉴于目前国内市场上治疗白细胞减少症药物的现状：药物种类少，主要集中在西药重组粒细胞集落刺激因子的仿制品上，缺乏其它种类的药物与之竞争。
而白细胞减少症是一种临床常见病，目前中西医对其研究也比较多，并取得了进展，但由于西药传统升白药效果不佳，而一些新兴的西药如惠尔血等价格昂贵，距国内临床广泛应用尚有一段距离，故研究开发出价廉效佳的中成药制剂具有很现实的意义。
但在这之前的相当长的时间内，西药仍将占据很大的市场份额。
表4－1列出了一些升白细胞药物的价格。
表4－1 常用升白药的价格比较
商品名规格零售价（元）
惠尔血75ug/0.3ml，0.3ml/支562.00
格拉诺赛特100 ug/支624.00
特而立75 μg/瓶224.00
生白素50u/支170.40
升白欣50u/支196.40
灵杆菌素50u/支205.00
促粒素300 ug/支1245.00
5.参考文献
1. /literature/clinic/diseases/06/0602004.html
2. /pic/30/11/45/004.htm
3. /HTML/001/005/019/28030.htm
4. /index36.htm
5. /lcyx/lkx/xybx/444.htm
6. /search/drug/find.asp?dsort=jb
7. /manual/section_11/11-135/a1.html
8. /hnyyzl/PWD/yjggshowpwd.asp?PAGE=202
9. /news-s/03/2003-08-22/00061910.html
10. /pic/10/11/21/15/index0001.html
11. /shichangsaomiao/view_news.jsp?contentid=33171
12. /shichangsaomiao/view_news.jsp?contentid=3518。
