可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体的研究进展

新医学２０１３年７月第４４卷第７期　

可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体的研究　

进展　

常敏婵曾勉　

【摘要】　可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（ｓｕＰＡＲ）是近年来发现的新型炎症标志物，　

其反映机体的免疫活化水平，在多种疾病中升高。该文就ｓｕＰＡＲ的结构及其在疾病诊断、病情监测、　

预后评估中的研究进展作一综述。　【关键词】　可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体；炎症；标志物；预后　

Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｏｆ　ｓｏｌｕｂｌｅ　ｕｒｏｋｉｎａｓｅ－ｔｙｐｅ　ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　ＣＨＡＮ　Ｍｉｎ—ｃｈａｎ，ＺＥＮＧ　

ＭｉａｒＬ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＭＩＣＵ，ｔｈｅ　Ｆ　￡Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＳＵＮ　Ｙａｔ—ｓｅｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５１００８０．Ｃｈｉｎａ　【Ａｂｓｔｒａｃｔ】　Ｓｏｌｕｂｌｅ　ｕｒｏｋｉｎａｓｅ—ｔｙｐｅ　ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ（ｓｕＰＡＲ）ｉｓ　ａ　ｎｅｗ　ｔｙｐｅ　ｏｆ　ｉｎｆｌａｍ—　

ｎｍｔｏｒｙ　ｍａｒｋｅｒｓ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ　ｉｎ　ｒｅｃｅｎｔ　ｙｅａｒｓ，ｗｈｉｃｈ　ｒｅｆｅｅｔｓ　ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，ｅｌｅｖａｔｅｄ　ｉｎ　ａ　ｖａｒｉｅｔｙ　

ｏｆ　ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ，ｓｕＰＡＲ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ａｎｄ　ｉｔｓ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ｄｉｓｅａｓｅ　ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，　

ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　ｗｅｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ．　

【Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ】　Ｓｏｌｕｂｌｅ　ｕｒｏｋｉｎａｓｅ—ｔｙｐｅ　ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ　ａｃｔｉｖａｔｏｒ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｍ７；Ｍａｒｋｅｒ；Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ　

可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（ＳＵ—　

ＰＡＲ）是尿激酶型纤溶酶原激活物受体（ｕＰＡＲ）　

的可溶形式，存在于健康人及多种疾病患者的血　

清、血浆、脑脊液、尿液等体液中，反映了机体免　

疫系统的活化水平。在某些感染性疾病（如菌血　

症、ＨＩＶ感染）、肿瘤及一些慢性疾病（如肾病、　

肝病）中，ｓｕＰＡＲ水平升高。近年研究发现，血　

浆、血清ｓｕＰＡＲ水平的升高与疾病预后不良相关。　

本文就ｓｕＰＡＲ的结构、其临床意义及其作为炎症　

标志物在诊断疾病、评估病情严重度和评价预后等　

方面的作用作一综述。　

一、ｕＰＡＲ、ｓｕＰＡＲ的结构及功能　

ｕＰＡＲ是一个分子质量为５５～６０　ｋＤ的糖蛋白，　

包含３１３个氨基酸残基，通过二硫键组成３个同源　

折叠区域，从Ｎ端开始依次被命名为Ｄ　Ｉ、ＤⅡ、　

ＤⅢ区域；ｕＰＡＲ不含跨膜序列，其羧基末端（位　

于ＤⅢ区域中）连接一个糖基化磷脂酰肌醇　

（ＧＰＩ）锚，ＧＰＩ锚将ｕＰＡＲ连接于细胞膜的磷脂双　

分子层表面，其氨基末端（位于Ｄ　Ｉ区域中）则　

提供尿激酶型纤溶酶原激活物（ｕＰＡ）的结合位　

点，可与ｕＰＡ高亲和力结合¨　。　

在炎症刺激下，ｕＰＡＲ可在多种蛋白酶的作用　综　述　

下从细胞表面脱落形成ｓｕＰＡＲ。ｓｕＰＡＲ是失去了　

ＧＰＩ锚的ｕＰＡＲ变异体。ｓｕＰＡＲ存在于血浆、尿　

液、血清、脑脊液、支气管肺泡灌洗液、唾液中。　

Ｂｏｒｉｓ等　发现，ｓｕＰＡＲ浓度高低取决于免疫系统　

的活化水平。通过炎症刺激而活化的中性粒细胞能　

够释放ｓｕＰＡＲ的ＤⅡ、Ｄｍ片段，后者具有趋化活　

性，可作为一个经典的趋化因子调节细胞的游走。　

在病理生理情况下，免疫系统的激活增强能够引起　

血清或血浆ｓｕＰＡＲ水平的升高。　

ｓｕＰＡＲ有３种形式，即ｓｕＰＡＲ　Ｉ．ＤＩ、ｓｕＰＡＲ　

Ⅱ．Ⅲ和ｓｕＰＡＲ　Ｉ。３种ｓｕＰＡＲ因为结构不同而具　

有不同的功能：①ｓｕＰＡＲ　Ｉ一Ⅲ，包含Ｄ　Ｉ、ＤⅡ和　

ＤⅢ，缺乏ＧＰＩ锚，可与ｕＰＡＲ竞争ｕＰＡ，并介导　

单核细胞向细胞外基质的黏附，与ｕＰＡ以及玻连　

蛋白结合，介导白细胞的黏附和游走，发挥多种生　

物学作用。②ｓｕＰＡＲ　ＩＩ—ｍ，与完整的ｓｕＰＡＲ　Ｉ．Ⅲ　

不同，ｓｕＰＡＲ１Ｉ－Ｉｆｌ具有趋化性。③ｓｕＰＡＲ　Ｉ，完整　

的ｕＰＡＲ、ｓｕＰＡＲ　ＩＩ一Ⅲ存在于细胞溶解产物、血　

浆、骨髓液和尿液中，ｓｕＰＡＲ　Ｉ仅存在于尿液中，　

可能与Ｄ　Ｉ是由细胞表面的ｕＰＡＲ裂解产生，且Ｄ　

Ｉ的半衰期很短有关。对于ｓｕＰＡＲ　Ｉ的作用，目前　

知之甚少　

ＤＯＩ：ｌＯ．３９６９／ｇ．ｉｓｓｎ．０２５３￣８０２．２０１３．０７．００２　作者单位：５１００８０广州，中山大学附属第一医院ＭＩＣＵ在读硕士研究生（常敏婵），硕士生导师（曾勉）

　新医学２０１３年７月第４４卷第７期　４４３　

ｓｕＰＡＲ参与了细胞黏附、游走、趋化、蛋白水　

解、免疫活化、组织修复、肿瘤细胞浸润和信号转　

导　Ｊ。血清、血浆ｓｕＰＡＲ水平被认为能够反映免　

疫活化的程度。与其他促炎因子不同，ｓｕＰＡＲ的血　

清水平较稳定、血浆浓度昼夜变化稳定，且不受饮　

食的影响　。　

二、ｓｕＰＡＲ和疾病的关系　

在不同的病理生理状态下，ｓｕＰＡＲ水平能够反　

映机体的炎症反应状态和免疫系统的激活程度。近　

年多项研究显示，在低度炎症、感染性疾病（病　

毒、细菌和寄生虫感染）、肿瘤、慢性肝病、慢性　

肾病中ｓｕＰＡＲ水平升高。值得注意的是，ｓｕＰＡＲ　

水平越高，疾病的预后就越差。　

１．ｓｕＰＡＲ与低度炎症　

低度炎症是指一般人群的亚临床慢性炎症状　

态。目前应用的反映低度炎症的金标准是超敏　

ＣＲＰ（ｈｓＣＲＰ），ｈｓＣＲＰ轻度升高时，患心血管疾　

病、糖尿病和一些类型的肿瘤的风险升高。在一项　

为期１２年的观察性研究中，患者基线血浆ｓｕＰＡＲ　

水平升高与随后发生肿瘤、冠状动脉粥样硬化性心　

脏病、２型糖尿病和死亡风险增加相关，且ｓｕＰＡＲ　

水平与ｈｓＣＲＰ水平呈正相关　。由此可见，检测　

ｓｕＰＡＲ可早期发现高危人群、早期干预，降低疾病　

的发生风险。对于是ｓｕＰＡＲ的产生加重了炎症反　

应，抑或其仅是机体炎症激活的一个产物，目前尚　

未明确。　

２．ｓｕＰＡＲ与脓毒症　

脓毒症是由感染引起的全身炎症反应综合征　

（ＳＩＲＳ）。尽管脓毒症的治疗手段不断改进，但仍　

是重症患者死亡的最主要原因。ｓｕＰＡＲ作为新型的　

标志物，在脓毒症的诊断、病情评估及预后评估方　

面可能发挥强大的作用。　

发生内毒素血症时，外周血单个核细胞（ＰＢ—　

ＭＣ）的ｓｕＰＡＲ表达水平可升高。Ｋｏｃｈ等　发现，　

重症患者（包括脓毒症和非脓毒症患者）比健康　

对照组在入院时具有更高的血清ｓｕＰＡＲ水平，且　

重症脓毒症患者的血清ｓｕＰＡＲ水平高于非脓毒症　

患者。血清ｓｕＰＡＲ诊断脓毒症的ＲＯＣ曲线下面积　

是０．６２，降钙素原和ＣＲＰ分别是０．８６、０．７８，提　

示ｓｕＰＡＲ在脓毒症中的诊断价值不如降钙素原和　

ＣＲＰ。Ｂａｃｋｅｓ等　发现，吸入性损伤患者血浆Ｓｔｌ－　

ＰＡＲ水平与对照组相近；而其支气管肺泡灌洗液　

的ｓｕＰＡＲ水平比对照组明显升高，提示肺部Ｓｔｌ—　

ＰＡＲ水平在吸入性损伤的烧伤患者中可能具有诊　断价值。　

临床上良好的生物标志物不仅需要具有诊断疾　

病的价值，而且需要具有预测病死率和预后的价　

值。Ｋｏｆｏｅｄ等　比较了ｓｕＰＡＲ和ｓＴＲＥＭ一１、ＭＩＦ、　

ＳＡＰＳ　ｌＩ评分、ＳＯＦＡ评分对预后的预测价值。研　

究发现，在对３０　ｄ病死率的预测中，ｓｕＰＡＲ水平　

（使用ｓｕＰＡＲｎｏｓｔｉｃ测量，阈值＞６．６１　ｍｃｇ／Ｌ）比　

降钙素原和ＣＲＰ具有更高的评估预后价值，ｓｕＰＡＲ　

预测死亡的ＲＯＣ曲线下面积是０．８；ｓｕＰＡＲ与ＳＯ—　

ＦＡ评分的预测价值相同，且接近ＳＡＰＳ　１１评分的　

预测价值；ｓｕＰＡＲ与年龄相结合比单纯使用ＳＡＰＳ　

Ⅱ评分具有更好的预测价值。　

Ｈｕｔｔｕｎｅｎ等　将ｓｕＰＡＲ作为一个疾病严重程　

度和病死率的预测因子。该研究包含１３２例菌血症　

（由金黄色葡萄球菌、链球菌或大肠埃希菌引起）　

患者，ｓｕＰＡＲ预测死亡的最佳阈值是１　１　ｎｇ／ｍｌ。随　

访３０　ｄ，死亡的１８例患者中，有１５例的ｓｕＰＡＲ值　

高于１１　ｎｇ／ｍｌ，仅３例低于１１　ｎｇ／ｍｌ，且ｓｕＰＡＲ水　

平越高，病情越严重（如出现低血压，需要升压　

药或需要机械通气，ＳＯＦＡ评分大于或等于４）。值　

得注意的是，ｓｕＰＡＲ在预测死亡上与ＳＯＦＡ评分相　

当甚至更好。　

在Ｋｏｃｈ等　对重症患者的研究中，ｓｕＰＡＲ水　

平与疾病的严重程度评分（如ＡＰＡＣＨＥ　ｌＩ评分、　

ＳＯＦＡ评分、ＳＡＰＳⅡ评分）、需要机械通气和需要　

使用血管收缩药物显著相关。死亡的患者在进入　

ＩＣＵ的第１、３、７日血清ｓｕＰＡＲ水平明显升高；在　

经过对入院时的炎症或感染以及肝、肾功能标志物　

校正后的多变量Ｃｏｘ回归分析中，ｓｕＰＡＲ为预后的　

独立影响因子。血清ｓｕＰＡＲ值预测存活者和非存　

活者的最佳阈值在第１日是８　ｎｇ／ｍｌ，在第３日是　

１３　ｎｇ／ｍｌ，表明ｓｕＰＡＲ可作为脓毒症早期评估预后　

的标志物。在对重症患者ＩＣＵ生存率和总生存率　

的分析中，ｓｕＰＡＲ的预测能力高于ＣＲＰ、降钙素原　

和ＡＰＡＣＨＥ　ＩＩ评分，但低于ＳＡＰＳⅡ评分。　

一项对２００例呼吸机相关肺炎患者的前瞻性队　

列研究发现，ｓｕＰＡＲ值高于１０．５　ｎｇ／ｍｌ在鉴别脓　

毒症和严重的脓毒症时，特异度是８０％，阳性预　

测值是７７．６％，提示ｓｕＰＡＲ可作为脓毒症严重程　

度的标志物；当ｓｕＰＡＲ值大于１２．９　ｎｇ／ｍｌ在预测　

预后不良时的特异度是８０％，阳性预测值是７６％，　

提示ｓｕＰＡＲ可作为预后不良的预测因子　。　

最近一项纳入１　９１４例脓毒症患者的研究，结　

合血清ｓｕＰＡＲ水平和ＡＰＡＣＨＥ　Ｉ

Ｉ评分预测脓毒症