非酒精性脂肪性肝病肝纤维化的发生机制、诊断与治疗

BEN QI SHI DIAN»本期视点肝纤维化的诊断文•张启迪陆伦根（上海交通大学附属第一入民医院消化内科）肝纤维化源于肝脏对慢性损伤的修复反应，就像皮肤损伤后会形成伤疤一样，在各种慢性损伤的不断刺激下，正常的肝细胞也会被疤痕组织取代。

人体具有强大的平衡能力，生成多少纤维，也会分解多少，此时不会形成肝纤维化。

一旦两者之间平衡被打破，即肝脏纤维的增长过量超出分解能力，或肝脏纤维分解能力降低，无法应付增多的纤维，这时肝纤维化就会出现。

肝纤维化是可以逆转的，但一旦进展至肝硬化则很难逆转。

所以，准确诊断和评估肝纤维化的严重程度，给？合适的治疗，用于诊断肝纤维化的方法有血清学方法、常规B超、CT、磁共振、肝穿刺活检术及近几年流行的瞬时弹性成像。

常规B超、CT、磁共振无法发现早期肝纤维化，因而，本文主要讲述血清学指标、瞬时弹性成像和肝穿刺活检术在肝纤维化诊断中的作用。

一、血清学指标血清学评估具有许多优点：取样容易，代表整体，取样误差小；可以在日常实验室环境中进行，减少主观差异，并可重复检测。

理想的诊断肝纤维化的血清学指标需具备以下特点：（1）对肝脏的特异性高；（2）不受其他器官代谢的影响；（3）能反映细胞外基质合成和降解的动力学平衡；（4）有助于诊断临床显著性肝纤维化并监测其进程；及对治疗的反应；（5）易测定并具有良好的可重复性。

当前的任一项血清指标已被证明不足以检测和评估肝纤维化。

为提高诊断肝纤维化的能力，研究者们综合评估了多种血清学指标，并建立了大量的肝纤维化评分模型。

当前的简单且有临床应用价值的主要有APR指数和FIB-4。

APRI指数是丙氨酸转移酶和血小板的比值，再乘以100,成人APRE2预示发生肝硬化，APRK1可排除肝硬化，主要用于慢性丙型肝炎。

FIB-4综合了年龄、丙氨酸转移酶、天门冬氨酸转移酶和血小板四项指标，M3.25提示显著肝纤维化，＜4.45可排除显著肝纤维化，即可用于慢性丙型肝炎，也可用于慢性乙型肝炎患者。

作者单位：022150　内蒙古自治区牙克石，内蒙古林业总医院，内蒙古民族大学第二临床医学院通信作者：张仕华，Email ：***********************DOI ：10.3969/j.issn.1674-7151.2022.02.026维生素D 与非酒精性脂肪性肝病发病机制的关系及治疗作用研究进展韩悦 李鑫 张仕华【摘要】 随着人们饮食习惯与生活方式的改变，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD ）的发病率逐年上升，其发病机制和治疗已成为肝病领域的研究热点。

维生素D （VD ）不足或缺乏与NAFLD 的发病密切相关，低水平血清25-羟基维生素D （25-OH -D ）与肝组织脂肪变性、炎症、纤维化程度有关。

VD 对NAFLD 的影响可能通过VD 受体（VDR ）介导细胞内信号转导，作用于相关基因，调节脂质及葡萄糖代谢、细胞的增殖、分化及凋亡， 起到抗炎、抗氧化、抗纤维化等作用。

补充VD 可减轻肝组织的病理改变，改善NAFLD 相关指标，有望成为未来重要的NAFLD 治疗方式，但VD 的治疗剂量和作用时间还有待于大规模、大样本的临床试验来验证。

该文从VD 缺乏与NAFLD 的关系、VD 与NAFLD 发病机制的关系、VD 在NAFLD 治疗中的作用等方面进行综述，为NAFLD 的防治提供新的思路。

【关键词】 维生素D ； 非酒精性脂肪性肝病； 发病机制； 治疗作用基金项目：内蒙古自治区卫生健康科技计划项目（202201608）Research progress on relationship of vitamin D and pathogenesis and treatment of non -alcoholic fatty liver diseaseHan Yue, Li Xin, Zhang Shihua. Inner Mongolia Forestry General Hospital, the Second Clinical Medicine College of Inner Mongolia University for Nationalities, Yakeshi 022150, Inner Mongolia Autonomous Region, China Correspondingauthor:ZhangShihua,Email:***********************【Abstract 】 With the changes in people's living habits and diet, the incidence of non -alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is increased yearly, and the pathogenesis and treatment of NAFLD have become hot spots in the field of liver disease. Vitamin D (VD) deficiency is closely related to the onset of NAFLD, and low serum 25-OH -D level is related to steatosis, inflammation, and fibrosis in liver tissue. The effect of VD on NAFLD is to mediate intracellular signal transduction through VD receptor (VDR), regulate related genes, participate in glucose and lipid metabolism, cell proliferation, differentiation and apoptosis, and play anti -inflammatory, anti -oxidant and anti -fibrotic effects. VD supplementation can reduce liver pathological changes and improve NAFLD -related indicators, and is expected to become one of the important treatments for NAFLD. But its therapeutic dose and time of action still need to be verified by large -scale and large -sample clinical trials. This article reviews the relationship between VD deficiency and NAFLD, the relationship between VD and pathogenesis of NAFLD, and the role of VD in treatment of NAFLD, so to provide new ideas for the prevention and treatment of NAFLD.【Key words 】 Non -alcoholic fatty liver disease; Vitamin D; Pathogenesis; Therapeutic effectFund Program: Health Science and Technology Program of Inner Mongolia Autonomous Region (202201608)非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD ）是由胰岛素抵抗（insulin resistance， IR ）以及遗传易感因素导致的肝脏应激性损伤［1-2］， 主要表现为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH ）［3］，若进一步发展，可向肝纤维化、肝硬化甚至肝癌转变。

中外非酒精性脂肪性肝病指南介绍中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）················································································中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2012美国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南简介················································沈峰，丁晓东，范建高 2010欧洲肝病学会非酒精性脂肪性肝病专家共识简介············································段晓燕，范建高2012英国非酒精性脂肪性肝炎患者肝移植指南简介································张舒宜，丁晓东，范建高通讯作者：范建高 Email：fanjiangao@中国非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年修订版）中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组【关键词】　脂肪肝；诊断；治疗；指南[文献类型]；代谢综合征Guidelines for management of nonalcoholic fatty liver disease: an updated and revised editionThe Chinese National Workshop on Fatty Liver and Alcoholic Liver Disease for the Chinese Liver Disease Association【Key words 】 Fatty liver; Diagnosis/therapy; Guidebooks [Publication type]; Metabolic syndromeCorresponding author: FAN Jian-gao, Email: fanjiangao@. Department of Gastroenterology, Xinhua Hospital, Shang-hai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200092, China非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease ，NAFLD ）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance ，IR ）和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病（alcoholic liver disease ，ALD ）相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver ，NAFL ）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis ，NASH ）及其相关肝硬化和肝细胞癌[1,2]，NAFLD 是21世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重视的慢性肝病问题[3]。

非酒精性脂肪肝(NAFLD)诊疗指南中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006.8非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征，包括单纯性脂肪肝以及由其演变的脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化，胰岛素抵抗和遗传易感性与其发病关系密切。

随着肥胖和糖尿病的高发，NAFLD现已成为我国常见的慢性肝病之一，严重危害人民健康。

为进一步规范NAFLD的诊断、治疗和疗效评估，中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制定了《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》（以下简称《指南》）。

其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别5个等次，文中以括号内斜体罗马数字表示[1]。

本《指南》只是帮助医生对NAFLD的诊断和治疗作出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决NAFLD诊疗中的所有问题。

因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。

由于NAFLD的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。

一、临床诊断标准[2-5]凡具备下列第1～5项和第6或第7项中任何一项者即可诊断为NAFLD。

1. 无饮酒史或饮酒折含乙醇量小于140 g/wk（女性< 70 g/wk）；2 . 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病；3. 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性征象；4. 可有体重超重/内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分；5. 血清转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以丙氨酸转氨酶（ALT）增高为主；6. 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准；7. 肝活检组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准。

脂肪肝脂肪肝，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。

脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原因。

脂肪肝是一种常见的临床现象，而非一种独立的疾病。

其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。

一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。

脂肪肝，是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。

脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原因。

脂肪肝是一种常见的临床现象，而非一种独立的疾病。

其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。

一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。

脂肪肝的发病率近几年在欧美和中国迅速上升，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病。

在某些职业人群中（白领人士、出租车司机、职业经理人、个体业主、政府官员、高级知识分子等）脂肪肝的平均发病率为25%；肥胖人群与Ⅱ型糖尿病患者中脂肪肝的发病率为50%；嗜酒和酗酒者脂肪肝的发病率为58%；在经常失眠、疲劳、不思茶饭、胃肠功能失调的亚健康人群中脂肪肝的发病率约为60%。

近年来脂肪肝人群的年龄也不断下降，平均年龄只有40岁，30岁左右的病人也越来越多。

45岁以下男性脂肪肝明显多于女性。

脂肪肝早期无症状,好多年青人在体检时检查出自已患了脂肪肝而就医.所以人人都要注意体检，有效地把疾病控制在早期阶段。

疾病分类按病理分类1、单纯性脂肪肝：肝脏的病变只表现为肝细胞的脂肪变性。

根据肝细胞脂变范围将脂肪肝分为弥漫性脂肪肝、局灶性脂肪肝，以及弥漫性脂肪肝伴正常肝岛。

脂肪肝的发病机制复杂，各种致病因素可通过影响以下一个或多个环节导致肝细胞甘油三酯的积聚，形成脂肪肝：①由于高脂肪饮食、高脂血症以及外周脂肪组织分解增加导致游离脂肪酸输送入肝细胞增多。

②线粒体功能障碍导致肝细胞消耗游离脂肪酸的氧化磷酸化以及b氧化减少。

③肝细胞合成甘油三酯能力增强或从碳水化合物转化为甘油三酯增多，或肝细胞从肝窦乳糜微粒，残核内直接摄取甘油三酯增多。

非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年1月修订)全网发布：2015-11-05 22:39 发表者：尹有宽6185人已访问中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic htty liver disease，NAFI．D)是一种与胰岛素抵(insulinresistance，IR)和遗传易感密切相关的代谢应激性肝脏损伤，其病理学改变与酒精性肝病(alcoholic liver diseaseALD)相似，但患者无过量饮酒史，疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝(nonalcoholicsimple faay liVet，NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicsteatohepatitis，NASH)及其相关肝硬化和肝细胞癌【1-2】。

NAFLD是2l世纪全球重要的公共健康问题之一，亦是我国愈来愈重要的慢性肝病问题【3】。

为进一步规NAFLD的诊断和治疗，中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组组织有关专家，在参考国内外最新研究成果和相关诊疗共识的基础上【4-9】，按照循证医学的原则，对2006年制定的《非酒精性脂肪性病疗指南》【l0】刮进行更新。

其中推荐的意见所依据的证据等级共分为3个级别5个等次【11】，中分别以括号内罗马数字和阿拉伯数字表示。

本指南只是帮助医师对NAFID的诊治做出正确决策，不是强制性标准，也不可能包括或解决NAFLD诊疗中的所有问题。

临床医师在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。

由于NAFLD的研究进展迅速，本指南仍将根据学科进展和临床需要不断更新和完善。

一、流行病学NAFLD是欧美等西方发达国家肝功能酶学异常和慢性肝病最常见的原因，普通成人NAFLD 患病率为20％一33％，其中NASH及其相关肝硬化分别占lO％一20％和2％～3％【l-2，12】。