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姜黄素联合舒尼替尼治疗人786-0肾癌裸鼠移植瘤田大伟;陈业刚;刘鹏;汤洋;王建民;韩瑞发【摘要】目的：探讨姜黄素联合舒尼替尼对抑制人肾癌细胞系786-0裸鼠移植瘤生长有无增效作用.方法：将32只人肾细胞癌裸鼠随机分为4组，阴性对照组以0.9%生理盐水0.2 mL腹腔注射，舒尼替尼组以舒尼替尼40 mg/kg腹腔注射，姜黄素组以姜黄素100 mg/kg腹腔注射，研究组以舒尼替尼联合姜黄素腹腔注射.结果：研究组较其他3组具有更强的抑瘤作用，远期效果高于舒尼替尼组(P<0.05)；研究组比舒尼替尼组抗血管增殖作用更加明显(P<0.01)；凋亡指数明显高于其他3组(P<0.05).结论：姜黄素联合舒尼替尼抑瘤作用明显强于单独应用舒尼替尼或姜黄素.%10.3969/j.issn.1007-6948.2012.05.011【期刊名称】《中国中西医结合外科杂志》【年(卷),期】2012(000)005【总页数】4页(P469-472)【关键词】姜黄素;舒尼替尼;肾癌;裸鼠;移植瘤【作者】田大伟;陈业刚;刘鹏;汤洋;王建民;韩瑞发【作者单位】天津医科大学第二医院泌尿外科天津 300211;天津市南开医院天津300100;天津市南开医院天津 300100;天津医科大学第二医院泌尿外科天津300211;天津医科大学第二医院泌尿外科天津 300211;天津医科大学第二医院泌尿外科天津 300211【正文语种】中文【中图分类】Q95-33;R737.11肾细胞癌对于化疗、放疗不敏感，舒尼替尼是其晚期的一线用药。
但是随着舒尼替尼的应用时间延长，出现了舒尼替尼各种药物副作用及耐药性。
因此如何减少舒尼替尼的副作用及延缓耐药性发生又成为了人们研究的新的方向。
姜黄素是姜黄属药用植物中的多酚性药用成分，在防治肿瘤等方面有明显作用[1]。
研究应用姜黄素联合舒尼替尼进行人肾癌ACNH裸鼠移植瘤抗血管动物实验，为中西医结合治疗恶性肿瘤寻找新的道路。
舒尼替尼合成路线图解
方正;韦萍;杨照
【期刊名称】《中国医药工业杂志》
【年(卷),期】2007(38)11
【摘要】舒尼替尼（sunitinib，1），化学名为N-[2-（二乙胺基）乙基]-5-[（Z）-5-氟-2，3-二氢-2-氧代-1H-吲哚-3-基亚甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，是美国辉瑞公司研发的多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，其苹果酸盐于2006年在美国上市，临床用于治疗胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。
本品是一种新型双重作用及多靶点的口服药物，可抑制肿瘤生长和阻断肿瘤的血供，从而使肿瘤失去继续分裂和生长的能力，目前对其它多种肿瘤的治疗正处于临床研究阶段。
【总页数】3页(P822-824)
【关键词】合成路线图解;肿瘤生长;受体抑制剂;酪氨酸激酶;二乙胺基;辉瑞公司;苹
果酸盐;化学名
【作者】方正;韦萍;杨照
【作者单位】南京工业大学制药与生命科学学院;中国药科大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】TQ464.7
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1.博舒替尼合成路线图解 [J], 韩金娥;陈建丽;林峰
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5.乌帕替尼及关键中间体合成路线图解 [J], 郑守军;魏巍;唐小林;李汇明
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舒尼替尼对胃癌细胞BGC-823增殖的影响及机制杨旭;刘春灵;徐宛玲;马永超【期刊名称】《解剖学杂志》【年(卷),期】2018(041)003【摘要】目的:探索舒尼替尼对胃癌细胞BGC-823增殖的影响及机制.方法:不同浓度舒尼替尼处理BGC-823细胞24、48、72、96 h后,MTT法检测细胞增殖,得出药物的半数抑制浓度为0.592 8 μmol/L.筛选出比较接近半数致死量的3个药物浓度0.25、0.50、1.00 μmol/L作用细胞48 h后,细胞核染色检测细胞凋亡;免疫荧光染色法检测Notch-1的表达及细胞凋亡水平;蛋白质免疫印迹检测Notch-1、caspase-3、caspase-9蛋白表达水平.结果:MTT检测结果显示,舒尼替尼在浓度0.156 25～10μmol/L时可显著抑制BGC-823细胞增殖,且具有时间和剂量依赖性.细胞核染色结果显示,不同浓度的舒尼替尼处理BGC-823细胞48 h后随浓度的增加,细胞凋亡数量显著增多.蛋白质免疫印迹结果显示,不同浓度舒尼替尼作用48 h 后,Notch-1蛋白的表达水平随浓度的增加而降低,caspase-3、caspase-9表达水平随浓度的增加而升高.结论:舒尼替尼通过抑制Notch-1的信号通路活性,进而抑制BGC-823细胞的增殖并诱导细胞凋亡.【总页数】5页(P268-271,275)【作者】杨旭;刘春灵;徐宛玲;马永超【作者单位】漯河医学高等专科学校,漯河462000;漯河医学高等专科学校,漯河462000;漯河医学高等专科学校,漯河462000;漯河医学高等专科学校,漯河462000【正文语种】中文【相关文献】1.AP-2α抑制胃癌细胞BGC-823增殖并诱导凋亡的作用机制研究 [J], 张树琴;鲁毅;刘梅;王亚威;高茗2.双氢青蒿素对人胃癌细胞BGC-823细胞增殖、凋亡的影响及机制研究 [J], 徐彦楠;孟丽;朱艳;闫静;王彦玲;周晨明3.扶正消积胶囊对胃癌细胞BGC-823的增殖抑制及凋亡的影响 [J], 薛刚;刘杰;许利军;石建;凌博凡4.半夏泻心汤调控Shh信号通路对BMSCs外泌体诱导的人胃癌细胞BGC-823增殖的影响 [J], 崔国宁;刘喜平;李沛清;王庆苗;戴丽蓉;王宇;朱中博;董俊刚5.舒尼替尼通过调控lncRNA ROR/miR-670-3p/MARCH5轴对胃癌细胞增殖和凋亡的影响 [J], 陈校力;肖美华;江旭林;汤俊;李志红;罗庆伟因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
《分子设计与化工产品工程》结课论文--读《舒尼替尼药效的分子机制及未来临床应用》有感摘要舒尼替尼，一种治疗肾癌、胃肠间质瘤、非小细胞肺癌、肝癌新药，是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有强大的抗血管生成和抗肿瘤作用。
抑制受体酪氨酸激酶被认为可经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给而“饿死”肿瘤并具同时杀死肿瘤细胞活性，即舒尼替尼结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤这两种作用机制。
关键词舒尼替尼肿瘤治疗分子设计合成方法Abstract Sunitinib, a treatment for kidney cancer, gastrointestinal stromal tumor, non-small cell lung cancer, liver cancer new drugs, is a multiple targets tyrosine kinase inhibitor, has the formidable antiangiogenic and antitumor function. Restrain receptor tyrosine kinases is considered by blocking tumor growth of blood and nutrients needed to supply and "starved to death" tumor and has also kill the tumor cell activity, namely sunitinib has combined the supply blood to the tumor cells to suspend the antiangiogenic tumor cells and direct attack anti-tumor the two mechanism.Keywords Sunitinib cancer treatment molecular design synthesis methodContents1 Introduction2 The introduction of molecular design3 The general situation of the research and development company4 Synthesis methods4.1 Intermediates synthesis4.2 Sunitinib synthesis5 Clinical research6 The conclusion1.概述舒尼替尼（Sunitinib，Sutent），化学名为N-[2-(二乙胺基)乙基]-5-[(Z)-5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-基亚甲基]-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺-L-苹果酸盐(1：1)。
是一种新型多靶向性的治疗肿瘤的口服药物。
化学式如下：图1舒尼替尼化学式[1]Fig.1 sunitinib patent[1]舒尼替尼的首要开发目标为，用于治疗对标准疗法没有响应或不能耐受之胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。
舒尼替尼能选择性地靶向某些蛋白的受体，后者被认为在肿瘤生长过程中起着一种分子开关样的作用。
舒尼替尼的上述适应证已在美国获得了FDA授予的“快通道”审批地位。
舒尼替尼的特点为：能抑制癌细胞生长、阻断肿瘤生长所需血液和营养物质供给；显著延长总体生存期、有效改善主客观症状和体征；广泛用于肾细胞癌、胃肠间质瘤、肺癌、肝癌等实体瘤；依从性好、不良反应轻、口服方便。
2.分子设计介绍近年来，随着对其分子生物学机制的深入了解，大量研究表明，酪氨酸激酶受体(TKR)与肿瘤细胞的异常生长相关；TKR异常激活后可刺激肿瘤发展的通路，包括增殖、分化、运动、细胞凋亡等各方面。
以TKR抑制剂(TKI)为代表的肾细胞癌的分子靶向治疗(molecularly targeted therapies，MTrs)业已成为当前的主要研究热点之一。
目前已开发且进入临床的MTYs药物有6种，即索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、贝伐单抗(Bevacizumab)、西罗莫司脂化物(Temsiroli．mus)、依维莫司(Everolimus)和帕唑帕尼(Pazo．panib)，其中索拉非尼(Sorafenib)和舒尼替尼(Sunitinib)已在中国上市。
激酶抑制剂是癌症治疗的一个新的模式。
本文介绍的舒尼替尼是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其具有强大抗血管生成和直接的抗肿瘤活性的能力。
其疗效已被证明可以用于肾细胞癌（癌）和胃肠道间质肿瘤（瘤）。
血管内皮生长因子包括：受体（通常称为血管内皮生长因子），vegfb到vegfe，胎盘生长因子1（plgf1）和plgf2。
血管内皮生长因子配体通过几个不同的受体酪氨酸激酶影响血管生成。
癌症细胞的肿瘤血管生成是在一个血管生成平衡实现血管生成的肿瘤微环境下，其特点是促血管生成因子水平的提高和/或抗血管生成因子的下降。
自分泌和旁分泌活化vegfrs的具体亚型血管内皮生长因子导致肿瘤不断生长，血管内的异常结构和功能与不规则血流量。
异常的肿瘤血管无法做到最佳的供应氧气和营养物质，这更加促进肿瘤的快速增长—结果是局部性坏死缺氧，这反过来进一步刺激血管生成。
舒尼替尼苹果酸盐是一种可以抑制多种参与肿瘤生长，血管增生以及肿瘤转移的受体酪氨酸激酶(RTKs)的小分子。
舒尼替尼对血小板源生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮细胞生长因子(VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、FMS样酪氨酸激酶(FLT3)、集落刺激因子受体1(CSF-1R)和胶质细胞源性神经营养因子受体(RET)等活性均具有抑制作用，且其主要代谢产物的抑制效果与原药相当。
舒尼替尼可以抑制多种受体酪氨酸激酶(PDGFRβ，VEGFR2和KIT)的磷酸化，证明其在一些癌症实验模型中可抑制肿瘤的生长和抑制癌细胞转移。
体外研究表明，舒尼替尼可抑制受体酪氨酸激酶(PDGFR，RET或KIT）表达异常的肿瘤细胞的生长；体内实验表明，舒尼替尼对PDGFRβ-和VEGFR2-依赖性肿瘤血管增生具有抑制作用[1]。
舒尼替尼可能代表了新一轮靶向疗法的问世，它既能直接攻击肿瘤、又无常规化疗的毒副反应，其临床优势是显而易见的。
舒尼替尼已于2005年8月在美提出了新药申请；同年9月又向欧美药政当局提交了批准申请。
辉瑞公司目前正在等待欧美批准舒尼替尼用于标准治疗无效或不能耐受的胃肠道基质肿瘤和肾细胞癌患者。
Ⅲ期临床试验证实，舒尼替尼能够大大延长已对伊马替尼治疗耐药或不能耐受的胃肠道基质肿瘤患者的肿瘤进展时间（分别为6.3个月对安慰剂组的1.5个月），并显著性降低他们50%的死亡风险。
舒尼替尼也已在用于治疗转移性乳腺癌和神经内分泌肿瘤等的Ⅱ期临床试验中显现出令人鼓舞的结果。
舒尼替尼现正在进行单用或合用其他抗肿瘤药物用于治疗许多其他类型实体瘤，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌和结肠直肠癌等的大量研究【2】。
3.研发公司概况舒尼替尼是由Sugen公司和辉瑞公司研制的，美国辉瑞制药有限公司是拥有150余年历史的世界著名的研究开发型跨国制药企业，多次被美国《财富》杂志评为全球最受推崇的医药公司，其营销网遍及全球150多个国家和地区。
公司始终恪守“关爱生命，辉瑞使命”的承诺。
1989年辉瑞来到了中国，并在大连合资成立了大型现代化的辉瑞制药有限公司，为中国市场带来最优质创新的药品，使中国人民能够享受更健康、更有活力的生活。
辉瑞公司为人类及动物的健康发现、开发、生产和推广各种领先的处方药以及许多世界最驰名的消费产品。
其创新的、具有高附加值的产品不但改善了世界各地患者的生活质量，而且使他们生活得更长寿、更健康和更有活力。
新辉瑞公司包括三个业务领域：医药保健、动物保健、以及消费者保健品。
4.合成方法舒尼替尼(1)是苹果酸舒尼替尼的游离碱，其合成过程中有一关键中间体2，3-二氢-5-氟-2-吲哚酮(2），首先介绍这一关键中间体的合成。
4.1中间体的合成图2中间体的合成路线图【3】Fig.2 The synthetic route map of theintermediates【3】①5-氟吲哚(3)与吡啶、溴素及溴化氢形成的三溴化吡啶绘(4)反应得5-氟-3，3-二溴-2-吲哚酮(5)，5再经钯催化氢化脱溴得2。
②4一氟苯胺(6)和次氯酸叔丁酯(7)作用后，与2-甲硫基乙酸乙酯(8)环合得2，3-二氢-5-氟-3-甲硫基-2-吲哚酮(9)，9~Raney 镍氢化得2。
③邻硝基苯乙酸(10)经还原后环合得N-羟基-2，3-二氢-2-吲哚酮(11)，l1经氟化试剂DAST(三氟化二乙胺基硫，l2)氟代得2。
④5-氟靛红(13)经水合肼还原得2。
⑤2，4-二氟硝基苯(14)在强碱作用下与丙二酸二甲酯反应得2-(5-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(15)，15经钯催化氢化后环合得2，3-二氢。
5-氟-3-甲氧羰基-2-吲哚酮(16)，3-位酯基水解后脱羧得。
15也可与LiC1作用脱酯得5-氟-2-硝基苯乙酸甲酯(17)，17经铁粉还原闭环得2。
⑥5-氟-2-甲基苯胺(18)经(Boc)2O保护氨基得N-(5-氟-2-甲基苯基)氨甲酸叔丁酯(19)，19经异丁基锂作用，通入CO得5-氟-2-(叔丁氧甲酰胺基)苯乙酸(20），20在酸性条件下脱氨基保护基并环合得2。
4.2 舒尼替尼的合成①乙酰乙酸叔丁酯(21)在亚硝酸钠和乙酸作用下肟化得22，22的肟基还原为氨基后与乙酰乙酸乙酯(23)环合得吡咯化合物24。
酸性条件下选择性水解、脱羧，得25，25在P0Cl3和DMF作用下在5-位引入醛基图3 舒尼替尼的合成路线图【3】Fig.2 The synthetic route map of the intermediates 【3】得26，26在碱性条件下水解得5-醛基-2，4-二甲基-1H 吡咯-3-羧酸(27)。
也可以由24直接经原甲酸三乙酯和三氟乙酸作用得26，再水解得27。
27与2经羟醛缩合得3O ，再与N ，N-二乙基乙二胺(28)进行酰胺化反应得I 。
27也可先与28进行酰胺化得过渡态29后与2缩合得1。
也可由23经亚硝酸钠和乙酸肟化，再经还原后闭环得吡咯化合物31，再经选择性水解得32后于酸性条件下脱羧得25。
二乙烯酮(33)与28反应得到34，与22进行环合得吡咯化合物35，酸性条件下水解脱羧得36，36依次与氯甲烯基二甲基氯化铵(37)和2反应得1。
35也可在原甲酸三乙酯和三氟乙酸作用下将叔丁酯直接转化为醛基得38，再与2进行羟醛缩合得1。
