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1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的合成工艺改进

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ｔｏ ｉ ｆ ｔ ｉ ｅ ｍｅ ｈ ｄ ｉ ｉ ｎ ｔｍｅ ｏ ｈ ｓ ｎ ｗ ｔ ｏ ｓ ６—１ ｉ ｒ ｎ，ｍｕ ｈ ｓ ｏ ｔ ｒ ｔ ａ ｈ ０ａ ｃ ｈ ｒ ｅ ｈ ｎ ｔ ｅ ２— ３ ｈ ｉ ｈ ｒ ｄ ｔ ｎ ｌｍｅ ｈ ｄ ｎ ｔ ｅ ｔａ ｉ ｏ ａ ｔ ｏ 。 ｉ
中 图分 类 号 ： Ｑ２ ２ ３ Ｔ ５． 文献 标 识 码 ： Ａ
Ｎ一 基 化 烷
结 构 表 征
２ 甲基一一 基 咪 唑 的 Ｎ＿ 基化 衍 生 物 具 有 一 ５硝 烷
时 间较 长 ， 收率 不 高 。笔 者 考 察 了 ２ 甲基一 且 朋 一 ５硝基 咪 唑与 乙酸 氯 甲酯 的摩 尔 比 、 酸钾 用量 、 一 碳 相 转移催 化 剂用 量 、 应 时 间 等 因 素对 反 应 的 影 反 响， 得到 了优 化 的工艺 条件 。反 应式 如下 ：
优 化 的工 艺 条 件 。 当 （ 乙酸 氯 甲 酯 ）： （ 水 碳 酸 钾 ）： （ 基 三 乙 基 氯 化 铵 ）： （ － 无 苄 ２ 甲基 一一 基 咪 唑 ） 一 ５硝 ｉ３： ． ９： ． ３ １ 丙 酮 为 溶 剂 ， 应 温 度 ５ ． ｉ２ ０ ０ ７： ， 反 ６℃ ， 应 时 间 １ｈ时 ， 率 可 达 ８ ． 。 反 收 ０１ 关 键 词 ：一 １乙酰 氧 甲基 一一 基一一 基 咪 唑 ２甲 ４硝
收 稿 日期 ： ０ ５ ２— ２ 修 改稿 收 到 日期 ： ０ ６—０ 一Ｏ 。 ２ ０ —１ ２ ； ２０ ７ ３
重要 的生 物活性 ， 其在作 为 免疫抑 制剂 、 尤 醛脱 氢 酶抑 制剂 、 放疗增 敏 剂 和放 疗增 效剂 等方 面 的 研 究受 到人 们 的关 注Ｌ 。同时 它 作 为 药 物 中 间 体 ， １ ］ 近年来 也 越 来 越 受 到 人 们 的重 视 。如 １乙 酰 氧 一 甲基－－ ２ 甲基一一 ４硝基 咪唑 是合 成塞 克 硝唑 、 硝 唑 奥 等 ５硝 基 咪唑类 药物 的重 要 中 间体 ｌ ］ 一 ２ 。合 成 １ 一 乙酰 氧 甲基－－ ２ 甲基一一 基 咪 唑 的 原 有 工艺 反 应 ４硝
ｉ ｅｉ ｈ ｒ ｓ ｎ ｅｏ ｏ ｙ ｈ ｓ ｈ ｒｃａ ｉ （ ＰＡ） ｎ ｅ ｃｏ ｖ ｒ ｄａ ｉｎ ａ ｄ ｓ ｌｅ ｔｆｅ ｏ ｄ— ｄ ｎ ｔ ｅｐ ｅ ｅ ｃ ｆｐ ｌｐ ｏ ｐ ｏ ｉ ｃｄ Ｐ ，ｕ ｄ ｒｍｉｒ ｗａ ｅｉ ａ ｉｔｏ ｎ ｏ ｖ ｎ —ｒ ｅｃ ｎ ｉ ｒ
ｗｉｈ ｔ ｉ ｌ ｆ６ ８ 。Ｔｈｅｒ ｓ ｌｓ ｏ ｔ ｏｇ ｎａ ｌ ｒ ａ ｅ ｘｐ ｒｍ ｅ ｓｓ ｏｗｅ ｈ ｔｔ ｅ ｏｒ ｅ ｆ ｔ ｈｅ ｙ ｅ ｄ ｏ ２． １ ｅ ｕ ｔ ｆｏｒ ｈ ｏ ｌｙ ａ ｒ ｎｇ ｄ ｅ ｅ ｉ ｎｔ ｈ ｄ ｔ ａ ｈ ｄ ｒｏ ｔ ｆｅ ｔｖ ａ ｔ ｒｉ ｉｒ ｗａ ｅ ｐ ｗ ｅ ＞ ｒ ｄ ａ ｉ ｎ ｔｍｅ ｒ ｔｏ ｏｆｒ ｗ ｔ ｒａ ｓ ｃ ｎ ｅ ｔ ａ ｉ ｎ ｏｆｃ ｔ — ｈｅ ｅ ｆ ｃ ｉ ｅｆ ｃ ｏ ｓｍ ｃ ｏ ｖ ｏ ｒ ａ ｉ ｔｏ ｉ ＞ ａ ｉ ａ ｍａ ｅ ｉｌ ＞ ｏ ｃ ｎ ｒ ｔｏ ａ ａ
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Ｓ ｏＬＶＥＮＴ— ＦＲＥＥ ＹＮＴＨＥＳ Ｓ ｏＦ ２ Ｋ ＥＴｏＮＥ Ｓ Ｉ 一 ＢＥＮＺＩ Ｉ Ｍ ＤＡｏＺｏＬＥ
ＵＮＤＥＲ Ｉ Ｍ ＣＲｏＷ ＡＶＥ ＲＲＡＤＩ Ｉ ＡＴＩ ｏＮ
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精
细
石
油
化
工
Ｓ ＰＥＣＩ ＡＬＩ ＴＹ ＰＥＴＲ０ＣＨ ＥＭ Ｉ ＣＡＬＳ
第２ ３卷 第 ４ 期 ２０ 年 ７ ０６ 月
１ 乙酰 氧 甲基 一一 一 ２ 甲基 一一 基 咪 唑 的 ４硝 合 成 工 艺 改进
林 森 于俊 杰 李 小松 邓瑞 红 王 国永 郭 旋
作 者 简介 ： 森 （９ ９一 ， ， 授 ， 要 从 事 精 细 有 机 化 学 林 １５ ） 男 教 主 和金属有 机 化 学 的 科研 与 教 学 工 作 ， 发 表 论 文 ４ 余 篇 。 已 Ｏ
Ｅ ｍａ ：ｅ ｌ ＠ ｎ ｕ ｅ ｕ ｃ 。 － ｉ ｓ ｎｉ ｌ ｎ ｃ ．ｄ ． ｎ
（ ｌｅ ｅ ｆ Ｓ ｉｎ ｅ，Ｓ ｅ ｚ ｅ ｉ ｅ ｓｔ Ｃｏ ｌｇ ｃｅ ｃ ｏ ｈ ｎ ｈ ｎＵｎ ｖ ｒ ｉｙ，Ｓ ｅ ｚ ｅ １ ０ ０，Ｇｕ ｎ ｄ ｎ ｈｎ ｈ ｎ５ ８ ６ ａ ｇ ｏ ｇ，Ｃｈ ｎ ） ｉａ
Ａｂｓｒ ｃ ：２ Ｋｅ ｏ ｎ ｉ ｉ ｏｚ ｅ ｗａ ｙ ｈ ｓｚ ｄ ｂ ｈｅ ｒ ａ ｔｏｎ ｏｆｏ ｐ ｎｙｌｎｅ ａ ｉ ｎ ａ ｂａ ｔ ａ ｔ 一 ｔ ｎｅｂｅ ｚｍ ｄａ ｏｌ ｓ ｓ ｎｔ ｅ ｉｅ ｙ ｔ ｅ ｃ ｉ － ｈｅ ｅ ｄｉｍ ｎｅ ａ ｄ ｃ ｒ ｍ—
（ 昌大 学 化 学 系 ， 西 南 昌 ３０ ４ ） 南 江 ３ ０ ７
摘 要 ：一 ２ 甲基一一 基 咪唑 与 乙酸 氯 甲 酯 反 应 制 备 了 卜乙 酰 氧 甲 基一一 ５硝 ２甲基 一一 基 咪 唑 ， 通 过 考 察 ２ 甲基 一一 ４硝 并 一 ５
硝 基 咪 唑 与 乙酸 氯 甲酯 的摩 尔 比 ， 酸 钾 用 量 ， 转 移 催 化 剂 用 量 以及 反 应 时 间 等 因 素 对 反 应 的 影 响 ， 到 了 碳 相 得

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咪唑斯汀的生产工艺改进

咪唑斯汀的生产工艺改进


２ ０ １ ４ 年第４ ５ 卷第１ ０ 期
浙； ２他 工
应的影响一
用 ６与 ７熔 融 反 应 ， 再经过溶剂精 制得 １ ， 过 程 简
单， 所用 溶剂可 以 回收套 用 ， 生产简 洁环保 ； 整个 工艺 通过优化 ，使 １的合 成步骤缩 短为 三步 ， 其
氯一 １ Ｈ一 苯 并咪 唑 （ ３ ） （ ５ ２ ． ４ ６ ｏ ｔ ｏ ｌ ， ９ ９ ． Ｏ ％） ８ ｋ ｇ 、 Ｄ Ｍ Ｆ ７ ６ ｋ ｇ 、 碳酸钾 ４ ｋ ｇ ， ６ ０ ℃～ ６ ５℃， 搅拌反应 ９ ｈ ，
合格后 ， 冷 至室 温 ， 加 １ ６ ０ ｋ ｇ水 ， 搅拌 ０ ． ５ ｈ， 过
基－ １ Ｈ 一 苯并咪 唑一 ２ 一 基卜Ｎ一甲基一 ４ 一 哌啶胺 ； 最后 ， 第二 步产 物进 一步与 ２ 一 甲硫基一 ４ 一 嘧啶
酮反 应制 得 （ ２ 一 Ⅱ １ 一 【 １ ＿ （ ４ 一氟苄 基） 一 １ Ｈ一苯并 咪 唑 一 ２ 一 基卜 ４ 一 哌啶基］ 甲胺 基卜 ４ （ １ Ｈ） 一嘧 啶 酮 ）
一
一
Ｚ ＨＥ Ｊ Ｉ Ａ Ｎ Ｇ Ｃ Ｈ Ｅ ＭＩ Ｃ Ａ Ｌ Ｉ Ｎ Ｄ Ｕ Ｓ Ｔ Ｒ Ｙ
Ｖ ｏ １ ． ４ ５ Ｎ ｏ ． １ ０ （ ２ ０ １ ４ ）
咪唑斯汀 的生产工艺改进
王 群 方 ，王子 寒
（ １ ＿ 贝 达 药 业 股份 有 限公 司 ，浙 江 杭 州 ３ １ ｌ １ ０ ０ ；
本 文 在 传 统 工 艺 的基 础 上 ， 通 过 对 １的合 成
工艺 改进 ， 采 用 图 １的合 成 路 线 ， 首先 以 ４ 一 氟 苄
图 １ 咪 唑 斯 汀合 成 路 线
抗白血病药他米巴罗汀的合成工艺改进

抗白血病药他米巴罗汀的合成工艺改进

第19卷　第4期2009年8月　总90期中国药物化学杂志C hinese Journal of M edicinal C hem istryV ol 119　N o 14　p.241A ug 12009Su m 90收稿日期:2008-12-10作者简介:肖健(1963-),男(汉族),福建三明人,高级工程师,主要从事药物化学教学与科研工作,Tel:(0591)83741121,E 2mail:xiaoj63@sina .com 。

文章编号:1005-0108(2009)04-0268-02抗白血病药他米巴罗汀的合成工艺改进肖健,罗兰,何舒澜(福建卫生职业技术学院药学系,福建福州350101)摘　要:目的改进抗白血病药他米巴罗汀的合成工艺。

方法以2,52二甲基22,52己二醇为起始原料,经傅克反应、水解、酰化、水解4步反应制得目标化合物他米巴罗汀。

结果与结论目标化合物的结构经I R 、1H 2NMR 、ESI 2MS 谱及元素分析确证,总收率为3818%,该合成路线反应步骤短,操作简便,成本低廉,有利于工业化生产。

关键词:他米巴罗汀;抗白血病;工艺改进中图分类号:R914 文献标志码:AI m proved syn thesis of an ti 2leuke m i a drug t am i baroteneX I AO J ian,LUO L an,H E Shu 2lan(D ep a rt m en t of Pha r m acy,Fujian H ea lth C o llege,Fuzhou 350101,C h ina )Abstract:A i m To i m p rove the synthetic p rocedure of tam ibarotene .M ethods Tam ibarotene w as synthesizedvia Friedel 2C rafts reaction,hydro lyzation,acylation and hydrolyzation from 2,52di m ethy l 22,52hexanedio l .Results and conclusi on The structu re of target com pound w as confor m ed by IR,1H 2NM R,ES I 2M S and ele 2m en tary analysis .The overall yield is 3818%.The i m p roved p rocess has the advantage of low cost and is suitab le fo r industrial p roduction .Key words:tam ibarotene;an ti 2leukem ia;p rocess i m p rovem ent 他米巴罗汀(tam ibarotene,1)化学名为42[(5,6,7,82四氢25,5,8,82四甲基222萘基)氨甲酰基]苯甲酸,商品名为Am nolake,属维甲酸类化合物,由日本新药株式会社(N ippon Shinyaku )开发,2005年6月13日在日本首次上市,适用于急性早幼粒细胞性白血病(A PL )复发或难治性白血病的治疗[1]。

甲磺酸伊马替尼合成路线工艺

甲磺酸伊马替尼合成路线工艺

合成路线一：以 4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料, 经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。

并分别讨论了采用无水碳酸钾代替二异丙基乙胺、水合肼和普通催化剂代替铂炭催化剂以及采用异戊醇作为溶剂的优点。

最终反应总收率超过 50%, 用高效液相色谱分析产品纯度在 %以上。

合成路线二：用 3- 乙酰吡啶 (2) 和 N,N- 二甲基甲酰胺二甲缩醛 (3) 反应得 3- 二甲胺基 -1-(3- 吡啶基 )-2- 丙烯 -1- 酮 (4)，4 与2- 甲基 -5- 硝基苯基胍硝酸盐 (6) 经成环、还原、由 4- 氯甲基苯甲酰氯酰化后与 N- 甲基哌嗪反应，所得伊马替尼再成盐即得甲磺酸伊马替尼，总收率约 58％。

合成路线：为研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺，以２－甲基－５－硝基苯胺为原料，先后经历加成、环合、还原、酰化等反应制备甲磺酸伊马替尼，并对其中的加成、环合、还原、酰化等反应与工艺过程进行了改进。

采用经改进的工艺制备甲磺酸伊马替尼，反应总收率为４１．９％，产品纯度可达９９．７５％（高效液相色谱法）。

合成路线三:以 3-乙酰吡啶、 2-甲基-5-硝基苯胺等为原料, 经缩合、成环、氢化、酰化, 进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼。

结果中间体及目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等确证, 总收率 %。

本路线操作简单, 成本较低, 适合工业化生产。

合成路线四:改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺。

方法以 4-［( 4-甲基哌嗪-1-基) 甲基］苯甲酰氯二盐酸盐与 4-甲基-N3 -［4-( 3-吡啶基) 嘧啶-2-基］-1，3 苯二胺为起始原料，进行水相缩合反应得到伊马替尼游离碱，再与甲磺酸成盐，两步反应合成新型酪氨酸酶抑制剂类抗肿瘤药物伊马替尼。

结果优化后的工艺成本低廉、后处理简便、产品纯度高、收率高，并且对环境污染小。

纯度可达 % ，且单一杂质＜ % 。

结论新工艺的总收率达 % ，可工业化生产，前景广阔。

司美替尼的合成工艺改进

司美替尼的合成工艺改进

如图1所示。

. All Rights Reserved.图1(1)4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸2的合成0℃下,将34mL发烟硝酸缓慢加入至350mL浓硫酸中,充分搅拌。

保持0℃,滴加100g2,3,4-三氟苯甲酸的二氯甲烷溶液,滴毕,室温搅拌1h。

将反应物倒入至1L冰水混合物中,二氯甲烷萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,蒸干溶剂得黄色油状液体,正己烷固化,得灰黄色固体113.8g。

将100g上述产物悬浮于200mL水中,保持0℃,滴加230mL氨水,滴毕,室温搅拌约3h。

调pH至3-4,抽滤,滤饼干燥后得黄色固体88.7g,收率为88.7%。

MS(ESI)m/z:217.1(M-H)。

(2)4-氨基-2,3-三氟-5-硝基苯甲酸乙酯3的合成室温下,将80g中间体2加入至200mL无水乙醇中,加入8mL浓硫酸,回流h。

蒸干溶剂,将残留物加入至120mL水中,调pH至8-9,抽滤,滤饼干燥后得黄色固体75.7g,收率83.9%。

MS(ESI)m/z:247.3(M+H),269.2(M+Na)。

(3)4-氨基-3-三氟-5-硝基-2-(2-氯-4-溴苯基氨基)-苯甲酸乙酯的合成将50g中间体3和247.2g2-氯-4-溴苯胺加入至250mL二甲苯中,回流20h。

反应液冷却至0℃,抽滤,得黄棕色固体约86g。

得黄色※基金项目:贵州省科学技术基金计划(黔科合J字[2014]2181作者简介:何欢(1983—),女,汉族,吉林吉林人,硕士,助理实验师,主要从事药物合成的研究因此在实际使用过程中。