过饱和自微乳释药系统的研究进展

的溶解度以来 ,有关过饱和的研究逐渐增多 [ 3 ] 。近 几年 ,国外研究者尝试在原有的自微乳处方中加入 促过饱和物质 ,使自微乳中析出的药物过饱和溶解 , 以减少表面活性剂的用量 。这种添加了促过饱和物 质的释药系统就称为过饱和自微乳释药系统 ( supersaturatable self2m icroemulsifying drug delivery system , S2SM EDDS) 。该药物处方分装于硬胶囊中 , 制备方便 ,患者顺应性好 ,剂量准确 ,性质稳定 。
国际药学研究杂志 2008年 8月 第 35卷 第 4期
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系统 [ 12 ] 。因此 , S2SM EDDS处方通过上述途径的共 同作用 ,增强了药物在小肠绒毛细胞部位出现的概 率 ,从而提高了药物的吸收 ,增加了药物的生物利用 度 。但其中起最显著作用的应该是促过饱和物质所 引起的水介质途径 。
S2SM EDDS中 HPMC和其他许多药用聚合物材 料都有明显的抑晶作用 。HPMC在与水混合后会产 生一个空间宽广的纤维质聚合物网状系统 ,此种网 状系统分支端的疏水基团由水性结构鞘所包围 [ 5 ] , 这种结构能抑制晶核的形成 。不过 ,也有人认为是 H PMC吸附到晶核的表面或结晶的表面来抑制结晶 的形成 [ 6 ] 。
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过饱和自微乳释药系统的研究进展
乔 梁 , 魏颖慧 , 李范珠 3
(浙江中医药大学药学院 , 浙江 杭州 310053)
摘要 : 过饱和自微乳是指在原有的自微乳处方中 ,加入过饱和促进剂而形成的一种释药系统 。处 于过饱和状态下的微乳 ,能明显抑制药物的结晶 ,延长药物的过饱和状态 ,从而增加药物的溶解度 , 降低原有自微乳处方中表面活性剂的用量 。本文介绍了过饱和自微乳释药系统的处方组成 、吸收 机制 ,以及在药物制剂方面的应用 。 关键词 : 过饱和自微乳 ; 抑晶机制 ; 药物释放系统 中图分类号 : R943. 4 文献标识码 : A 文章编号 : 167420440 (2008) 0420279205
图 1 S2SM EDD S中药物在肠道的吸收机制示意图 D:药物 ; a途径 :部分微乳脂解后转运或转运入肠细胞 ; b途径 :脂解后剩下的残余微乳和肠细胞表面的糖蛋白碰撞后被转运至细胞内 ; c途 径 :水中溶解的游离药物通过被动转运进入肠细胞 ; d途径 :肠道中游离药物和混合胆汁酸作用形成混合微胶粒 ,然后在与肠细胞表面的糖蛋 白碰撞后被转运至细胞内
SM EDDS中主要使用亲水亲脂平衡值 (HLB )较 高 (HLB = 14～15)的非离子表面活性剂 ,具有自微 乳区域大 ,自微乳化速度快等特点 ,但过高反而会使 溶出速度减慢 ,刺激胃肠道 ,故用量一般应控制在 50%以下 。常用的表面活性剂有 :聚氧乙烯蓖麻油 (HLB = 1417) 、聚氧乙烯氢化蓖麻油 、聚氧乙烯脂肪 酸酯 (HLB = 1415 ) 、聚乙二醇 282甘油辛酸 /癸酸酯
2 组成及特点 S2SM EDDS处方的确定同 SM EDDS一样 ,需根
据药物性质来寻找合适的处方组成 。先采用伪三元 相图进行大量的处方筛选 ,确定 SMEDDS的处方比 例和微乳化区域 , 再加入促过饱和物质混匀即得 S2SM EDDS。即其组成为药物 、油相 、表面活性剂 、助 表面活性剂 、促过饱和物质 。 211 油相
Abstract: The supersaturatable self2m icroemulsion is a drug delivery system by adding the supersaturated p romoter into the self2m icroemulsifying formulation. Under the supersaturatable state, the formulation can obviously inhibit the crystal grow th, and p rolong the supersaturated state of the drugs, so as to increase the solubility of drugs, and reduce the dosage of surfactants. This review focuses on the component of the supersaturatable self2m icroemulsifying drug delivery system , absorp tion m echanism s and especially intro2 duces the app lication of the drug delivery system. Key words: supersaturatable self2m icroemulsion; mechanism of inhibiting crystallization; drug delivery system
氢键的相互作用 ,使得聚合物吸附在晶体表面形成 流体界面层 ,此界面层改变了晶体附着场所的形态 , 进而抑制了晶体的生长 。 112 过饱和自微乳释药系统在体内的吸收机制
根据胃肠道对脂质吸收的生理学机制可知 ,脂 类化合物和亲脂化合物进入肠道 ,要经胆汁酸或者 胆汁酸混合微胶粒等内源性表面活性剂的作用 ,使 脂类物质乳化或脂解形成甘油和其他水溶性小分 子 ,分配到胆汁酸或者胆汁酸混合微胶粒中形成平 衡混合物 ,以到达小肠绒毛细胞表面 ,然后再到细胞 内 。药物到达小肠绒毛表面细胞内的途径可能包括 3种 [ 9～11 ] : (1)水介质途径 ; ( 2)药物形成乳剂 ,类似 胆汁酸或者胆汁酸混合微胶粒 (体内表面活性剂 ) 的乳剂状态后进入的途径 ; ( 3)游离药物直接与胆 汁酸或者胆汁酸混合微胶粒形成乳剂的途径 。
在相关的自微乳胃肠道的吸收实验中 , Poelma 等 [13 ]发现 ,含吐温 80 的自微乳处方液中游离灰黄 霉素的浓度与大鼠体内灰黄霉素的肠吸收动力学直 接相关 。因此提示 ,如果药物能以溶于水的游离状 态出现在胃肠道内 ,则其吸收能力会极大地提高 。
Chiu等 [ 1 ]发现 ,表面活性剂 (聚氧乙烯氢化蓖 麻油 C remophor RH40 和 VE2TPGS, 浓度在 0102% 或更高 )会显著降低 Caco22 细胞中环孢素 A ( CsA , 一种水难溶性免疫抑制剂 )的表观磁导率 ,磁导率 减少的量与表面活性剂的浓度直接相关 。由于微粒 增溶作用 ,在表面活性剂存在下 CsA 表观磁导率的 减少会降低溶液中游离药物浓度 ,则会影响在胃肠 道内药物水途径的吸收 。
不同 学者 对抑 晶原 理解 释 也 不 同 。 Simonelli 等 [ 7 ]提出 ,聚合物在晶 体表 面会 形成 一种 网状 结 构 ,这个结构允许药物在手指状突出部位生长 ,从而 使药物很难聚拢形成晶体沉淀 。 Ziller等 [ 8 ]提出 ,聚 合物通过占据吸附部位来抑制药物分子从制剂中进 入晶格中 ,因而 ,吸附在其上的聚合物形成了一种机 械障碍以抑制结晶作用 。 Raghavan等 [ 6 ]则认为 ,成 核和晶体生长的机制是基于药物与聚合物分子通过
为了增加难溶性药物的溶解度 ,在 20 世纪 70 年代末 ,国外研究者将自微乳化技术应用于释药系 统 ,以提高难溶性药物口服的溶出速率和生物利用 度 。自微乳起效的机制就是将难溶药物包裹在水包 油 (O /W )型的微乳中 ,以增加药物的溶解性 ,从而 提高药物的吸收 ,增强疗效 。因此 ,在常规的自微乳 处方中会加入过多的表面活性剂以防止药物包裹不 完全 。但是 ,过多的表面活性剂会引起胃肠道的刺 激性 ,造成患者用药后产生较强烈不良反应 [ 1 ] 。
1 概述 S2SMEDDS是在原有自微乳释药系统 (百度文库SMEDDS)
中添加 水 溶 性 纤 维 聚 合 材 料 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素 (HPMC)或其他聚合物 ,如聚乙烯吡咯烷酮 ( PVP) 等促过饱和物质 ,以使游离药物从 SM EDDS中释放 后与小分子微乳颗粒在胃肠道内达到过饱和状态 ,
与 SM EDDS的处方相比 , S2SM EDDS处方的特 点在于 ,其释药系统中添加了促过饱和物质 ,聚合纤 维素类 ,如 HPMC[ 16 ] 、羟丙甲邻苯二甲酸酯 [ 17 ] 、甲 基纤维素 [ 18 ]或 PVP[ 6 ]等 。其中 ,聚合纤维素类是极 好的晶体生成抑制剂 ,体外研究证明其能延长药物 的过饱和状态 ,而 PVP也可使许多难溶药物形成过 饱和状态 。
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J ou rna l of In terna tiona l Pha rm aceu tica l R esea rch 2008 Aug; 35 ( 4)
防止药物在体内沉淀 [ 4 ] 。 过饱和状态本身属于热力学不稳定体系 ,放置
较长时间便会有晶体析出 。但是 ,过饱和自微乳释 药系统其本身并不是饱和状态 ,只有当其进入体内 与胃肠液混合之后才能生成过饱和自微乳 ,从而使 游离药物在胃肠道内局部溶液中达到过饱和 ,显著 增加药物的生物利用度 。 111 促过饱和物质的抑晶作用
自 H iguchi等 [ 2 ]发现过饱和方式可以增加药物
收稿日期 : 2008201210 基金项目 :浙江省科技厅新苗计划资助项目 (No. 2007R40G2120032) 作者简介 :乔 梁 ,男 ,大学本科 , E2mail: qlxcc21988@163. com
3 通讯作者 :李范珠 ,男 ,教授 ,博士生导师 ,研究方向 :药物新剂型 与新技术 , Tel: 0571286633030, E2mail: lifanzhu@ zjtcm. net
而 S2SM EDDS处方中的药物在进入体内后 ,先 经乳化 ,部分药物形成乳剂 ,部分则游离 ,其中促过 饱和物质 (如 HPMC)使游离药物或小颗粒的微乳 胶束在水中的溶解度大大增加 。这就能显著增加游 离药物的水溶性 ,增加药物的吸收 (图 1) 。
药物在进入小肠细胞后 ,分 2条途径 : ( 1)高亲 脂的药物则进入淋巴系统 ,随后进入静脉进行循环 ; ( 2)亲脂性不高的 ,则从乳糜微粒中直接进入静脉
(HLB = 14 ) 、聚乙二醇月桂酸甘油酯 ( HLB = 14 ) 等 [ 14 ] 。 213 助表面活性剂
SM EDDS大多需用助表面活性剂调节 HLB 值 , 与表面活性剂形成复合界面膜 ,降低界面张力及电 荷斥力 ,增加界面柔顺性 ,促进微乳形成并增加稳定 性 。目前常用的有中 、短链醇如乙醇 、丙二醇等 。其 他如甘油 、聚乙二醇和丙烯基乙二醇月桂酸酯等也 应用较多 [ 15 ] 。 214 促过饱和物质
通常在一定范围内 ,油相分子体积越小 ,对药物 的溶解力越强 ;反之 ,则不易形成微乳 。油相以对药 物的溶解度高 ,在低温下不会析出药物 ,遇水易乳化 为宜 。
常用油相多为植物油 (如蓖麻油 、豆油 、花生油 等 ) ,但是它们对药物的溶解和自乳化能力与脂肪 酸酯类比相对较弱 。目前应用较多的为中链脂肪酸 三酰甘油 , 如辛酸癸酸三酰甘油等 。 212 表面活性剂
D evelopm en t of supersa tura table self2m icroem ulsify ing drug delivery system
Q IAO L iang, W E I Ying2hui, L I Fan2zhu
(College of Pha rm aceu tica l S ciences, Z hejiang Ch inese M ed ica l U n iversity, Hangzhou 310053, Ch ina)