微乳给药系统的研究与应用
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微乳在药剂学中的应用与研究
食品与药品ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇ２００６年第８卷第０９Ａ期２１微乳在药剂学中的应用与研究于爱华１，崔晶１，戴静１，翟光喜“，２（１．山东大学药学院药剂所山东济南２５００１２；２．山东省生物药物研究院博士后科研工作站山东济南２５０１０８）摘要：微乳是一种理想的药物载体，现总结国内外文献，从给药途径方面综述近年来微乳在药剂学中的应用与研究的进展。
关键词：微乳；表面活性剂；助表面活性剂中图分类号：Ｒ９４４．１文献标识码：Ａ文章编号：１６７２—９７９ｘ（２００６）０９—００２１－０３ＡｐｐｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄＳｔｕｄｙｏｆＭｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｉｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＹＵＡｉ—ｈｕａｌ，ＣＵＩＪｉｎ９１，ＤＡＩＪｉｎ９１，ＺＨＡＩＧｕａｎｇ—ｘｉ＋１’２（１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ，ＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎａｎ２５００１２，Ｃｈｉｎａｓ２．ＰｏｓｔｄｏｃｔｏｒａｌＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｓｅａｒｃｎＷｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ，ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓｏｆＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｅ，五，ｚ口ｎ２５０１０８，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｉｓａｎｉｄｅａｌｄｒｕｇｃａｒｒｉｅｒ．Ｒｅｆｅｒｒｉｎｇｔｏｔｈｅｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓｈｏｍｅａｎｄａｂｒｏａｄ，ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｓｔｈｅｒｅｃｅｎｔａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｉｎｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓｆｒｏｍｔｈｅａｓｐｅｃｔｏｆａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｒｏｕｔｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎ；ｓｕｒｆａｃｅａｃｔｉｖｅａｇｅｎｔ；ｃｏｓｕｒｆａｃｔａｎｔ微乳由水相、油相、表面活性剂和助表面活性剂构成，光学上各向同性，是热力学稳定的透明体系…。
微乳粒径均匀，一般在１０～１００ａｍ之间，从结构上可分为水包油（Ｏ／Ｗ）型、油包水（Ｗ／Ｏ）型及双连续型。
微乳技术在现代中药制剂中的研究进展
微乳技术在现代中药制剂中的研究进展本文综述了近年来微乳技术在中药口服制剂、注射剂、经皮吸收制剂等方面的研究概况。
结果表明微乳技术在中药制剂领域有较好的应用前景。
利用微乳载药系统的优势，开发中药微乳新制剂，可望解决中药剂型存在的某些问题。
标签：微乳技术；中药制剂；给药系统微乳是由Hoarand Schulinan于1943年提出，Schulinan等人在1959年采用染色固化油相在电子显微镜下证实了微乳的存在。
自微乳首次报道以后，其理论和应用研究获得了迅速的发展。
微乳制剂在国内的研究起步较晚，特别在中药制剂方面的研究近几年才有所发展，但发展非常迅速。
1微乳的概述微乳是由水相、油相、乳化剂及助乳化剂在适当的配比下组成的粒径在10～100nm的一种透明或半透明、热力学与动力学稳定的分散体系[1]。
按照微乳结构中油、水比例不同可将微乳分为水包油型（O/W）、油包水型（W/O）和油水双连续型（bicontinue）。
微乳作为载药系统，它具有增加难溶性药物溶解度及提高药物稳定性和生物利用度等优点。
许多难溶性药物制成微乳后具有缓释和靶向作用。
制备微乳制剂的首要方法是亲水亲油平衡值法（HLB）。
根据乳化剂的HLB值来研究微乳的相态，在选定了适当的乳化剂和助乳化剂后，通常采用假三元相图进行工艺研究，固定油相（水相），绘制水（油）-乳化剂-助乳化剂三元相图，求得组成微乳的相区。
再根据主药给药剂量与乳化剂及助乳化剂的用量限制，确定微乳各组分的质量分数。
2微乳制剂在中药方面的应用2.1中药口服微乳制剂口服给药因为其服用方便而成为人们日常生活中最常用的给药途径，但固体药物不易被吸收，而微乳表面张力较低易通过胃肠道的水化层，药物能直接和胃肠上皮细胞接触，促进药物吸收，提高生物利用度。
水飞蓟宾是从水飞蓟果实中提取的有效成分。
由于水飞蓟宾不溶于水和脂，导致其现有片剂、胶囊和滴丸等口服剂型有较大的首关效应，体内的半衰期短，生物利用度低。
微乳液的原理及应用
微乳液的原理及应用1. 微乳液的定义和特点微乳液是一种由水和油相组成的胶体系统，其中水相被包裹在油相微粒中，粒径一般在10-200纳米范围内。
微乳液具有以下特点：•稳定性：微乳液由于其小颗粒尺寸和特殊的制备工艺，可以在常温下保持长时间的稳定性。
•渗透性：微乳液的微粒尺寸与皮肤细胞相当，能够更好地渗透到皮肤中，使药物更有效地吸收。
•透明度：微乳液具有良好的透明度，使其在化妆品行业中得到广泛应用。
2. 微乳液的形成原理微乳液的形成是由于胶体系统中表面活性剂的存在，表面活性剂可将水相和油相结合形成微粒。
微乳液的形成过程可通过以下几个步骤来说明：1.胶团生长阶段：在水和油相混合的过程中，表面活性剂分子在两相界面上聚集并形成胶团。
2.胶团束聚合：胶团在界面上自发地形成束，这些束能进一步纳米化为微乳液的胶束。
3.胶束的稳定：由于胶束表面的增加，胶束会带有亲水头和疏水尾部，从而形成稳定的微乳液系统。
3. 微乳液的应用3.1 药物传递微乳液在药物传递领域具有广泛的应用。
由于微乳液的小颗粒尺寸和高渗透性，它可以作为药物的载体，提高药物在体内的吸收和作用效果。
微乳液在口服、皮肤贴敷和注射等药物传递途径中都有应用。
3.2 食品工业微乳液在食品工业中的应用主要体现在食品添加剂、调味品和乳化剂等方面。
微乳液可以提供更好的均匀分散性和稳定性，改善食品质感和口感。
3.3 化妆品由于微乳液具有良好的透明度和渗透性，因此在化妆品中被广泛使用。
微乳液可以作为护肤品、乳液、防晒霜等产品的基础配方，提高化妆品的渗透性和活性成分的吸收效果。
3.4 农业领域微乳液在农业领域的应用主要体现在农药、肥料和植物生长调节剂等方面。
微乳液可以提高农药的渗透性和作用效果，减少农药的使用量，从而减少对环境的污染。
4. 微乳液的制备方法制备微乳液的方法有多种，常见的包括溶剂法、高能搅拌法和研磨法等。
•溶剂法：将油相和水相溶于适当的溶剂中，通过慢速加入高效搅拌器进行搅拌和乳化，最后去除残余的溶剂。
微乳作为经皮给药载体的研究与应用现状
微乳作为经皮给药载体的研究与应用现状【摘要】本文主要探讨了微乳作为经皮给药载体的研究与应用现状。
在介绍了研究的背景和目的。
在分别阐述了微乳的定义与特点、在经皮给药中的应用、微乳作为经皮给药载体的优势、微乳在药物递送中的机制以及微乳在临床上的应用案例。
结论部分则展望了微乳在经皮给药中的前景，并总结了微乳作为经皮给药载体的研究与应用现状。
通过本文的阐述，有助于加深对微乳在经皮给药中的作用和价值的理解，为未来该领域的研究提供借鉴和指导。
【关键词】微乳, 经皮给药, 载体, 研究, 应用, 优势, 机制, 临床案例, 前景展望, 现状总结1. 引言1.1 研究背景随着经皮给药技术的不断发展，微乳作为经皮给药的载体逐渐受到重视。
目前关于微乳在经皮给药中的研究还比较有限，尤其是在临床应用方面仍存在一些挑战和待解决的问题。
深入研究微乳作为经皮给药载体的机制和优势，探索其在药物递送中的应用潜力，对于提高药物疗效、减少副作用，具有重要的理论和应用价值。
的存在，为我们开展微乳作为经皮给药载体的研究与应用提供了重要的指导和依据。
1.2 研究目的研究目的是通过对微乳作为经皮给药载体的研究与应用现状进行深入探讨，全面了解微乳在药物递送中的优势和机制，以及其在临床上的应用案例。
通过对已有研究成果的总结和归纳，评估微乳在经皮给药中的前景，为未来的研究提供参考和指导。
通过此次研究，进一步推动微乳作为经皮给药载体的应用，提高药物的治疗效果和患者的生活质量。
2. 正文2.1 微乳的定义与特点微乳是一种由非离子型表面活性剂、水和油相组成的胶体系统。
它的特点包括粒径小、表面积大、分散性好、稳定性高等。
微乳的粒径一般在10-100 nm之间，具有均匀的粒径分布，这有利于药物的溶解和扩散。
微乳的表面积也较大，能够有效地增强药物与载体之间的接触面积，提高药物的溶解度和释放速度。
微乳具有较好的稳定性，能够避免药物在制备和储存过程中发生分相或析出现象。
微乳在经皮给药系统中的应用
山 西 医药 杂 志 ２ １ ０ ０年 ９月 第 ３ ９卷 第 ９ 下半 月 Ｓ ａ ｘ Ｍｅ ， ｅ ｔｍｂ ｒ２ １ ， １３ ， ． ｈ ｅｏ ｄ 期 ｈ ｎ ｉ ｄＪ Ｓ ｐ ｅ ｅ ０ ０ Ｖｏ． ９ Ｎｏ ９ｔ ｅＳ ｃ ｎ
・８ ９的 应 用
皮 肤 间 层 的储 备 作 用 而 提 供 的 可 预 定 和 较 长 的 作 用 时 间 ；
因药 物 浓度 曲线 平 缓 而 避 免 了 口服 给 药 易 引 起 的 “ 谷 现 峰
（Ｐ ） 油 相 、 磷 脂 为 表 面 活性 剂 分 别 制 备 吲 哚 美 辛 和 双 ＩＰ 为 卵 氯 芬 酸微 乳 ， 究 表 明 微 乳 油 相 ＩＰ通 过 破 坏 皮 肤 角 质 层 研 Ｐ 脂 质 双层 结构 ， 加 其 流 动性 ， 而增 加其 透 皮 药 量 。虽 增 从 ］ 然皮 肤角 质 层 结 构 变 化 显 著 ， 微 乳 辅 料 ＩＰ和 卵 磷 脂 并 但 Ｐ
２ ２ 增 加 角 质 层 脂 质 双 层 流 动性 ： 备 微 乳所 选用 的油 相 ． 制 和 表 面 活 性 剂 材 料 通 常 是 一 种 促 渗 剂 ， 以棕 榈 树 异 丙 酯 如
Ｔ Ｄ Ｄ Ｓ是 一 种 无 创 性 给 药 的 新途 径 ， 优 越 性 在 于 ： 其 吸 收 不 受 胃肠 影 响 ， 免 了 肝脏 和 胃肠 道 的“ 过效 应 ” 由于 避 首 ；
恒定 或 接 近 恒 定 的 速 度通 过 皮 肤 各 层 ， 入 体 循 环 ， 生 全 进 产 身或 局 部 治 疗 作 用 的新 型 给药 系统 。
１ ＴＤＤＳ的 特 点
中水 迅 速 被 皮 肤 摄 取 ， 成 过 饱 和 溶 液 而扩 散 压 力 增 强 ， 形 透 皮速率增加 。
・８ ９的 应 用
皮 肤 间 层 的储 备 作 用 而 提 供 的 可 预 定 和 较 长 的 作 用 时 间 ；
因药 物 浓度 曲线 平 缓 而 避 免 了 口服 给 药 易 引 起 的 “ 谷 现 峰
（Ｐ ） 油 相 、 磷 脂 为 表 面 活性 剂 分 别 制 备 吲 哚 美 辛 和 双 ＩＰ 为 卵 氯 芬 酸微 乳 ， 究 表 明 微 乳 油 相 ＩＰ通 过 破 坏 皮 肤 角 质 层 研 Ｐ 脂 质 双层 结构 ， 加 其 流 动性 ， 而增 加其 透 皮 药 量 。虽 增 从 ］ 然皮 肤角 质 层 结 构 变 化 显 著 ， 微 乳 辅 料 ＩＰ和 卵 磷 脂 并 但 Ｐ
２ ２ 增 加 角 质 层 脂 质 双 层 流 动性 ： 备 微 乳所 选用 的油 相 ． 制 和 表 面 活 性 剂 材 料 通 常 是 一 种 促 渗 剂 ， 以棕 榈 树 异 丙 酯 如
Ｔ Ｄ Ｄ Ｓ是 一 种 无 创 性 给 药 的 新途 径 ， 优 越 性 在 于 ： 其 吸 收 不 受 胃肠 影 响 ， 免 了 肝脏 和 胃肠 道 的“ 过效 应 ” 由于 避 首 ；
恒定 或 接 近 恒 定 的 速 度通 过 皮 肤 各 层 ， 入 体 循 环 ， 生 全 进 产 身或 局 部 治 疗 作 用 的新 型 给药 系统 。
１ ＴＤＤＳ的 特 点
中水 迅 速 被 皮 肤 摄 取 ， 成 过 饱 和 溶 液 而扩 散 压 力 增 强 ， 形 透 皮速率增加 。
微乳在中药领域研发中的应用概况
溶物质 的载药 量 ， 提高生 物利用 度 ， 阎家麒 等 备 的 紫 如 制 三醇 制剂 ， 乳后 药物 的靶 向性增 强 ， 过效 应降 低 、 成 首 毒性 减少 、 生物 利用度 提高 ； 红等 自制 穿心 莲 内酯 口服微乳 杜 制剂 ， 该药 的家兔 体 内药 物代 谢 动 力学 实 验 表 明 ， 成乳 其 后生 物利 用度 明 显高 于 口服 片剂 ； 虎 圣等 Ｃ 究 比较发 冀 ９ ３ 研 现丹 参 复合 微乳 对 高脂 血 症 大 鼠血 液流 变 学 的药 效 学作
解 性 及 口服生物 利用 度提 高 ， 增加 药物 给药 的靶 向性 。如 口服 微乳 给药 系统 ， 微乳 具有 靶 向性 ， 可经 淋 巴管 吸收 ， 避 免 了肝脏 的首过 效应 ， 同时微乳 化 的药 物 ， 面张 力较 低 ， 表 易于 通过 胃肠壁 的水 化层 ， 药物 能直 接和 胃肠 上皮 细胞 使 接触 ， 降低 大分 子药 物 吸收 时通 过 胃肠 道上 皮细 胞膜 时 的 阻力 ， 促进 吸收 ， 提高 生物利 用度 。微乳注射 给药 可增加难
ｌ 微 乳 类 型 ＿ ２
微 乳还 可用 于提 高不稳 定药 物 的稳 定性 ， 易被 氧化 将 的 、 被水 解 的或 者 有挥 发性 的药 物制 成 微 乳后 ， 加其 易 增 稳 定性 ， 更好 的发 挥药物 的治疗 作用 。如 脂溶 性维生 素 Ａ、
Ｄ包 裹 于水 包 油 型 的微 乳 中 ， 增 加其 稳 定性 ， 高抗 氧 可 提 化能 力 ； 陈颖 ｌ的脑 清 喷 鼻微 乳 ， 处 方 中主要 有 效成 分 １ ｏ － 将 石菖 蒲油 和薄荷 油作 为油 相 ， 三七 和川 芎提 取精 制液 作 为 水相 ， 减少 了挥 发油 挥发后 药效 减 弱 的缺点 ， 过 微乳 ， 通 药
微乳剂在农药制剂中的应用
引言在1958年“微乳”正式出现之前,微乳已应用于生产活动中,60年代以后,微乳在三次采油中的应用前景引起了广大科学工作者的兴趣,目前,微乳已在三次采油、日用化学、纺织染整、催化、化学反应介质、药物传递等领域广泛应用,其中,微乳剂作为一种水性化制剂,便是微乳在药物领域中的应用。
在农药、安全性和环境污染要求日趋严格的今天,以水为基剂的农药新剂型已成为世界农药剂型研究和发展的方向,而作为一种新型的水性化农药制剂,微乳剂正是这样一种绿色农药制剂。
外观透明、均匀的微乳剂是一种热力学稳定的Ｏ/Ｗ型体系,是由农药有效成分和乳化剂、分散剂、防冻剂、稳定剂、助溶剂等助剂均匀地分散在基质水中而形成的。
1 微乳剂在农药加工中的应用1.1 农药制剂概况我国是以农业为基础的大国,随着农药的大量使用,农药领域存在的问题也愈来愈突出,其中,广泛引起注意的问题之一就是农药给环境造成的严重污染。
目前,我国使用的农药剂型主要有乳油、可湿性粉剂、颗粒剂、粉剂、水剂、悬浮剂、微乳剂等。
在农药剂型使用方面存在着结构不合理的问题。
例如:水稻、棉花是我国主要作物,虫害普遍发生,杀虫剂的使用约占整个农药产量的70%,而杀虫剂中乳油制剂占各种剂型总量的70%,其中有机磷农药又占70%。
这种不合理情况也可由1998年我国各种剂型制剂数占制剂总数的百分比情况来说明:乳油(ＥＣ)、可湿性粉剂(ＷＰ)、粉剂(ＤＰ)、颗粒剂(ＧＰ)四种传统剂型占我国剂型产量的75%,其中乳油产量及制剂数就占一半。
由于乳油要耗用大量的甲苯、二甲苯等有毒的有机溶剂,而这些有机溶剂在使用中绝大部分又被白白耗费,这不仅造成了生产成本的提高,而且对环境造成了严重的污染。
发达国家从可持续发展的战略目标出发,限制和禁止芳香烃类有机溶剂在农药中的使用,尤其是在蔬菜、果树上的使用。
鉴于此,我国应压缩乳油的产量,大力发展新剂型品种,逐步开发乳油的替代品。
1.2 微乳剂在农药制剂中的应用从一些国家和地区限用、禁用乳油农药起,许多科学工作者致力于微乳剂的研究。
微乳黏膜给药系统的应用与研究进展
通过该 处 上皮 细胞 进 人 循 环 系 统 的 给 药 方 式 ｊ 。
组成 ， 有外观透明 、 具 热力学稳定 、 向同性 、 散相 各 分 液滴粒径小 于１０ｎ 低 黏度等特 征 ， ０ ｍ、 与其它药 物载
体相 比具有诸多优 点 ： 可增加 水难 溶性 药物 和脂 溶 性药 物的溶解 度 ； 粒径小且均匀 ， 使被包 容 的药 物高
膜给药方面也越来越受 到人们的关注 。 黏膜给药 是指 药物 与生物 黏膜表 面紧密 接触 ，
作者简介 通讯作者
４２
刘亭 ， ， 女 硕士生 Ｅｍａ ：ｕｉｇｙｙ ａ ｏ．ｏ ｃ － ｉ ｌ ｔ ｚｘ＠ｙｈｏｔｍ．ｎ ｌｉ ｎ 蒋曙光 ， ， 男 副教授 Ｔ ｌ ２ ．３７ ２９ Ｅｍａ ：ｘ４ ６ ．ｏ ｅ０ ５８２ １９ — ｉ ｔ ２ ＠１３ ｃｒ ｌｊ ｎ
ｌｒ ｎ ａ ｉ ａ ｅ ｉｅｙ ｒ ｕ ｅ ｒ ｎ ｒ ｄ ｃ ｄ，ｂ ｎ ｌｚｎ ｎ ｓ ｍｍａ ｉｉ ｇ ｌｔｒ ｔ ｒ ｓ ｉ ｅ ｅ ｔ ａ ，ａ ｄ ｖ ｇ ｎ ｌｄ ｌ ｒ ｏ ｔｓ ｗｅ ｅ ｉ ｔｏ ｕ ｅ ｖ ｙ ａ ａｙ ｉｇ ａ ｄ ｕ ｒｚｎ ｉｅ ａｕ ｅ ｎ ｒ ｃ ｎ
药学与临床 研 究
２０ 年 ２ ０９ 月
Ｐ ａｍａ ｅ ｔ ａ ａ ｄＣｌｉ ｌ ｅ ｅ ｒｈ ２ ０ ， ７ （ ） ｈ ｒ ｃ ｕｉ ｌ ｎ ｉｃ ｓ ａｃ ０ ９ １ １ ｃ ｎ ａＲ
・
综 述 ・
微 乳 黏 膜给 药 系统 的应 用 与研 究 进展
刘 亭，蒋曙光 ， 周建平
稳 、 用时 问长 。本 文综述 了微 乳在 鼻腔 、 作 口腔 、 眼 部 以及 阴道黏膜 等给药 系统 中的研 究与应用 。 １ 微乳鼻 腔黏膜 给药
抗肿瘤药物微乳给药系统研究进展
定 性 延 长 其 释 放 时 间 ， 有 靶 向性 ； 够 形成 高度 分散 的乳 滴 ， 具 能 药 物 分 散 性 好 ， 强 了对 上 皮 细 胞 的穿 透 性 ， 收迅 速 ， 提 高 生物 增 吸 可 利 用 度 ［ ”； 乳 中的 油 相 可 以增 加 淋 巴转 运 ” 促 进 抗 肿 瘤 药 Ｉ Ｏ 微 ， 物 的 淋 巴 吸 收 ， 于 肿 瘤 的 治疗 有 独 特 的优 势 。 对
Ａ ｓ ａ ｔ ０ ｊ ｅｉ Ｔ ｎｒｄ ｃ ｈ ｅｅ ｒｈ ｐｏ ｒｓ ｏ ｍｉ ｏｍｕ ｉ ｒｇ ｄ ｌ ｅ ｙｔ ｐ ｌ ｄ ｉ ｎｉ ｍ ｒ ｄｕ ｓ ｔ ｐｏ ｉｅ ｂ ｔ ｃ ： ｂ ｅ ｔ ｅ ｏ ｉｔ ｕ ｅ ｔ ｒｓａｃ ｒｇｅｓ ｆ ｃ ｅ ｌ ｏ ｄｕ ｅｉ ｒ ｓｓ ｍ ａ ｐｉ ｎ ａ ｔ ｕ ｏ ｔ ｖ
３ 抗 肿 瘤 药 物 微 乳 制 剂 研 究 微 乳 作 为 一 种 新 型 药 物 载 体 ， 经 越 来 越 受 到 研 究 者 的 重 已
。
微 乳 的 基 本 组 成 包 括 表 面 活 性 剂 、 表 面 活 性 剂 、 相 和水 助 油 相 。 面 活 性 剂 的 种 类 很 多 Ｊ并 非 所 有 的 表 面 活 性 剂 都 可 用 表 ， 于 制 备 微 乳 液 ， 面 活 性 剂 的选 择 要 考 虑 到 微 乳 液 本 身 ， 表 以及 使 用 目的 、 济 性 、 全 性 等 问题 。 备 微 乳 液 一 般 采 用 高 亲 水 亲 油 经 安 制 平 衡 （ Ｌ ） 的 非 离 子 型 乳 化 剂 ， 离 子 型 乳 化 剂 比离 子 型 乳 化 Ｈ Ｂ值 非 剂 毒性低 ； 助表 面 活 性 剂 主 要 用 于 提 高 膜 的 牢 固 性 和 界 面 膜 的柔 顺 性 、 动 性 ， 节 表 面 活 性 剂 的 Ｈ Ｂ值 ， 流 调 Ｌ 同时 又 减 少 乳 化 剂 的 用 量 ， 低 其 潜 在 毒 性 ， 量 比一 般 大 于 ３ ％ ， 用 的 助 表 面 活 降 质 ０ 常 性剂 是能与表 面活性剂相 溶的低分 子量的醇类 ， 要有 乙醇 、 主 丙
Ａ ｓ ａ ｔ ０ ｊ ｅｉ Ｔ ｎｒｄ ｃ ｈ ｅｅ ｒｈ ｐｏ ｒｓ ｏ ｍｉ ｏｍｕ ｉ ｒｇ ｄ ｌ ｅ ｙｔ ｐ ｌ ｄ ｉ ｎｉ ｍ ｒ ｄｕ ｓ ｔ ｐｏ ｉｅ ｂ ｔ ｃ ： ｂ ｅ ｔ ｅ ｏ ｉｔ ｕ ｅ ｔ ｒｓａｃ ｒｇｅｓ ｆ ｃ ｅ ｌ ｏ ｄｕ ｅｉ ｒ ｓｓ ｍ ａ ｐｉ ｎ ａ ｔ ｕ ｏ ｔ ｖ
３ 抗 肿 瘤 药 物 微 乳 制 剂 研 究 微 乳 作 为 一 种 新 型 药 物 载 体 ， 经 越 来 越 受 到 研 究 者 的 重 已
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微 乳 的 基 本 组 成 包 括 表 面 活 性 剂 、 表 面 活 性 剂 、 相 和水 助 油 相 。 面 活 性 剂 的 种 类 很 多 Ｊ并 非 所 有 的 表 面 活 性 剂 都 可 用 表 ， 于 制 备 微 乳 液 ， 面 活 性 剂 的选 择 要 考 虑 到 微 乳 液 本 身 ， 表 以及 使 用 目的 、 济 性 、 全 性 等 问题 。 备 微 乳 液 一 般 采 用 高 亲 水 亲 油 经 安 制 平 衡 （ Ｌ ） 的 非 离 子 型 乳 化 剂 ， 离 子 型 乳 化 剂 比离 子 型 乳 化 Ｈ Ｂ值 非 剂 毒性低 ； 助表 面 活 性 剂 主 要 用 于 提 高 膜 的 牢 固 性 和 界 面 膜 的柔 顺 性 、 动 性 ， 节 表 面 活 性 剂 的 Ｈ Ｂ值 ， 流 调 Ｌ 同时 又 减 少 乳 化 剂 的 用 量 ， 低 其 潜 在 毒 性 ， 量 比一 般 大 于 ３ ％ ， 用 的 助 表 面 活 降 质 ０ 常 性剂 是能与表 面活性剂相 溶的低分 子量的醇类 ， 要有 乙醇 、 主 丙
自微乳给药系统的研究
自微乳给药系统的研究匿目医药与保健摘要:自微乳给药系统是一种显着改善难溶于水药物口服生物利用度的具有潜力的给药载体.本文主要针对自微乳给药系统的组成,相平衡的研究,质量评价,生物药剂学性质及临床应用作一简单综述.关键词:自微乳,表面活性剂,相平衡,生物利用度许多有前景的药物由于水溶性差.口服后溶出度小,生物利用度低,为了改进这些药物的口服生物利用度.人们研究了许多方法,自微乳给药系统即是近年来研究的能显着改善难溶于水药物的日服生物利用度的一种给药载体.1.定义自微乳给药系统(SMEDDS)是一种包含油相,表面活性剂及助表面活性荆的固体剂型或液体剂型,它不含有水相,可以在体内及适宜的环境条件下(水相,37℃,温和搅拌)自发形成微乳的给药系统.它是自乳化给药系统(SEDDS)的一个分支,在体内形成的是微乳,粒径小于100nm,而自乳化给药系统在体内形成的是粒径在100—300nm之间的乳剂.自微乳给药系统由于具有较小的粒径,较大的表面积扩大了药物在体内的接触面积,从而提高了药物在体内的吸收比率.2.SMEDDS的组成2.1药物SMEDDS所选择的药物一般为脂溶性或水难溶性的药物,不同的药物对自微乳化的影响不同.如果药物分子可和水分子竞争表面活性剂乙氧基的氢键结合作用,这种药物就会影响自乳化效果,如在SMEDDS中加入苯甲酸,乳化效果就会提高.但假若药物水溶性太差,就不会和表面活性剂有任何作用,即使药物浓度再高,也不会对SMEDDS乳化性能产生任何影响.2.2表面活性剂[1][2][6]:表面活性剂分为四类:(I)非离子性表面活性剂(Ⅱ)两性离子型表面活性剂(Ⅲ)阳表面活性剂(Ⅳ)阴表面活性剂.但对于进入体内的辅料来说,它首先要有良好的生物相容性,对人体无毒性,无刺激性.所以许多研究首先是选择天然来源的两性离子中的卵磷脂及甘油酯.非离子表面活性剂由于其毒性小也被用来代替卵磷脂及甘油酯,如聚氧乙烯脱水三梨醇酯类(吐温),令人感兴趣的是有些非离子表面活性剂可以不使用助表面活性剂自动形成微乳,但对于非离子型表面活性剂来说其长期毒性或慢性毒性仍须斟酌.离子型表面活性剂由于它的生物相容性在给药系统中的使用受到了很大限制,但其中阴离子表面活性剂AOT及阳离子型表面活性剂CTAB,DDAB 仍是广泛使用的表面活性剂.据报道.AOT与非离子型表面活性剂联合使用时,可制备的微乳区域会显着增大,而且微乳稳定的温度范围也扩大了许多.2.3助表面活性剂[1][2][6]在许多情况下单独表面活性剂并不足以产生微乳,一般需加入助表面活性剂来进一步降低表面张力,增加界面流动性,提高系统内熵值.一般情况下国内外研究均选择了中链醇作为助表面活性剂,但对人体具有一定的毒性.据报道有以短链胺及烷基酸来代替中链醇,但其毒性及性能均与中链醇类似.一些小的极性分子也被用做自微乳的助表面活性剂. 多羟基醇如山梨醇及蔗糖据报道也被用做助表面活性剂,一些油由于其能渗透入表面活性剂的单分子疏水链区域被认为也可以用做助表面活性剂,如脂肪酸乙酯.2.4 油相[1]:对于油的选择,可药用的范围比较广,全部胃肠外给药营养乳剂所采用的油相均可被选择用来制备微乳,如中链甘油三酸酯中的甘油油酸酯及脂肪酸醣已经普遍使用.有报道,亲水油相与烃基配糖表面活性剂联合使用可加强表面活性剂在油相溶解能力,不须另加助表面活性剂即可形成微乳.3.相平衡的研究相平衡的研究在自徼乳制备中是至关重要的,并不是所有的油相,表面活性剂,助表面活性剂,药物以任何比例混合均可在体内形成微乳,能形成微乳的只是--d,部分成分及组成,这就需要借助相图来筛选处方,确定混合物组成.借助相图还可以用来评价自微乳稳定性,预测自微乳给药后的命运.大多数相图的制备是在常压下进行的.简单微乳系统包含油,水,表面活性剂,可以制备三元相图,但常常在药剂的应用领域中,微乳还包含着助表面活性剂及药物.在有四种或四种以上成分出现在相图研究中时,可以借助于假三元相图,这时每一个角落即代表二元混合物的组成,如表面活性剂/助表面活性剂,水/药物或油/药物.传统的相平衡制作方法时间较长,造成处方的筛选时间也较长,现据报道可以采用人工神经网络系统来预测微乳系统的相行为,由此简化辅料的筛选过程[7].4.SMEDDS的质量评价4.1粒径SMEDDS自乳化后形成的乳剂粒径很小,一般在lOOnm以下,可以采用多种方法来测定,如显微镜测定法,动态光扫描法等等,但据报道矫正光子扫描法在一定程度上可以避免在测定过程中稀释所带来的测定偏差[1].4.2自乳化速率自乳化速率是评价SMEDDS在遇水相(一定条件)自发形成微乳的能力.可以采用XxⅢ美国药典的溶解设备,在37℃将lmlSMEDDS制剂逐滴加入200mlO.1NHCL 溶液或纯净水中,同时温和搅拌(60rpm,不锈钢浆),目测观察溶液的浊度,同时应用光子矫正光谱技术测定粒径分布,并记录时间,待混合物变成澄清或类澄清即为形成了微乳,此时粒径分布应在微乳范围内, 记下此时时间即为自乳化时间[5].也可以采用比浊计进行测定,对整个乳化过程中散射光的强度进行测定,对(t)作图,作为自乳化速度的量度.4.3可稀释性SMEDDS系统的实用性取决于它能否被稀释,以及在稀释时能否保持微乳结构,是否会丧失溶解药物的能力,它是SMEDDS的一个关键指标.SMEDDS的可稀释性一般采用相图测定,通过制备相图可确定微乳存在区域的宽度,反映SMEDDS在水相中稀释的潜能.4.4颗粒极性据报道微乳颗粒的极性是影响SMEDDS口服吸收的除粒径外的另一个重要因素,微乳颗粒的极性可以影响药物及表面活性剂在颗粒界面的分布,从而影响药物释放性质[4].微乳颗粒极性是由表面活性剂的HLB值决定的,表面活性剂中脂肪酸不饱和度及链长, 亲水基团的分子量都会影响到微乳颗粒的极性.5.SMEDDS的生物药剂学性质综合多种文献报道,SMEDDS系统可以促进难溶于水的药物的口服吸收,这主要有三方面的原因,第一,自微乳给药系统可以改善难溶于水的药物的溶解度,提高其溶出度, 第二,SMEDDS在体内自乳化形成的是微乳颗粒,粒径小于100nm,此种颗粒具有较大的表面积,也就是与体内具有较大的接触面积,促进了药物的吸收,第三,由于SMEDDS系统内具有大量的表面活性剂,使系统内的表面张力较低,从而增加了系统对上皮细胞的穿透性.Hf是治疗疟疾的重要药物,它是一种疏水性药物,口服有效,据文献报道将其制备成SEDDS或SMEDDS系统,经动物实验证明,绝对生物利用度可以提高6—8倍[5].SMEDDS系统也可经淋巴途径吸收,这对于有首过效应的药物及太分子药物是非常有利的(6].影响SMEDDS口服吸收的因素很多.处方中的表面活性剂,油相的种类用量,所形成乳滴的粒径,极性及SMEDDS所带的电荷均对其吸收有影响.6.SMEDDS系统的临床应用SMEDDS系统近年来研究的很多,但临床上市的品种很少,研究最多的仍是日服给药途径,以胶囊剂型的为多.比较着名的例子就是环孢素A的SMEDDS系统,商品名为NeoralR .环孢素A是一种脂溶性药物,其SMEDDS 系统生物利用度比原始乳剂处方大幅度提高.亦有研究报道将SMEDDS系统应用于经皮给药的尝试[1].总的来说,自微乳给药系统作为一种新兴的剂型,它可以促进难溶药物的溶解,为难溶于水药物的口服吸收提供了一个新的途径,它与传统的片剂胶囊剂相比,可以更快更均一的将药物输送到吸收部位,而且药物在此系统中包含在细小的乳滴中, 与吸收部位的接触面积更大,系统内较多的表面活性剂,使得系统内的表面张力更小,更易于与吸收酃位接触,且更易穿透细胞膜.虽然自微乳给药系统是一个很有潜力的释药系统,但目前用于临床的产品非常少,对于自微乳系统的机理,可药用的辅料等等仍需进一步研究.参考文献:1.M.JayneLawewnce,GarethDRees, Microcmulsionmedia∞noveldrugdelivery systems.AdvancedDrugDeliveryReviews45 (2000):89—121.,2.TatyanaGershanik,SimonBenita.self:dispersing|ipidformulationsforim- provingoralabsorptionoflipephilicdrugs. EuropeanJournalofPharmaceuticsandBio- pharmaceutics50f2000):179—1883.K.hoh.Y.Tozuka.T.Oguchi.K.Y amamoto.Improvementofphysicochemi? calpropertiesofN一4472partIformulation desi~byusingself—microemulsifyingsys- tern.InternationalJoumalPharmaceutics238 (2002):153—1604.K.hoh.Y.Tozuh.T.Oguchi.K.Y amamoto.Improvementofphysicochemi- calpropertiesofN一4472part1I:character-izationofN一4472microcmulsionandtIIe enhancedoralabsorption.InternationalJoUr- halPharmaceutics246(2002):75—835.Shui—Meikhoo,Andrew.Humberstone.ChristopherJ.H.Porter.GlennA.Edwards.WmialIlN.Charman.Formula-Sond~ignandbioavailabilityassessmentof lipidicseIf—emulsifvingformulationsofhalo- fantfine.InternationalJournalPharmaceutics167(1998):155—1646.ColinW.Pouton.Formulationof sell—emulsifyingdrugdeliverysystems,Ad- rantedDrugDeliveryReviews25(1997):47—587.C.J.Richardson,A.Mbanefo,v.a-ence.andJ.Barlow. PredictionofPhaseBehaviorinMicrocmulsion svstemsUsingArtificialNeuralNetworks.Jom'~alofColloidandInterfaceSeience187(1997):296—303江苏万邦生化医药股份有限公司刘玮被给菊系诧嗡旖。
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微乳给药系统的研究与应用崔晶1,翟光喜1,邹满2（1.山东大学药学院药剂学研究所济南2 5 0 0 1 2 ; 2.山东体育学院图书馆，济南25 00 15）微乳是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂组成的光学上均一，热力学稳定的液态体系［1 ］，按结构可分为水包油（O/W）型、油包水（w/o）型和双连续型微乳；其特点为液滴分布均匀，粒径在1 0〜100nm范围内，制备时一般不需能量。
作为药物载体，微乳给药系统近年来已得到广泛研究与应用［2］。
1作为口服给药的载体微乳作为口服药物载体，可以增加疏水性药物的溶解度，提高生物利用度；经淋巴吸收，避免首过效应；促进大分子药物在胃肠道的吸收等。
某些疏水性药物可制成微乳的口服制剂，该剂型适合儿童和不能吞服固体剂型的病人服用，优点是药物可以直接被机体利用，且往往吸收比片剂、胶囊剂更迅速，更有效。
最早上市的微乳口服制剂为瑞士诺华公司研制的环孢素浓缩微乳口服胶囊［3 ］，主要由橄榄油（溶解药物的油相）、聚乙二醇甘油酯（乳化剂）和乙醇（辅助乳化剂）组成。
后改为O/W型微乳浓缩软胶囊，生物利用度是W/O的1 7 0 %〜2 3 3 %，平均剂量减少1 6 %，副作用发生率由54 %下降到4 0 %。
其主要成分为精制植物油（油相）、丙二醇和乙醇（助乳化剂）、聚氧乙烯（40 ）氢化蓖麻油（乳化剂）。
该产品于1 9 9 4年在德国的成功上市，极大地推动了微乳制剂的研究。
王召等［4］证明口服微乳可通过肠道的淋巴吸收进入体内。
他们将W/O型胰岛素微乳给予狗的十二指肠，研究其在体内的药动学。
结果表明，反映淋巴转运的上腔静脉血清胰岛素峰值是反映肝门静脉吸收的下腔静脉血清胰岛素峰值的2. 55倍，经淋巴转运的浓度-时间曲线下面积（AUC）是肝门静脉途径的1. 69 倍。
该结果表明外周血液中胰岛素浓度主要由淋巴转运途径来维持。
Khoo等［5］以卤泛群为模型药物研究了微乳制备中使用不同链长的脂质对微乳肠道淋巴转运的影响，结果表明使用长链脂质比中链脂质可明显促进卤泛群的淋巴转运，而0〜1 0h的AUC显示两者的血浆浓度没有明显差别。
还证明在脂质微乳制剂中加入少量脂质也可增加药物的淋巴吸收。
阎家麒等［6 ］以蛋黄磷脂酰胆碱（EPC）为乳化剂，以聚乙二醇修饰的二硬酯酰磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE ）为助乳化剂，以玉米油为油相，通过溶剂挥发-成膜-水化- 超声-微流化等过程，制备了紫杉醇的0/W型微乳，微乳粒径50〜100nm ,包封率》9 9. 2 % 。
在家兔体内测得口服紫杉醇微乳的绝对生物利用度为22. 4 %。
微乳中含有的PEG-DSPE，不但使得微乳能部分逃避网状内皮系统的捕获和吞噬，同时在某些组织如心脏组织摄取量显著低于游离型药物，从而减低了对心脏的毒性作用。
2作为经皮给药的载体微乳具有良好的透皮吸收特性，它的促渗作用具有以下特点：⑴ 增溶及提高渗透浓度梯度；⑵增加角质层脂质双层流动性；⑶破坏角质层水性通道；⑷微乳完整结构经毛囊透皮吸收[ 7]。
微乳用于经皮给药是目前药剂学研究的热点。
Kr eilgaard[ 8] 用体内微量透析的方法比较了微乳和市售制剂的经皮吸收情况。
结果表明以乳膏剂给药利多卡因的吸收系数为89m g/(L mi n ),而W/ O型微乳制剂则为7 5 3 m g/ (L mi n);以水凝胶形式给药盐酸丙胺卡因的吸收系数为5. 2 m g / (L -m i n ),而O/W 微乳制剂为8. 9 m g / (L -m i n ),说明药物以微乳形式给药可明显促进药物的经皮渗透。
Sin tov 等[ 9 ]的研究也证明了以上结论。
他们以利多卡因为模型药物，以甘油油酸＋聚乙二醇脂肪酸衍生物( 硬脂酸盐或氢化蓖麻油, 表面活性剂 )/ 四甘醇( 助表面活性剂 )/异丙基棕榈酸/ 水组成微乳系统。
对鼠皮的体外经皮渗透研究表明：微乳液比乳膏剂在表皮和真皮层中分布的利多卡因含量明显增加，而且利多卡因的经皮渗透量又与水相的量以及助表面活性剂/ 表面活性剂的比值有关，如使用甘油油酸- PEG- 硬脂酸盐体系比使用甘油油酸-PEG- 氢化蓖麻油体系可显著提高利多卡因的经皮渗透量。
Lee 等[ 1 0] 研制了一种既能增加亲水性药物吸收又能增加疏水性药物吸收的微乳。
以水和异丙基肉豆蔻酸盐分别作为水相和油相，吐温- 8 0 作乳化剂，同时，加入了经皮吸收促进剂N- 甲基吡咯烷酮和油烯乙醇组成的混合物 ( 不会破坏微乳结构 )。
比较了含以上组成的W / O 型微乳和O / W 型微乳中利多卡因的转运，发现O / W 型微乳有更大的透过量(P V 0. 0 5 )。
用该O / W型微乳对疏水性药物(如利多卡因游离碱、雌二醇) 和亲水性药物 ( 如利多卡因盐酸盐、地尔硫艹卓盐酸盐 ) 的经皮转运实验表明该微乳可明显增加药物的渗透性：利多卡因游离碱的渗透量增大1 7 倍，雌二醇增大58 倍，利多卡因盐酸盐增大30 倍，而地尔硫艹卓盐酸盐的渗透量增大达5 2 0 倍。
这种新的微乳系统是经皮转运药物的良好载体。
3作为注射给药的载体微乳具有热力学稳定，可热压灭菌，也可微膜滤过；黏度低，注射时不引起疼痛；药物从微乳中缓慢释放，可延长药物体内作用时间并具有淋巴靶向性等特点，是一种有良好应用前景的注射用药物载体。
J u n p i n g等[11]用PEG -磷脂和胆固醇作表面活性剂，含维生素E的油酸溶液作油相，制备长春新碱微乳( M-VCR) 注射液。
结果其血浆的AUC 明显高于游离长春新碱(F- V C R )的血浆的AUC，心、脾、肝的AUC明显低于F- V C R , t 1 / 2 a、t 1 / 2 3 明显长于F-VCR。
M-VCR在肿瘤部位的AU C ( 7 6. 5 ±15.7 )高于F-VCR( 1 2. 9±3. 5) ，肿瘤重量抑制率 ( 67％ ) 高于F-VCR(42% )，说明M- VCR 有更强的抗肿瘤作用。
给小鼠分别注射F- VCR 和M-VCR 6 m g/kg，9d 中F-VCR 组80％的小鼠死亡，而M-VCR 组无小鼠死亡。
证明M-VCR 比F-VCR 有较小的急性毒性。
因此认为微乳是良好的肿瘤靶向转运的载体。
将药物制成微乳可降低其体内毒副作用，Brim e 等[1 2] 将两性霉素B 制成O/ W 型微乳，与其具有剂量依赖性毒性的市售制剂胶束溶液相比，以高出胶束溶液3 倍的剂量多次给药，未出现任何肾脏病变和临床化学变化，认为两性霉素B 微乳比传统的胶束溶液有更好的安全性。
Valdug a 等[ 1 3]用连有低密度脂蛋白的富含胆固醇的微乳 ( LDE) 作为抗肿瘤药物依托泊苷的载体。
依托泊苷与微乳的连接很少，但依托泊苷油酸盐可与LD E1 00％连接。
因为肿瘤细胞表面过量表达低密度脂蛋白受体，所以LDE-依托泊苷油酸盐可被肿瘤细胞选择性的摄取。
依托泊苷油酸盐的连接牢固，药物的动物毒性很小，而抑制细胞增生的活性被保留下来。
由于LDE 可以降低毒性和将依托泊苷靶向输送到肿瘤组织，所以LDE 是该药物的先进化学治疗方法。
4作为鼻腔给药的载体微乳可作为地西泮的鼻腔快速给药载体[1 4] 。
地西泮是水不溶性药物，但在微乳中的溶解度可达到41 m g/ml，用伪三元相图筛选的处方组成为：乙基月桂酸酯1 5 % ,水1 5 % ,表面活性剂/助表面活性剂(吐温-8 0 :丙二醇：乙醇=1 : 1 : 1 ) 混合液7 0% 。
所制成地西泮微乳的鼻腔吸收迅速，给予2m g/ kg ，药物的血浆最大浓度在2〜3m in内出现，鼻腔喷雾给药绝对生物利用度可达50 %。
微乳由于粒径在1 00n m 以下，经鼻腔给药可到达脑部。
Zhan g 等[1 5] 制备了尼莫地平O/W 型微乳，含8% 的油酰聚异二醇甘油酯( Labrafil M 1944CS)，30% 的聚乙二醇氢化蓖麻油( Crem ophor RH 40) / 乙醇(3:1)和水。
单次给予这种制剂2m g/kg 后，1h 后血浆浓度达到峰值，绝对生物利用度为32％，嗅球内尼莫地平含量是静脉注射的3 倍；而且脑组织和脑脊液中的AUC 显著高于静脉注射。
表明微乳作为药物载体经鼻腔给药可通过鼻脑通道使更多的药物到达脑部。
5作为眼部给药载体微乳制备简单，容易灭菌，溶解的药物量大，且对药物的释放具有延迟作用并可增加药物的生物利用度，因此微乳是很有前途的眼部给药载体。
徐岩等[16]将毛果芸香碱制成2% 微乳滴眼剂，与2% 毛果芸香碱滴眼液在兔房水中进行了药动学的对比研究。
结果表明在各时间点毛果芸香碱微乳治疗组的房水药物浓度较溶液治疗组明显增高(P V 0. 0 1 )。
微乳滴眼剂的AUC是滴眼液的3倍。
用微乳滴眼剂后6h, 房水中仍可测出药物的浓度, 而用滴眼液后3h, 房水中已测不出毛果芸香碱。
提示微乳有增加毛果芸香碱的角膜渗透性和角膜内储存及一定的缓释作用。
该结果与文献报道[1 7]相一致。
6药剂学中的其他应用微乳技术可用来制备脂质纳米粒分散体系。
毛世瑞等[1 8]用硬脂酸作油相，卵磷脂作表面活性剂，乙醇作助表面活性剂，和水相混合，通过伪三元相图选择适宜的比例，制备微乳。
然后将热的微乳在电磁搅拌下分散在冷水中，选择能含较多水相和适宜的油相的微乳用于制备脂质纳米粒。
正交实验表明装置温度、水温, 决定形成纳米粒的质量。
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