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ＢＫ病毒在干细胞移植术后出血性膀胱炎中的作用研究
谢颖韩悦吴德沛孙爱宁岑建农朱子玲
【摘要】
目的探讨ＢＫ病毒在造血干细胞移植术（ＨＳＣＴ）后出血性膀胱炎（Ｈｃ）中的致病作
用，分析ＢＫ病毒尿及ＨＣ的相关危险因素。
方法收集２００６年８月至２００７年１１月间８０例ＨＳＣＴ患者的血、尿标本，用ＰＣＲ方法检测ＢＫ病毒ＤＮＡ，同时用免疫荧光组化法检测血巨细胞病毒（ＣＭＶ）抗原，２０例健康成人为正常对照。
结果８０例ＨｓＣＴ患者中１５例发生ＨＣ（发病率１８．８％）・，中位发生时间为移植后４４（１３—１５０）ｄ，持续时间ｌｌ（２—２５）ｄ。
８０例患者中尿检出ＢＫ病毒３０例（检出率３７．５％），其中１３例为ＨＣ患者（占ＨＣ组８６．７％）。
ＨＣ患者尿ＢＫ病毒中位检出时间为移植后２３（０一ｓ６）ｄ，早于ＨＣ发生时间。
尿ＢＫ病毒持续阳性中位时间为７（２—１４）周，长于ＨＣ持续时间。
∞例ＨＳＣＴ患者中１２例检出ＣＭＶ抗原血症，尿ＢＫ病毒阳性组检出率为３６．７％（１１／３０），ＨＣ患者检出率为４０．０％（６／１５）。
３０例尿ＢＫ病毒阳性患者中９例发生Ⅱ一Ⅳ度急性移植物抗宿主病（ａＧＶＨＤ）（３０．Ｏ％）。
有２例ＨＣ患者及２０例正常对照者未检出ＢＫ病毒尿。
所有血标本ＢＫ病毒检测均阴性。
单因素分析显示ＣＭＶ抗原血症、Ⅱ一Ⅳ度ａＧＶＨＤ是ＢＫ病毒尿的危险因素。
结论ＢＫ病毒尿是ＨＳＣＴ术后迟发性ＨＣ的主要发病原因，ＣＭＶ感染与ａＧＶＨＤ可能诱发ＢＫ病毒相关性ＨＣ的发生。
【关键词】多瘤病毒，人，ｌ型；膀胱炎；造血干细胞移植
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基金项目：江苏省医学领军人才培养项目（Ｌ１２００６２６）；江苏省自然科学基金青年科技创新人才项目
（ＢＫ２００７５０８）；江苏省卫生厅医学重点人才项目（ＲＣ２００７０７３）
作者单位：２１５００６卫生部血栓与止血重点实验室江苏省血液研究所苏州大学附属第一医院血液科
通信作者：吴德沛．Ｅｍａｉｌ：ｗｕｄｅｐｅｉ＠ｓｕｃｈ．ｅｄｕ．∞
．论著
ＢＫ病毒属于人类乳头状多瘤病毒，初次感染多发生在儿童时期，感染后可长期潜伏于人体泌尿道中，当机体免疫功能受抑时复活，大量复制而致病…。
造血干细胞移植术（ＨＳＣＴ）后迟发性出血性膀胱炎（ＬＯＨＣ）发生在预处理结束２周之后，表现为不同程度的血尿，伴或不伴尿频、尿痛等尿路刺激症状，严重者后期会出现尿路梗阻或肾衰竭。
ＢＫ病毒复活并持续高水平复制被认为是ＬＯＨＣ发生的主要原因，但部分非ＨＣ患者尿中也可检出较高载量的ＢＫ病毒，其他因素也可能参与ＬＯＨＣ的发病。
目前对ＢＫ病毒在ＨＳＣＴ术后ＬＯＨＣ中的致病作用、机制、相关危险因素及治疗方法尚在研究中。
资料与方法
１．对象：２００６年８月至２００７年１１月间在本院接受ＨＳＣＴ的血液病患者共８０例，男５２例，女２８例，中位年龄３５（１０—５９）岁。
其中急性淋巴细胞白血病（ＡＬＬ）１８例，急性髓系白血病（ＡＭＬ）２１例，慢性粒细胞白血病（ＣＭＬ）２０例，多发性骨髓瘤（ＭＭ）４例，非霍奇金淋巴瘤１２例，杂合性白血病２例，浆细胞性白血病ｌ例，淋巴瘤白血病１例，重型再生障碍性贫血１例。
移植类型分别采用：自体移植２４例，同胞全相合异基因移植３６例，无关供体全相合异基因移植１６例，单倍体半相合异基因移植４例。
预处理方案：大部分病例采用司莫司汀＋环磷酰胺＋羟基脲＋阿糖胞苷（Ａｒａ—Ｃ）＋美法仑（改良ＢＵＣＹ）方案，部分ＡＬＬ病例采用全身照射＋Ａｒａ－Ｃ＋环磷酰胺（ＴＢＩ＋ＣＹ）方案，无关供体和半相合供体采用ＢＵＣＹ＋抗胸腺细胞球蛋白（ＡＴＧ）方案，淋巴瘤采用司莫司汀＋ＶＰ－１６＋Ａｒａ－Ｃ＋美法仑（ＢＥＡＭ）方案，ＭＭ用美法仑方案，５例采用非清髓性或减低强度预处理（福达华＋ＢＵ＋Ａｒａ—Ｃ＋ＡＴＧ或福达华＋抗淋巴细胞球蛋白＋环磷酰胺）。
２．ＨＣ的分级诊断与防治：（１）诊断：ＨＳＣＴ术后无明显诱因出现不同程度的血尿，伴或不伴尿痛、尿频等刺激症状，同时排除泌尿系细菌感染、结石、肿瘤等所致的血尿。
体检可发现膀胱区压痛，超声、ＭＲＩ等检查发现膀胱壁增厚、充血，膀胱腔内有血块。
ＨＣ分级：０级：没有膀胱出血或刺激症状。
ｌ级：镜下血尿、伴或不伴尿频、尿痛、排尿困难等。
２级：肉眼血尿。
３级：肉眼血尿并有小血块。
４级：伴有大血块、需要仪器清除血块、或导致尿路梗阻的肉眼血尿。
（２）预防：预处理时常规水化、碱化。
环磷酰胺静滴同时应用美司钠预防，每日总剂量为环磷酰胺剂量的１．６—２．０倍。
（３）治疗：加强水化，碱化。
选用广谱抗病毒药静脉滴注，如利巴韦林２５０—５００ｍｇ，１次／１２ｈ；膦甲酸钠６０ｎａｇ・ｋｇ～・ｄ～；阿昔洛韦５ｍｇ／ｋｇ，１次／８ｈ等，合并巨细胞病毒（ＣＭＶ）抗原血症时加用更昔洛韦静脉滴注。
静注人丙种球蛋白免疫支持。
治疗７ｄ后未缓解时加用生理盐水膀胱灌注，保守治疗未缓解时选择膀胱血管栓塞术。
３．其他移植后并发症的防治：（１）急性移植物抗宿主病（ａＧＶＨＤ）用环孢素Ａ（ＣｓＡ）＋短程甲氨蝶呤（ＭＴＸ）预防，部分病例用ＦＫＳ０６代替ＣｓＡ，或加用ＡＴＧ。
出现ＧＶＨＤ时调整免疫抑制剂及加用糖皮质激素等治疗。
（２）ＣＭＶ感染：移植前１０ｄ至移植前２ｄ静滴更昔洛韦进行预防。
检出ＣＭＶ抗原血症时静滴更昔洛韦５ｎａｇ・ｌ‘ｇ一・ｄ～，直至抗原血症转阴。
（３）肝血管闭塞病（ＶＯＤ）：小剂量肝素、前列腺素Ｅ预防。
（４）真菌感染：口服氟康唑预防，用伊曲康唑或两性霉素Ｂ脂质体等治疗。
４．病毒检测：（１）ＢＫ病毒检测：所有移植患者在移植前１周至出院当周（最短３周，最长１６周），每周１次同时收集血液和尿液。
取健康成人２０例为正常对照。
高速离心（８０００ｒ／ｒａｉｎ，３ｍｉｎ）取血浆及尿液上清２００山，用病毒基因组ＤＮＡ／ＲＮＡ提取试剂盒（北京ＴＩＡＧＥＮ公司产品）提取病毒ＤＮＡ，４５一双蒸水洗脱溶解。
ＰＣＲ检测：正向引物５’ＡＧＴＣｒＩｆ】［ＴＩ＇ＡＧＧｌ３ＴＣＴＴＣＴＡＣＣ３７，反向引物５’ＧＧＴＧＣＣＡＡＣＣＴＡｌ’ＧＧＡＡｃＡＧ３儿２１；反应体系：总体积２５一，其中ＰＣＲ－ｍｉｘｔｕｒｅ１２．５山（含０．１ＵＴａｑ酶，５００Ｉ＿Ｌｍｏｉ／ＬｄＮＴＰ，３ｍｍｏＬ／ＬＭｇｃｌ２等），正向、反向引物各ｏ．５山，ＤＮＡ模板５一，灭菌双蒸水６．５山。
反应条件：９４℃５ｍｉｎ，９４℃４５ｓ，５７℃３０８，７２℃３０ｓ，共４０个循环，７２℃１０ｒａｉｎ。
ＢＫ病毒ＰＣＲ产物为１７６ｂｐ大小，用１．８％琼脂糖凝胶电泳观察。
每次扩增均以双蒸水为模板为阴性参照，ＢＫ病毒ＤＮＡ为模板为阳性参照。
（２）ＣＭＶ抗原检测：采用ＣＭＶＢｒｉｔｅ荧光免疫组化抗原血症试剂盒（荷兰ＩＱ公司产品）。
ＣＭＶ抗原阳性和阴性对照玻片由试剂盒提供。
检测过程：分离白细胞，调整细胞浓度，制备细胞涂片，固定和破膜，免疫荧光染色，读片和结果判断（ＰＰ６５阳性细胞呈均匀的绿色或黄绿色）。
５．统计学处理：应用ＳＰｓＳ１３．０软件。
单因素分析用ｘ２检验，多因素分析采用ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析，事件时间分布用Ｗｉｌｅｏｘｏｎ秩和检验分析。
结果
１．ＨＣ的发病与治疗转归：所有ＨＳＣＴ患者的临床特征见表ｌ。
８０例ＨＳＣＴ患者中１５例发生ＬＯＨＣ（发病率１８．８％），其中ｌ级７例，２级５例，３级３例，中位发生时间为移植后４４（１３—１５０）ｄ。
１４例ＨＣ患者经水化、抗病毒等保守治疗后获得完全缓解（ＣＲ），未再复发，中位治疗时间１１（２—２５）ｄ。
ｌ例３级ＨＣ患者经保守治疗２０ｄ无改善，行膀胱血管栓塞术，术后４ｄ获得ＣＲ。
所有患者中位随访时间移植后１２０（３０—３４０）ｄ，无一例复发或死于ＨＣ。
单因素分析显示３组不同级别的ＨＣ患者在ＨＣ发病时间、持续时间等差异无统计学意义，异基因移植、环磷酰胺预处理、ＣＭＶ感染等为ＨＣ发生的危险因素。
ｌｏｇｉｓｔｉｃ回归分析显示异基因移植为ＨＣ发生的独立危险因素（ＲＲ＝３．３６４，Ｐ＝０．００２）。
２．ＢＫ病毒检出情况：结果显示８０例ＨＳＣＴ患者中尿检出ＢＫ病毒３０例（检出率３７．５％），见图ｌ，中位检出时间移植后２３（４～５７）ｄ，持续阳性时间为３（１—１６）周。
２０例健康对照者尿液及所有外周血标本均未检出ＢＫ病毒。
ＨＣ１５例患者中１３例尿检出ＢＫ病毒，明显高于非ＨＣ组（８６．７％比２６．２％，ｒ＝１９．０４ｌ，Ｐ＝
注：Ｍ：Ｍａｒｋｖｒ；１－３分别为３级ＨＣ患者在ＨＣ发病前、发病
时、缓解后尿液检测；４，５为１级ＨＣ患者发病前和发病时
的尿液检测；６为非ＨＣ患者尿液检测；７为ＢＫ病毒ＤＮＡ为
模板的阳性参照；８为双蒸水为模板的阴性参照
圈１ＢＫ病毒ＰＣＲ产物电泳图０．ｏｏｏ）。
ＨＣ患者尿ＢＫ病毒检出时间为移植后２３（Ｏ一５６）ｄ，早于ＨＣ发病时间（移植后４４ｄ），经秩和检验，差异有统计学意义（Ｐ＝０．０４４）。
ＢＫ病毒尿持续阳性时间为７（２一１４）周，长于ＨＣ持续时间１１（２—２５）ｄ。
３级ＨＣ患者ＢＫ病毒尿持续时间最长（中位时间９周），１级ＨＣ组持续时间最短（６周）。
非ＨＣ患者ＢＫ病毒尿中位检出时间为移植后２４（１１—５７）ｄ，与ＨＣ组接近，尿ＢＫ病毒持续阳性时间为３（２一１６）周，短于ＨＣ组。
３．ＣＭＶ抗原血症与ＢＫ病毒尿：结果显示８０例ＨＳＣＴ患者检出ＣＭＶ抗原血症１２例（１５．０％），低于ＢＫ病毒尿检出率（３７．５％）。
ＢＫ病毒尿阳性组３０例中发生ＣＭＶ抗原血症１１例（３６．７％），ＢＫ病毒尿阴性组５０例中仅发生１例，经ｘ２检验，两组的差异有统计学意义（ｘ２＝１７．６７３，Ｐ＝０．０００）。
前组患者ＣＭＶ抗原血症中位检出时间为移植后４６（２ｌ～６０）ｄ，尿ＢＫ病毒检出中位时间为移植后１４．（６—５７）ｄ，经秩和检验，两组时间分布不同（Ｐ＝０．０１３）。
多数患者ＢＫ病毒尿检出时间均较ＣＭＶ抗原血症早ｌ一２周。
４．其他并发症与ＢＫ病毒尿：３０例ＢＫ病毒尿患者中发生Ⅱ一Ⅳ度ａＧＶＨＤ９例（３０．Ｏ％），５０例尿ＢＫ病毒阴性患者中仅发生Ｉ例，经ｘ２检验，两组间的差异有统计学意义（）（２＝１３．４４０，Ｐ＝０．０００）。
前组患者尿ＢＫ病毒中位检出时间为移植后１４（０—５７）ｄ，ａＧＶＨＤ中位发生时间为移植后２３（１０—３３）ｄ，秩和检验显示两组时间分布差异无统计学意义（Ｐ＝０．４８９）。
两组患者在重症感染、疱疹病毒感染等经单因素分析显示差异无统计学意义。
讨论
ＨＣ可以发生在ＨＳＣＴ的任何时期，根据ＨＣ发生时间分为早期（预处理结束２周之内）和迟发（预处理结束２周之后）。
预处理中的环磷酰胺、照射等对膀胱上皮的损伤，是早期ＨＣ发病的主要原
表ｌ造血干细胞移植８０例患者临床特征（例数）
注：ＨＣ：出血性膀胱炎；ＡＬ：急性白血病；ＣＭＬ：慢性粒细胞白血病；ＣＴＸ：环磷酰胺；ＴＢＩ：全身照射；ＢＵ：司莫司汀；ｃＭｖ：巨细胞病毒；
ａＧＶＨＤ：急性移植物抗宿主病
因Ｈ圳。
本研究中ＨＣ患者均在预处理结束２周以后发病，提示水化、碱化、美司钠等预防措施可有效阻止早期ＨＣ的发生。
国外大量研究显示ＨＳＣＴ后ＬＯＨＣ与ＢＫ病毒感染密切相关。
ＨＳＣＴ术后患者尿中ＢＫ病毒检出率可达４０％以上，ＢＫ病毒相关性ＨＣ的发病率为５％一２０％不等，多为迟发性，持续时间长ＨＪ。
本研究中８０例ＨＳＣＴ患者中１５例发生ＨＣ，均在移植１３ｄ之后发生，最长病程２５ｄ，与文献报道相似。
结果显示ＨＣ患者尿ＢＫ病毒检出率明显高于非ＨＣ患者（８６．７％比２６．２％），尿ＢＫ病毒检出时间早于ＨＣ发生时间（２３ｄ与４４ｄ），ＢＫ病毒尿持续时间长于ＨＣ持续时间（４９ｄ比１１ｄ）。
经水化、碱化、抗病毒治疗后１４／１５例ＨＣ患者获得完全缓解，未再复发。
提示ＢＫ病毒尿是移植后ＬＯＨＣ主要的致病原因。
预处理后患者细胞免疫受抑导致ＢＫ病毒复制增加分泌至尿液、损伤膀胱上皮细胞是ＬＯＨＣ的重要发病机制。
Ｌｅｕｎｇ等怕１检测发现ＨＣ患者尿ＢＫ病毒载量明显高于血浆，可达１０６拷贝／山以上，明显高于非ＨＣ患者，尿ＢＫ病毒载量水平可能与ＨＣ发生程度有关。
本研究中ＨＣ患者缓解后尿ＢＫ病毒仍持续长时间阳性，说明尿中ＢＫ病毒仍有复制，但患者未再发生ＨＣ，提示使用广谱抗病毒药治疗后病毒载量可明显下降，对膀胱上皮细胞的破坏减轻。
因未行尿ＢＫ病毒定量ＰＣＲ检测，无法说明ＢＫ病毒载量与ＨＣ发病程度的关系。
本研究结果显示部分ＨＳＣＴ患者尿ＢＫ病毒检出时间与ＨＣ患者接近，但未发生ＨＣ，而２例未检出ＢＫ病毒尿患者发生了ＬＯＨＣ。
国外有学者在未发生ＨＣ的移植患者尿中也检出较高的ＢＫ病毒载量∞Ｊ。
说明ＢＫ病毒尿不是ＬＯＨＣ的惟一致病因素，其他病毒感染也可能与ＬＯＨＣ有关。
ＣＭＶ是移植术后常见的病毒感染类型，有少数ＨＣ患者尿中检出ＣＭＶ。
本研究也发现ＢＫ病毒尿患者ＣＭＶ抗原血症发生率明显高于无ＢＫ病毒尿患者（３６．７％比２．０％）。
根据Ｂｉｅｌｏｒａｉ等ｏ¨研究结果提示ＣＭＶ复活可能会促进ＢＫ病毒扩增，导致ＨＣ的发生。
腺病毒也是医院感染的常见病毒。
国内外大量临床研究显示ａＧＶＨＤ是ＨＣ的重要危险因素哺Ｊ。
虽然本研究中未发现ａＧＶＨＤ与ＨＣ的明显相关性，但结果显示ＢＫ病毒尿患者Ⅱ一Ⅳ度ａＧＶＨＤ发生率明显高于无ＢＫ病毒尿患者（４３．３％比１４．０％），且ａＧＶＨＤ和ＢＫ病毒尿发生时间分布相近。
提示Ⅱ一Ⅳ度ａＧＶＨＤ与ＢＫ病毒尿密切相关，ａＧＶＨＤ发生时免疫抑制剂加强和激素治疗可能促进了病毒的复制。
也有学者认为预处理后患者免疫力低下，体内ＢＫ病毒大量复制，病毒非特异性抗原广泛分布于膀胱壁，在免疫重建时，免疫细胞与大量病毒抗原结合促发显著的免疫反应，导致膀胱上皮受到免疫攻击而发生严重损伤。
因此ａＧＶＨＤ也可能是ＨＣ的发病机制之一【ｌＪ。
总之，ＢＫ病毒尿是ＨＳＣＴ后ＬＯＨＣ的主要发病原因，ＣＭＶ感染、Ⅱ一Ⅳ度ａＧＶＨＤ是使尿ＢＫ病毒复制增加的危险因素，可共同促进ＬＯＨＣ的发生。
对移植后患者定期进行ＢＫ病毒检测有助于早期发现和防治ＬＯＨＣ，减少ＬＯＨＣ发病率和病死率，提高移植患者的生活质量。
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（收稿日期：２００８－０１－１５）
（本文编辑：李敬东）。
