血清缺氧诱导因子-1α评估慢性缺氧患者早期肾损害的临床意义

宁夏医学杂志２０１４年３月第３６卷第３期ＮｉｎｇｘｉａＭｅｄ　Ｊ，Ｍａｒ．２０１４，Ｖｏｌ　３６，Ｎｏ．３　

Ｄｏｉ：１０．１３６２１／ｊ．１００１—５９４９．２０１４．０３．０２３９　血清缺氧诱导因子一１　ｏ【评估慢性　

缺氧患者早期肾损害的临床意义　

曹　丽，罗红艳，李博，郑亚莉　・２３９・　

・临床研究・　

［摘要］　目的探讨用缺氧诱导因子～１ｄ（ＨＩＦ一１ｅｔ）在血清中的表达水平评估慢性缺氧患者早期肾损伤的　临床意义。方法慢性缺氧组收集新人院，并合并重症感染、未吸氧、稳定期，动脉血气分析显示氧分压（ＰａＯ　）≤　８０　ｍｍＨｇ的慢性缺氧患者５８例，平均年龄（６８±３．５）岁；对照组为同期健康体检者５０例，平均年龄（６５±５．８）岁。　依据ＰａＯ２将不同缺氧程度的患者分为Ｉ、Ⅱ、Ⅲ级３个亚组［Ｉ级（６０　ｍｍＨｇ＜ＰａＯ２≤８０　ｍｍＨｇ、ＩＩ级（４０　ｍｍＨｇ＜　ＰａＯ：≤６０　ｍｍＨｇ）、Ⅲ级（ＰａＯ２≤４０　ｍｍＨｇ）］。２组均采集清晨空腹静脉血，测定血清ＨＩＦ一１ｅｔ、胱抑素Ｃ（ＣｙｓＣ）、　肌酐（Ｓｃｒ）及估算肾小球滤过率（ｅＧＦＲ），并进行统计学分析。结果　与对照组比较，慢性缺氧组患者血清ＨＩＦ一　１ｅｔ、ＣｙｓＣ水平明显升高，差异有统计学意义（Ｐ＜０．０５）。而ｅＧＦＲ及血清Ｓｃｒ与对照组比较差异无统计学意义（Ｐ＞　０．０５）；进一步亚组分析：①与对照组及Ｉ级缺氧组比较，ＨＩＦ—ｔｅｔ在Ⅱ、Ⅲ级缺氧组明显升高，ＣｙｓＣ在Ｉ、Ⅱ、Ⅲ级　缺氧组明显升高，ｅＧＦＲ仅在Ⅲ级缺氧组降低，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），而Ｓｃｒ在各缺氧组中升高不显著　（Ｐ＞０．０５）；（￣）Ｐｅａｒｓｏｎ相关性分析，血清ＣｙｓＣ、ＨＩＦ一１　ｏ【与ｅＧＦＲ呈负性相关关系；血清ＨＩＦ一１ｅｔ与ＣｙｓＣ呈正性相　关关系。结论慢性缺氧患者ＨＩＦ—ｌｅｔ、ＣｙｓＣ在血清中呈高表达，且敏感易测，均可做为监测慢性缺氧早期肾损伤　的生物标记物；慢性缺氧早期肾功能损伤与缺氧程度相关，随缺氧程度加重，肾功能损伤加重。　［关键词］　胱抑素Ｃ；缺氧诱导因子一ｌｅｔ；胱抑素Ｃ；早期肾损害；生物标志物　［中图分类号］　Ｒ６９２　［文献标识码］　Ａ　

Ｅａｒｌｙ　ｓｔａｇｅ　ｒｅｎａｌ　ｉｎｊｕｒｙ　ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　ｂｙ　ｓｅｒｎｉｎ　ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ—Ｉ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ＣＡＯ　Ｌｉ，ＬＵＯ　Ｈｏｎｇｙａｎ，ＬＩ　Ｂｏ，ＺＨＥＮＧ　Ｙａｌｉ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＮｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｇｘｉａ　ｐｅｏｐｌｅ＇ｓ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｙｉｎｃｈｕａｎ　７５０００２，Ｃｈｉｎａ　Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ：ＺＨＥＮＧ　Ｙａｌｉ，Ｅｍａｉｌ：ｙａｌｉｎｅｗ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ　ｔｈｅ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｌｅｖｅｌ　ｓｅｒｕｍ　ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃｔｏｒ—ｌ　ｅｔ（ＨＩＦ一１　ｅｔ）ｏｎ　ｅａｒｌｙ　ｓｔａｇｅ　ｒｅｎａｌ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　Ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ｓｅｌ＂ｎｍ　ＨＩＦ一１　ｏｔ　ｉｎ　５８　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ａｎｄ　５０　ｎｏｒｍａｌ　ｐｅｏｐｌｅ　ｗｅｒｅ　ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ　ａｎａｌｙｚｅｄ．Ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｅｒｅ　ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ　ｉｎｔｏ　ｔｈｒｅｅ　ｇｒｏｕｐｓ：ｇｒｏｕｐ　Ｉ（６０　ｍｍＨｇ＜ＰａＯ２≤８Ｏ　ｍｍＨｇ），ｇｒｏｕｐⅡ　（４０　ｍｍＨｇ＜ＰａＯ２≤６０　ｍｍＨｇ），ａｎｄ　ｇｒｏｕｐⅢ（ＰａＯ２≤４０　ｍｍＨｇ）．Ｒｏｕｔｉｎｅ　ｒｅｎａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　ｋｉｄｎｅｙ　ｉｎｊｕｒｙ　ｗｅｒｅ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　ｂｌｏｏｄ　ｓｅｒｕｍ　ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ（Ｓｃｒ），ｃｙｓｔａｔｉｎ　Ｃ（ＣｙｓＣ）ａｎｄ　ＨＩＦ—ｌ　ａ．Ｅｓｔｉｍａｔｅｄ　ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ　ｆｉｈｒａｔｉｏｎ　ｒａｔｅ（ｅＧＦＲ）　ｗｅｒｅ　ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ　ｕｓｉｎｇ　ＣＫＤ—ＥＰＩ　ｆｏｒｍｕｌａ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　Ｓｃｒ，ｅＧＦＲ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐｓ　ａｐｐｅａｒｅｄ　ｎｏ　ｓｉｇ—　ｎｉｆｉｃａｎｔ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ．Ｂｕｔ　ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ｓｅｒｕｍ　ＣｙｓＣ，ＨＩＦ—ｌ　ｅｔ　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｇｒｏｕｐ　ｃｏｍｐａｒｅｄ　ｔｏ　ｎｏｒｍａｌ　ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ＣｙｓＣ　ｉｎ　ｔｈｒｅｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｈｉｇｈｅｒ　ｔｈａｎ　ｗｅｒｅ　ｗｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）ａｎｄ　ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ＨＩＦ—ｌ　ｅｔ　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｈｉｇｈｅｒ　ｉｎ　ｇｒｏｕｐⅡａｎｄ　ｍ　ｔｈａｎ　ｗｅｒｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐｓ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ｅＧＦＲ　ｗｅｒｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｌｏｗｅｒ　ｉｎ　ｇｒｏｕｐⅢｔｈａｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．Ｔｈｅｒｅ　ｗａｓ　ｎｏ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　Ｓｃｒ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　ｔｈｒｅｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｏｆ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｙ—　ｐｏｘｉａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｇｒｏｕｐ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌｓ　ｏｆ　ｓｅｒｕｍ　ＨＩＦ—ｌ　ｅｔ　ａｒｅ　ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．　Ｓｅｒｕｍ　ＣｙｓＣ　ａｎｄ　ＨＩＦ—ｌ　ｅｔ　ｉｓ　ｍｏｒｅ　ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ　ｔｈａｎ　ｅＧＦＲ，Ｓｃｒ　ａｓ　ｔｏ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ．Ｔｈｅ　ｓｅｒｕｍ　ＨＩＦ—ｌ　ｅｔ　ｉｓ　ｐｏｓｉｔｉｖｅｌｙ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｔｈｅ　ｄｅｇｒｅｅ　ｏｆ　ｈｙｐｏｘｉａ　ａｎｄ　ｉｓ　ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｅＧＦＲ．Ｉｔ　ｉｎｄｉｃａｔｅｓ　ｔｈａｔ　ｔｈｅ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ｓｅｒｕｍ　ＨＩＦ—１　０【ｍａｙ　ｂｅｃｏｍｅ　ａ　ｇｏｏｄ　ｂｉｏｍａｒｋｅｒ　ｔｏ　ｐｒｅｄｉｃｔ　ｔｈｅ　ｅａｒｌｙ　ｓｔａｇｅ　ｒｅｎａｌ　ｉｎｊｕｒｙ　ｉｎ　ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ　ｐａｔｉｅｎｔｓ．　［Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］Ｃｈｒｏｎｉｃ　ｈｙｐｏｘｉａ；ＨＩＦ～１Ａ；ｃ　；Ｅａｒｌｙ　ｋｉｎｄｅｙ　ｉｎｊｕｒｙ；Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　

慢性缺氧性疾病在中老年人群中发病率很高，　机体慢性缺氧会导致肾损伤。低氧诱导因子一１仪　

（ＨＩＦ一１　）是机体为适应缺氧而产生的一种保护性　

［基金项目］宁夏科技攻关资助项目（２０１２ＺＹＳ２０９）　［作者单位］宁夏人民医院肾脏内科，宁夏银川７５０００２　［通讯作者】郑亚莉，Ｅｍｉａｌ：ｙａｌｉｎｅｗ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ　［网络出版地址］ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／６４．１００８．Ｒ　２０１４０２２６．１５５７．０１２．ｈｔｍｌ　因子。然而，也有研究显示，机体缺氧性肾损伤主要　由ＨＩＦ一１仅介导¨　Ｊ。以上研究基本都是建立在对　

动物模型肾组织观察上得出的，用在人体研究主要　

因为慢性缺氧患者多数就诊于呼吸科而非肾科，通　

过有创的肾穿刺活检取得肾组织标本是不现实的。　

能否在血清中找到评估肾损伤，尤其是有临床实用　

价值的早期肾损伤的生物标记物是肾科和呼吸科医　宁夏医学泉志２０１４午３月第３６卷第３期Ｎｉｎｇｘｉａ　Ｍｅｄ　Ｊ，Ｍａｒ．２０１４，Ｖｏｌ　３６，Ｎｏ．３　

师的共同职责。近几年来陆续有一些研究＿４　发现　

血清ＨＩＦ—ｌ仪和肺、心脏、肝脏损伤存在相关性。本　

研究通过检测慢性缺氧患者血清ＨＩＦ一１　表达水　平，并同Ｈ，－ｔＮ定胱抑素Ｃ（ＣｙｓＣ）、肌酐（Ｓｅｒ）、估算肾　

小球滤过率（ｅＧＦＲ）水平，评估血清ＨＩＦ一１　和早期　

肾损伤的相关性及其作为早期肾损伤的生物标记物　的临床意义。　

１资料与方法　

１．１　研究对象：慢性缺氧组是纳入２０１２年１月一　

２０１２年７月新人住我院呼吸内科，未合并重症感染、　

未吸氧、稳定期，动脉血气氧分压（ＰａＯ：）≤８０　ｍｍＨｇ　的慢性缺氧患者５８例，其中男３２例，女２６例；年龄　

６２—７５岁，平均（６８±３．５）岁。对照组为同期我院　

体检中心健康体检者５０例，其中男２９例，女２１例；　

年龄６Ｏ～７８岁，平均（６５±５．８）岁。　１．２纳入及排除标准　Ｊ：所有人组者采血前都未给　

氧疗或特殊药物治疗。①排除患有各种原发和继发　

性慢性肾脏病者；②排除除缺氧导致的其他病因引　

起多器官功能衰竭的患者，以及年龄＞８０岁的老年　患者；③排除患有各种心脏病患者。　

１．３研究方法：慢性缺氧患者依据ＰａＯ：分为Ｉ、　

Ⅱ、Ⅲ级３个不同缺氧亚组［Ｉ级（６０　ｍｒｎＨｇ＜ＰａＯ　≤８０　ｍｍＨｇ、１Ｉ级（４０　ｍｒｎＨｇ＜ＰａＯ２≤６０　ｍｍＨｇ）、Ⅲ　

级（ＰａＯ　≤４０　ｍｍＨｇ）］。２组患者均采集清晨空腹　静脉血，ＥＬＩＳＡ法测定血清ＨＩＦ一１　ｏ【、ＣｙｓＣ，全自动　

生化分析仪测定血清Ｓｃｒ值，以ＣＫＤ—ＥＰＩ公式　Ｓｅｔ　

（ｉ．Ｌｍｍｏｌ・Ｌ　）校正值评估ｅＧＦＲ值［ｍＬ・ｍｉｎ～・　

（１．７３　ｍ　）　］。女性，Ｓｅｒ≤６２：１４４　Ｘ（Ｓｅｒ／６２）一　０．３２９×（０．９９３）年龄；Ｓｅｔ＞６２：１４４×（Ｓｃｒ／６２）一　

１．２０９×（０．９９３）牛殴。男性，Ｓｃｒ≤８０：１４１　Ｘ（Ｓｅｔ／８０）　

一０．４１１　Ｘ（０．９９３）牛龄；Ｓｅｔ＞８０：１４１　Ｘ（Ｓｃｒ／８０）一　１．２０９　Ｘ（０．９９３）年龄。　

１．４统计学方法：采用ＳＰＳＳ　１８．０统计软件，计量资　

料以元±ｓ表示，组间比较采用￡检验和方差分析，相　关性采用Ｐｅａｒｓｏｎ相关分析，以Ｐ＜０．０５为差异有统　

计学意义。　２　结果　

２．１　缺氧组和对照组患者ＨＩＦ一１ＯＬ、ＣｙｓＣ、Ｓｃｒ及　

ｅＧＦＲ的变化比较：与对照组比较，慢性缺氧组血清　ＨＩＦ一１仅、ＣｙｓＣ水平显著升高（Ｐ＜０．０５），而Ｓｅｔ及　

ｅＧＦＲ升高不明显（Ｐ＞０．０５），见表１。　

２．２不同缺氧亚组间及其与对照组ＨＩＦ一１　、Ｃｙ—　ｓＣ、Ｓｅｒ、ｅＧＦＲ水平比较：与Ｉ级缺氧组比较，血清　

ＨＩＦ一１ＯＬ在Ⅱ级和Ⅲ级缺氧组均明显增高，差异有　统计学意义（Ｐ＜０．０５）；与对照组比较，血清ＣｙｓＣ在　Ｉ、Ⅱ、Ⅲ级缺氧组均明显升高，血清ＨＩＦ一１　０【在Ⅱ、　Ⅲ级缺氧组明显升高，ｅＧＦＲ仅在Ⅲ级缺氧组明显降