Matriptase与妇科恶性肿瘤关系的研究进展

国际妇产科学杂志２０１１年２月第３８卷第１期　Ｊ　Ｉｎｔ　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１１，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．１　Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ与妇科恶性肿瘤关系的研究进展　王雪春综述　孙蓬明　江忠清△审校　【摘要】肿瘤的侵袭和转移是一个复杂的病理过程，多种蛋白酶在这一过程中发挥着重要作用，包括　基质金属蛋白酶及纤溶酶原系统等。其介导细胞外基质的降解及细胞膜蛋白的水解活化而促进肿瘤细胞的　转移。新发现的一种丝氨酸蛋白酶——Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ是胰蛋白酶样Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶，其表达于许多上皮起　源的正常及恶性肿瘤组织中。研究发现，Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ具有很强的癌基因潜能，可能参与肿瘤浸润和转移过程。综　述Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ的基因结构、功能及其与妇科恶性肿瘤的关系。　【关键词】肿瘤；丝氨酸内肽酶类；肿瘤转移；肿瘤蛋白质类；Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ　

Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　Ａｂｏｕｔ　Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　Ｂｅｔｗｅｅｎ　Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ　ＷＡ　ＮＧ　Ｘｕｅ－ｃｈｕｎ，ＳＵＮ　一ｍｉｎｇ，ＪＩＡＮＧ　Ｚｈｏｎｇ—ｑｉｎｇ．Ｄｅｐａｔｍｅｎｔ　ｏｆＯｂｓｔｅｔｒｉｃｓ　ａｎｄ　Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ，Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｆｉｒｓｔ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｊｉａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｆｕｚｈｏｕ３５０００５，Ｃｈｉｎａ（ＷＡＮＧ　Ｘｕｅ－ｃｈｕｎ，ＪＩＡＮＧ　Ｚｈｏｎｇ－ｑｉｎｇ）；Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ．Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｉｃ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，　Ｍａｔｅｒｎａｌ　ａｎｄＣｈｉｌｄｒｅｎＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｚｈｏｕ３５０００１，Ｃｈｉｎａ（ＳＵＮＰｅｎｇ－ｍｉｎｇ）　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＪＩＡＮＧ　Ｚｈｏｎｇ－ｑｉｎｇ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｊｚｑ０２８６＠１６３．ｃｏｒｎ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｕｍｏｒ　ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ　ｉｓ　ａ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ　ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃ　ｐｒｏｃｅｓｓ，ｉｎ　ｗｈｉｃｈ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｐｒｏｔｅａｓｅｓ　ｓｕｃｈ　ａｓ　ｍｅｔａｌｌｏｐｍｔｅａｓｅｓ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｓｙｓｔｅｍ　ｐｌａｙ　ａ　ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ　ｒｏｌｅ．Ｔｈｅｙ　ｍｅｄｉａｔｅ　ｔｈｅ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍａｔｒｉｘ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｍｂｒａｎｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ　ｔｏ　ａｌｌｏｗ　ｍｉｇｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌｓ　ｉｎｔｏ　ｔｈｅ　ｅｘｔｒａ—　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ　ｉｓ　ａ　ｔｙｐｅⅡｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ　ｔｒｙｐｓｉｎ—ｌｉｋｅ　ｓｅｒｉｎｅ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｂｙ　ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ　ｏｒｉｇｉ・　ｎａｌ　ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｉｔ　ｉｓ　ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｉｎ　ａ　ｌｏｔ　ｏｆ　ｈｕｍａｎ　ｃａｎｃｅｒｓ．Ｉｔ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｓｕｇｇｅｓｔｅｄ　ｔｈａｔ　ｔｈｉｓ　ｐｒｏｔｅａｓｅ　ｍａｙ　ａｃｔｉｖａｔｅ　ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ　ｐａｔｈｗａｙｓ　ａｎｄ　ｂｅ　ｉｎｖｏｌｖｅｄ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒ　ｉｎｖａｓｉｏｎ　ａｎｄ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ．Ｔｈｉｓ　ｒｅｖｉｅｗ　ｓｕｍｍａｒｉｚｅｓ　ｃｕｒｒｅｎｔ　ｋｎｏｗｌｅｄｇｅ　ａｂｏｕｔ　ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ　ａｓ　ｗｅｌｌ　ａｓ　ｔｈｅ　ｐｏｔｅｎｔｉａｌ　ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ　ｗｉｔｈ　ｇｙｎｅｃｏ－　ｌｏｇｉｃａｌ　ｍａｌｉｇｎａｎｔ　ｔｕｍｏｒｓ．　【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】Ｎｅｏｐｌａｓｍｓ；Ｓｅｒｉｎｅ　ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄａｓｅｓ；Ｎｅｏｐｌａｓｍ　ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ；Ｎｅｏｐｌａｓｍ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ；Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ　（．，　Ｏｂｓｔｅｔ　Ｇｙｎｅｃｏｌ，２０１１，３８：４５Ｉ４８）　

侵袭和转移是恶性肿瘤的重要生物学特征之　一。

也是造成肿瘤患者死亡的主要原因。随着肿瘤分　子生物学的飞速发展。肿瘤侵袭转移的分子机制成　为最热门的研究领域之一。但迄今对肿瘤的侵袭转　移机制仍缺乏明确详细的了解。目前已认识到肿瘤　的侵袭转移是＿二个多阶段、序贯连续的复杂过程，大　致分为３个阶段：①肿瘤细胞与细胞外基质（ｅｘｔｒａ—　ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）成分黏附。②肿瘤细胞释放或　诱导释放蛋白水解酶，降解ＥＣＭ。③降解区域肿瘤　细胞在趋化因子引导下迁移。其中ＥＣＭ的降解与肿　瘤细胞的浸润和转移高度相关［１］。多种蛋白酶与　ＥＣＭ的降解有关。其中包括丝氨酸蛋白酶家族中的　基金项目：福建医科大学学科带头人培养专项基金（ＪＸＫ２００７１５）　作者单位：３５０００５福州。福建医科大学附属第一医院妇科（王雪　春，江忠清）；福建省妇幼保健院妇科（孙蓬明）　通信作者：江忠清。Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｚｑ０２８６＠１６３．ｃｏｒｎ　・４５・　・综述・　纤维蛋白溶酶原和纤维蛋白溶酶系统、金属蛋白酶　以及透明质酸酶和胶原酶等。新发现的丝氨酸蛋白　

酶（Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ）是一种与肿瘤发生发展及浸润转移有　密切关系的Ⅱ型丝氨酸蛋白酶，具有降解ＥＣＭ、水　解活化细胞膜蛋白、与细胞骨架相互作用及信号传　导等作用，可能与肿瘤细胞的侵袭转移有关［２］。就　Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ的基因结构、功能及其与妇科恶性肿瘤的　关系综述如下。　

Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ的基因结构　Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ是在人乳腺癌细胞系Ｔ－４７Ｄ及乳汁　中分离得到的一种新的丝氨酸蛋白酶　］，其与大肠　癌新相关因子ＳＮＣ１９、膜型丝氨酸蛋白酶（ｍｅｍ　ｂｒａｎｃｅ－ｔｙｐｅ　ｓｅｒｉｎｅ　ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一１，ＭＴ—ＳＰ１）、肿瘤相关　差异表达基因蛋白１５（ｔｕｍｏｒａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｌｌｖ　ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ　ｇｅｎｅ　１５　ｐｒｏｔｅｉｎ，ＴＡＤＧ一１５）　等是经不同途　・４６・　国际妇产科学杂志２０１１年２月第３８卷第１期　ＪＩｎｔＯｂｓｔｅｔＧｙｎｅｃｏｌ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ　２０１ｌ，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．１　径发现的同种Ⅱ型跨膜丝氨酸蛋白酶（ｔｙｐｅ　１１　ｔｒａｎｓ—　ｍｅｍｂｒａｎｃｅ　ｓｅｒｉｎｅ　ｐｒｏｔｅａｓｅｓ，１ＴＳＰｓ）。１９９８年国际基　因命名委员会将编码Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ蛋白的基因命名为　５Ｔ１４（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｉｃｉｔｙ　１４）。ＳＴＩ４基因　ＤＮＡ全长为５０　４２０　ｂｐ，由１９个外显子组成；ｃＤＮＡ　全长为３　１４２　ｂｐ，共编码８５５个氨基酸，荧光原位杂　交结果显示该基因定位于１ｌｑ２４～２５。ＳＴ１４编码蛋白　的理论大小为９５　ｋｕ左右，由较短的胞内区、跨膜区　和较长的胞外区组成。在编码区内。其没有典型的信　号肽结构。但在氨基酸５５～８１区，有２６个疏水氨基　酸，可能构成一个信号铆钉序列ＳＡ（ｓｉｎｇａｌ　ａｎｃｈｏｒ），　类似的结构在其他丝氨酸蛋白酶，如ｈｅｐｓｉｎ（一种Ⅱ　型跨膜丝氨酸蛋白酶）、肠蛋白酶（ｅｎｔｅｒｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ）　中也存在。之后是２个ＣＵＢ（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｕｂ—　ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ　ＣｌｄＣｌｓ，ｕｒｃｈｉｎ　ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ａｎｄ　ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１）域即ＣｌｄＣｌｓ补子．海胆　胚胎生长因子和骨形态发生蛋白１序列，ＣＵＢ区域　具有一些保守的特征，含有４个半胱氨酸残基（ｃｙｓ—　ｔｅｉｎｅ）位点及多个疏水的芳香氨基酸位点，晶体衍射学　发现其由ｌＯ个仪折叠组成。ＣＵＢ之后是４个低密度脂　蛋白受体（１ｏｗ－ｄｅｎｓｉｔｙ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＬＤＬＲ）重复　区．含有６个ｃｙｓｔｅｉｎｅ位点并形成了３对分子内二硫　键。最后是丝氨酸蛋白酶水解区。目前对胞外区、跨膜　区及胞质区的作用知之甚少．胞外区的ＣＵＢ和ＬＤＬＲ　可能起着调节和（或）与其他成分结合的功能，ＬＤＬＲ－Ａ　类结构域普遍存在于＇ＦＦＳＰｓ中。在其中虽然功能未明，　但在其他蛋白中ＬＤＬＲ－Ａ类结构域能与Ｃａｔ＋结合．介　导大分子．如丝氨酸蛋白酶抑制剂和脂蛋白的胞吞　作用：跨膜区可能起着信号锚定的作用；而胞质区可　能与细胞骨架成分相互作用并起着信号传导的作用。　Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ　ｍＲＮＡ在一些上皮来源的组织和细　胞中表达，包括乳腺导管、表皮、食管、气管、胃、胰　管、小肠、结肠、直肠、肾上腺、膀胱、卵巢、输卵管、子　宫内膜、宫颈、阴道、输尿管和前列腺，而在骨骼肌、　脑组织、心脏中没有表达。免疫荧光、免疫印迹和细　胞表面生物素实验证实，Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ编码蛋白定位于　细胞膜上。各类蛋白印迹实验也表明，Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ编　码蛋白存在于上皮来源的细胞系和组织中，这与其　ｍＲＮＡ的分布一致　］。　Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ的基因功能　Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ的基因编码的蛋白是一种胰蛋白酶　样的丝氨酸蛋白酶，和大多数丝氨酸蛋白酶相似，其　以精氨酸残基（Ａｒｇ）和赖氨酸残基（Ｌｙｓ）为其蛋白水　解酶的作用位点，具有广泛的水解酶活性。其结构特　征和分布特性提示，在组织和细胞中Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ基因　编码的蛋白具有十分重要的生理功能。目前认为其　功能主要体现在几个方面：与细胞基质的降解、组织　重建有关；参与信号传导：参与细胞的生长分化成　熟：与肿瘤的浸润、转移有关。　ＥＣＭ的降解与尿激酶型纤溶酶原激活物　（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ—ｔｙｐｅ　ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｕＰＡ）等一些蛋　白酶系统有关。Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ蛋白存在于细胞表面，是　一种跨膜蛋白，与参与降解ＥＣＭ的酶系统位于同一　平面。目前己发现有３个酶作用底物：蛋白酶活化受　体２（ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ一２，ＰＡＲ－２）、肝细胞　生长因子，扩散因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ／ｓｃａｔｔｅｒ　ｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ／ＳＦ）和ｕＰＡ＿３，　。酶活性实验研究表明，　Ｍａｔｆｉｐｔａｓｅ蛋白可以水解单链的ｐｒｏ．ＨＧＦ／ＳＦ形成有　活性的双链结构及水解单链的ｐｒｏ—ｕＰＡ裂解成活性　形式；还可激活与介导炎症反应有关的ＰＡＲ．２。因　此，ＳＴ１４蛋白可通过激活ｕＰＡ及ＨＧＦ／ＳＦ以及自身　酶解作用降解ＥＣＭ。活化的ｕＰＡ是一种特异性的丝　氨酸蛋白水解酶，可催化一系列蛋白降解，激活基质　金属蛋白酶（如ＭＭＰ．２，．９），还可直接激活ＭＭＰ一３，　促进肿瘤生长、血管生成和加速细胞外基质降解。活　化的ＨＧＦ与其受体ｃ．Ｍｅｔ结合介导一系列信号通　路，如磷脂酰肌醇３激酶（ＰＩ３Ｋ）通路、细胞丝裂原活　化蛋白激酶（ｍｉｔｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ，ＭＡＰＫ）　通路、磷脂酶Ｃ—ｒ．磷脂酰肌醇（ＰＬＣ．ｒ．ＰＩ）通路和磷脂　酶Ａ２（ＰＬＡ２）通路及花生四烯酸（ＡＡ）通路等　］，与　细胞的黏附和运动、细胞的生长、形态发生和生存等　密切相关，参与肿瘤细胞的浸润和转移。肝细胞生长　因子激活因子抑制因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆａｃｔｏｒ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ。ＨＡＩ一１）可与Ｍａｔｆｉｐｔａｓｅ结合并能抑　制其活性，且ＨＡｌ一１对Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ的抑制作用在转　基因小鼠模型中得到进一步证实．ＨＡＩ一１的过表达　可完全抑制Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ诱导的皮肤癌的发展＿７］。　Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ很可能和ＨＡＩ．１，ＨＧＦ／ＳＦ和ｕＰＡ等一起　构成复杂的调控网络，共同参与ＥＣＭ降低、细胞迁移、　肿瘤浸润和转移等过程。Ｂｕｇｇｅ等　对Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ缺　陷小鼠的研究表明，Ｍａｔｆｉｐｔａｓｅ具有促进上皮的分化　成熟、毛囊的成熟及调节细胞的免疫系统等多重功　能。Ｍａｔｒｉｐｔａｓｅ缺陷小鼠出生后很难存活４８　ｈ。