缺氧诱导因子家族

格式：ppt
大小：403.50 KB
文档页数：31

下载文档原格式

缺氧诱导因子及其在炎症中的作用进展

60生垦主亘匡箜金鱼塾盘查!!!!生!旦筮!!鲞箜!塑曼!垫』!￡丛旦丛曼坐曼!堡!!!璺!!翌!!!!!∑!!：!!!堕!：!综述缺氧诱导因子及其在炎症中的作用进展朱海云1(综述)，李银平2(审校)(1．天津中医药大学研究生院，天津300193，2．天津市天和医院，天津300050)【关键词】炎症，缺氧诱导因子，研究进展；脓毒症中图分类号：R364．5文献标识码：A D O I：10．3969／j．i ssn．1008—9691．2010．01．0291992年Sem er l za和W ang[11首先报道了缺氧诱导因子一1(H I F一1)，它是在缺氧条件下哺乳动物体内产生的重要转录调节因子。

H I F一1通过调节其目标基因等途径影响糖、能量和铁的代谢，调节血管张力，以及低氧性肺动脉高压、缺血性心血管功能障碍、肿瘤、休克及炎症等病理生理过程[1]。

近年研究证明，H I F一1也是一种重要的炎症调节因子，参与调节急慢性炎症的过程[2]．1H I F一1的构成和靶基因H I F一1是由a亚基和B亚基组成的异源二聚体，两者都属于bH L H—PA S (bas i c—hel i xl o—l oop—hel i x—per—ant—s i r e)家族蛋白，两个亚基具有以下的结构特点：①基本的螺旋一环一螺旋区域介导二聚体形成，形成完整的D N A连接区域}②具有二聚体形成的PA S区域；③羧基端一侧具有1个或多个有效的转录激活区域，可直接或间接与转录起始物反应影响基因转录。

口亚基在缺氧时上调，B亚基为结构性表达。

人H I F—l a基因位于14号染色体(14q21～24)，H I F一16基因位于1号染色体(1q21)。

人H I F—l a e D N A全长为3720bp，开放阅读框为2478bp，编码826个氨基酸，57和3’非翻译区分别为28bp和1211bp。

小鼠H I F．1a cD N A全长为3746bp，开放阅读框为2430bp，编码810个氨基酸，5’和3’非翻译区分别为125bp和1188bp，与人的H IF—l a e D N A序列有90％的同源性Is]。

缺氧诱导因子-1在胰腺癌组织中的表达及临床意义

ｃｎｅｅｅａａｚｄａｃｒｒｎｌｅ．Ｒｅｕｔ：ｈｏｉｖｙｒｔｏＩｗｙｓｌＴｅｐｓｉｉａｆＦ一１ｉｐｎｒａｉｃｒｉｏａａ２１（５４）０ｓｔｔｅＨｎａｃｅｔａｃｍｓｗｓ５．％２／８．Ｎｃｎ
ｃｓｓｏｏｍａａｃｅｓｓｉｓｓＴｈｅａｉｎｈｐｎｄｃｉｉａｓｇｆｃｎｅｏＦ一１ｅｐｒｓｉｎｉｎｒａｉａｅｆｎｒｌｐｎｒａｅｔｕｅ．ｓｅｒｌｔｏｓｉａｌｎｃｌｉｎｉａｃｆＨＩｉｘｅｓｏｎｐａｃｅｔｃ
ＨＩ一１ｅｐｅｓｏｓｅｅｃｅｎ５ｃｓｓｏｒｌｐａｃｅｓｓｔｓｕｓＴｈｅｐｓｔｔａｅｏＦ一１ｉａｃｅＦｄｘｒｓｉｎｗａｄｔｔｄｉａｅｆｎｏｍａｎｒａｅｉｓｅ．ｏｉｉｙｒｔｆＨＩｖｉ仪ｎｐｎｒ—
ｅａｕｔｎｇｐｏｎｓｓｉｎｒａｉａｃｒｖｌａｉｒｇｏｉｎｐａｃｅｔｃｃｎｅ．
【ｅｏｄ】ａｃａｃａｉｍ；Ｉ — ；ｒｎｓＫｙｗｒｓｐｎｒｔｒｎａＨＦｌｐｏｏｓｅｉｃｃｏａｇｉ
【关键词】胰腺癌；缺氧诱导因子一；１预后【中图分类号】７５９Ｒ３．【文献标识码】Ａ【文章编号】６２４９（０１１ — ２７０１７ — ９２一２１）１２５ — ４
ｓｎｗｓｌｓｌｃｒｌｅｉｍｒｉＰ＝．１）ｎＮｔｅＰ＝．２）ａｄｗｓｎｇｔｅｏｒｌｅｉｉａｏｅｏｒａｄｗｔｔｏｚｏｃｙｅｔｈｕｓｅ（００５ａｄＴＭｓｇ（００１，ｎａｅａｖｒａｄｗｔａｉｃｅｔｈ

缺氧诱导因子-1在心血管疾病中的研究进展

调节因子。机体组织对低氧张力产生局部和系统的适应反应，主要是通过ＨＩＦ一１诱导一些相关基因
ＨＦ一１Ｉ是一个由仪和ｐ２个亚单位组成的异
源二聚体。仪和ｐ亚单位的氨基端均含有碱性一螺旋一环一螺旋（ａｉｈｌｂｓｅｘ—ｌｏｃｉｏｐ—ｈｌ，ｂＬｅｘＨＨ）ｉ
（０７—１２０２－３０收稿）
缺氧诱导因子一１心血管疾病中的研究进展在
福建医科大学省立临床医学院福建省心血管病重点实验室（５０１３００）马芳芳综述沈晓丽审校
摘
要
缺氧诱导因子一是哺乳动物体内维持氧稳态平衡的主要转录调节因子，其靶基因编码的蛋白具有促进氧转１
５ＣｕｇＦ４ｈｎＬ，ＮａｈＲ，ＯｃｎｏＪｅ１ｔＧａｄｔ．Ｄｅｘｇａｏｉｅａ ‘ ａｏｙｕｎｓｎｄ
ｄｃｓｏｔｕｔｆ一４一ｈ＆ｏ一２一ｎｎｎｒｎｏｅｏｓＤＮＡｙ￣ｏｅａ８ｅｅｄｇｎｕｌ
ｇｎ，ａｕｉｕｔｔｎｌｈｔｐｔｉｅａｏｅｕａａｃ — ｅｅｎｑｅｍｕａｉａｏｓｏｎｈｐｔｃｌｒｃｒｉｏｌｎｍａＣａｃｎｇｎｓｓ２０ｏ．ｒｉｏｅｅｉ，０２；１１：１８７１—１８７９
８４７６
５ＳｖｃＡ．ＢｒｖｅＳ．Ｌｎａｉｔａ．１Ｉａｃｎｓａｉ３ｏｉｏｏｉｏｅｒｅＩｅ１ ’ｅｅｒｉｏｔｔｌｅａｄｐｏｐｐｏｉｏｅｔｌｏ一ｈｄｏｙｏｅａｎＨｅａｎｒａｔｔｐｔｎａ４ｏｅｉｆｙｒｘｎｎｎｉＬｌ

促红细胞生成素

• 禁忌
• 1.未控制的重度高血压患者。 2.对本品或其他红细胞生成素制剂过敏者。 3.合并感染者，宜控制感染后再使用本品。
• 注意事项
• 1.本品用药期间应定期检查红细胞压积（用药初期每星期 1次，维持期每两星期1次），注意避免过度的红细胞生成（确认红细胞压积在36vol%以下），如发现过度的红细胞生长，应采取暂停用药等适当处理。 2.应用本品有时会引起血清钾轻度升高，应适当调整饮食，若发生血钾升高，应遵医嘱调整剂量。 3.对有心肌梗塞、肺梗塞、脑梗塞患者，有药物过敏病史的患者及有过敏倾向的患者应慎重给药。 4.治疗期间因出现有效造血，铁需求量增加。通常会出现血清铁浓度下降，如果患者血清铁蛋白低于100ng/ml，或转铁蛋白饱和度低于20%，应每日补充铁剂。 5.叶酸或维生素B12不足会降低本品疗效。严重铝过多也会影响疗效。
• 贮藏 • 2～8℃避光保存 • 有效期 • 24个月
谢谢观看！
• 药代动力学
• 皮下注射给药吸收缓慢，2小时后可见血清促红素浓度升高，血药浓度达峰值时间为18小时，骨髓为特异性摄取器官，药物主要为肝脏和肾脏摄取。促红素给药后大部分在体内代谢，动物（大鼠）实验表明，除肝脏外，还有少部分药物在肾、骨髓和脾脏内降解。肾脏不是促红素的主要排泄器官，使用促红素的贫血患者，药物以原形经肾脏排泄的量小于10%。
• 促红细胞生成素的临床应用
•
•
仙桃一医新生儿科
• 促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）是一种刺激骨髓造血的糖蛋白类激素，是一种含唾液酸的酸性蛋白。人类 EPO基因位于7号染色体长臂22区，相对分子量为34， 000，有4个糖基化位点。自从1989年美国Amgen公司[3] 在国际上首次研制成功重组人红细胞生成素（recombinant human erythropoietin, rHuEPO）, 其理化性质和生物学活性与天然内源性红细胞生成素相同。EPO 通过与靶细胞上特异性的EPO 受体(erythropoietin receptor，EPO-R)结合发挥生物效应。传统认识中， EPO 是一种作用于骨髓造血细胞，促进红系祖细胞增生、分化和成熟的内分泌激素，对机体供氧状况发挥重要的调控作用。

缺氧诱导因子-1的稳定性调节

缺氧诱导因子-1的稳定性调节刘波【期刊名称】《遵义医学院学报》【年(卷),期】2012(035)006【总页数】5页(P548-552)【关键词】缺氧诱导因子-1;稳定性调节【作者】刘波【作者单位】遵义医学院药理学教研室暨贵州省基础药理重点实验室,贵州遵义563099【正文语种】中文【中图分类】R971缺氧诱导因子－1(hypoxia－inducible factor－1，HIF－1)是在研究缺氧诱导的红细胞生成素(erythropoietin，EPO)的基因表达时发现的一种DNA结合蛋白，其分布和作用十分广泛，目前已确定的靶基因已有130多种，且这些基因编码的蛋白参与血管再生与重塑、促进神经再生、葡萄糖的运输及酵解、红细胞生成、氧化应激和炎性等多种病理生理过程。

本文结合国内外对HIF－1的研究报道，系统综述了HIF－1的结构及其稳定性调节。

1 HIF的结构和稳定性调节Semenza［1］等于1992 年最先确立了 HIF －1 的组成结构，并证明了其cDNA的编码顺序。

它属于PAS家族(PER－ARNT－SIM)，由120KD的氧依赖性β亚基和91/93/94KD的非氧依赖性β亚基组成的异二聚体转录因子，α和β亚单位均属于碱性螺旋－环－螺旋(basic helix－loop－helix，bHLH)家族。

HIF－β又称芳香烃受体核转运蛋白，在细胞内稳定表达，不受氧浓度的影响。

而HIF－α是决定HIF生物学活性的亚基，HIF－α表达对细胞内氧浓度高度敏感，被称为“缺氧基因表达的总开关”。

在常氧条件下，HIF－lα的表达与降解处于动态平衡，只有5 min的极短的半衰期，细胞内的HIF－1α表达后，脯氨酸羟化酶(proline hydroxylase，PHD)立即加载到HIF－1α亚基氧依赖降解区(oxygen－dependent degradation domain，ODD区)Pro402或Pro564上，形成脯氨酰残基。

缺氧诱导因子与肾脏疾病

国际泌尿系统杂志2021 年 5 月第 41 卷第 3 期International Journal of Urology and Nephrology,May 2021 ,Vol.41 NO. 3575缺氧诱导因子与肾脏疾病黄颖欣钟莉娴崔爽尹良红综述刘墦娜审校暨南大学附属第一医院肾内科，广州510630通信作者：刘墦娜，Email:135****1216@126. com【摘要】慢性肾脏病（CKD)逐渐成为世界性的公众健康问题，肾性贫血是CKD的常见并发症之一。

对肾性贫血的一般治疗手段多为外源性补铁和使用促红细胞生成素（EP0)，而近年研究发现缺氧诱导因子（HIF)稳定剂能够纠正肾性贫血，为治疗提供了新的方法。

H IF是一种检测和适应细胞氧水平的调节器，转录激活调节氧稳态与代谢的基因。

本质是一种低氧诱导、DNA结合蛋白二聚体。

另外有实验发现H IF稳定剂对急性肾损伤有治疗效果。

H IF与肾脏疾病的关系也是近年来研究的一项热点,本文主要介绍H IF在肾脏疾病中的作用机制及H IF稳定剂的研究进展。

【关键词】肾机能不全，慢性;缺氧诱导因子;贫血基金项目：2019年广东省研究生教育创新计划项目（2020XSLT10) ;2019年广东省卫生健康适宜技术推广项目（24) ;2020年适宜技术立项清单（202006081543379258);广东省中医药局中医药科研项目（20202043);暨南大学二十一批教学改革项目（扣2019043)D0I：10. 3760/431460-20200218-00053缺氧诱导因子（hypoxia-i n d u c i b l e factor, H I F)是一•种检测和适应细胞氧水平的调节器，转录激活调节氧稳态与代谢的基因。

本质是一种低氧诱导、DNA结合蛋白二聚体，包含a和(3两种亚单位。

H I F-a亚单位存在三种亚型，H I F-l o u HIF-2a和H I F-3a[n。

缺氧诱导因子-

缺氧诱导因子-摘要】目的：探讨缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）与血管内皮生长因子（VEGF）在鼻咽癌中的表达及其临床病理学意义以及两者之间的相关性。

方法：采用免疫组化SP法，检测52例鼻咽癌组织中HIF-1α与VEGF的表达，并以20例鼻咽慢性炎症组织为对照作统计学分析。

结果：52例鼻咽癌组织中HIF-1α与VEGF的表达阳性率分别为57.7%（30/52）和63.5%（33/52），HIF-1α与VEGF阳性染色均呈棕黄色细颗粒状，前者表达于细胞核，后者表达于细胞质。

鼻咽慢性炎症组织HIF-1α与VEGF的表达均呈阴性，两者与其在癌组织中的表达有非常显著性差异（P﹤0.01）。

结论：在鼻咽癌中，HIF-1α与VEGF有较高的阳性表达，HIF-1α可能通过上调VEGF的表达，在鼻咽癌的发生发展及侵袭转移中发挥作用。

【关键词】鼻咽癌；缺氧诱导因子-1α；血管内皮生长因子【中图分类号】R739.62 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）01-0172-02鼻咽癌是我国南方常见的恶性肿瘤之一，目前对鼻咽癌的研究主要涉及两个方面：一是肿瘤抑制基因的低调节而导致促进瘤细胞生长的活化；另一方面是诱导肿瘤血管的生成。

缺氧诱导因子-1 ( hypoxia inducible factor-1, HIF-l) 是缺氧条件下广泛存在于哺乳动物和人体内的一种核转录因子,可调节多种靶基因如血管内皮生长因子（VEGF）、红细胞生长素（EPO）等的表达，其活性对于维持肿瘤细胞的能量代谢，促进血管生长及肿瘤细胞凋亡起着重要作用，且受多种癌基因的调控。

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是调节血管新生最重要的细胞因子之一。

它特异性地作用于血管内皮细胞，参与肿瘤血管的新生，并且与肿瘤的侵袭、转移等生物学行为密切相关。

本研究采用免疫组化技术，研究HIF-1α及VEGF在鼻咽癌组织中的表达,探讨HIF-1α与VEGF的表达在鼻咽癌的发生发展及浸润转移中的作用及两者间的相互关系以期为临床治疗提供新的对策。

缺氧相关基因

缺氧相关基因缺氧是指细胞或组织在供氧不足的情况下遭受的一种应激状态。

缺氧状态可以产生一系列的生理和病理变化，引发一些基因的表达变化。

下面将介绍一些与缺氧相关的基因。

1. HIF-1α基因：缺氧诱导因子(Hypoxia-inducible factor 1α, HIF-1α)基因是一个与缺氧密切相关的基因。

HIF-1α基因的蛋白质产物HIF-1α激活了一系列与缺氧应答相关的基因，如血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter-1, GLUT-1)等。

HIF-1α基因的表达水平在缺氧时显著上调，从而促使机体采取相应的应对措施。

2. VEGF基因：VEGF是一种与新血管生成密切相关的细胞因子。

缺氧条件下，HIF-1α激活VEGF基因的表达，促进血管内皮细胞的增殖和迁移，以及血管通透性的增加，从而增加血管形成。

VEGF的表达上调可以提高组织缺氧状态下的氧气供应，改善缺氧损伤。

3. EPO基因：EPO (erythropoietin)基因编码一种促红细胞生成的细胞因子。

在缺氧条件下，HIF-1α激活EPO基因的表达，促进红细胞的生成和释放。

EPO的作用是通过促进红细胞生成，增加血液的氧载体，改善缺氧状况。

4. NOS基因：NOS(nitric oxide synthase)基因编码一类产生一氧化氮的酶。

在缺氧状态下，一氧化氮的生成量会增加。

一氧化氮通过扩张血管、改善血液流动性等方式，调节血液供应，从而改善缺氧状态。

5. HMOX1基因：HMOX1(heme oxygenase 1)基因编码一种可以分解血红蛋白的酶。

在缺氧环境下，HMOX1的表达水平上调，通过降解血红蛋白产生的细胞色素，释放所需的生物效应子，如一氧化氮等，从而保护细胞免受缺氧引起的损伤。

6. SOD2基因：SOD2 (superoxide dismutase 2)基因编码一种抗氧化酶。

缺氧诱导因子-1信号转导通路的研究进展

·８４·困讣压学呼吸系统分册２００３年第２＝｛卷第２期缺氧诱导因子一１信号转导通路的研究进展南华大学附属第三医院呼吸病研究室（衡阳４２１９００）李炽观综述载爱国审校摘要缺氧诱导因子１（ＨＩＦ１）是机体细胞在低氧环境中产牛的一种结合ＤＮＡ蛋山质因子．枉低氧信号转导中起刮一个咀曼的中介作Ⅲ．通过转录水平参与对低氧反应基因的调控，从Ｉｆｉｊ使机体刘低氧刺激作出复朵的病理生理反Ｊ矗。

但其洋细的信号转导通路机制还未完全清楚关键词缺氧诱导因子１；信号转导通路；低氧低氰环境中，机体及细胞对缺氧的反应极其复杂。

细胞适应低氧环境足通过对一些特殊基因的凋甘来文现的，象血管内发细胞生长因子（ＶＥＧＦ）、红细胞生成素（ＥＰ（））和ＨＩＦ一１。

其巾，Ｉ¨Ｆ１足一个蕈要的中介物质。

通过它进而对一系列的低氧反应基凶（ｂｙｐｏｘ［ａｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｇｅｎｅｓ．ＨＲＧ）进行转录调节．从而产牛·系列的生理适应，如红细胞生成增多．使携氧能力增强；血管再生和重建；糖酵解能力增强．使尤氧条什下ＡＴＰ乍成增多，以满足组织细胞的能星代谢。

但低氧环境下，细胞是通过何种信号转导通路产生Ｈ１Ｆ一１还未完全清楚。

本文就其可能的信号转导通路作一综述。

１缺氧诱导园子－ｌＨＩＦ一１是在缺氧诱导的细胞核抽取物中发现的一种Ｉ）ＮＡ结台挫蜇自质分了，被认为足信号转导通路中晌一个关键成分。

结构分析表明ＨＩＦ１丰要以异源二聚体形式存在。

由分子质量为１２０ｋｕ的ｄ亚基（１１１Ｆ１ｎ）和由９１／９３／９４ｋｉｉ＿种１３亚基（Ｈ１Ｆ—１０）绀成。

在活性的ＨＩＦ一１中。

ＨＩＦ１以双亚基形式和ＩＩｌＦｌ结合位点ＤＮＡ相互作用，进行转求调控。

ＨＩＦ一１“为ＨＩＦｌ所特有，仅在缺氧细胞孩中存存。

常氧环境中，ＨＩＦ—ｌｅｔ的含量甚微，很难检测到．『『『『存低氧环境中．ＨＩＦ一１ａ却大量集聚并转移至细胞核中，此过程称作核转位。

其可能机制是常氧ｒＪ“生的ＨＩＦ一１Ｑ被ｖｏｒｌ—ｈｉｐｐｅｌ—ｌｉｎｄａｕ蛋白结台而被修饰，从而成为Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ蛋白酶降解的靶ＬＩ标。

缺氧诱导因子HIF-2α和HIF-1α在血管生成调控中的差别

缺氧诱导因子HIF-2α和HIF-1α在血管生成调控中的差别夏宇【期刊名称】《检验医学与临床》【年(卷),期】2017(014)012【总页数】3页(P1838-1840)【关键词】缺氧诱导因子-1α;缺氧诱导因子-2α;血管内皮生长因子;Notch;血管生成【作者】夏宇【作者单位】赣南医学院2015级研究生班,江西赣州341000【正文语种】中文恶性肿瘤在生长过程中，由于组织增生过快必然会造成局部组织严重缺氧，实体肿瘤形成过程中一个关键步骤就是对缺氧的适应。

肿瘤的缺氧适应主要由缺氧诱导因子(HIF)调节，HIFs通过诱导、调控血管生成相关基因，如血管内皮生长因子(VEGF)、Notch等的表达从而促进血管生成，是肿瘤实现缺氧适应最重要的方式之一。

HIF是由α亚基和β亚基组成的异源二聚体。

虽然HIF-1α和HIF-2α有着42%的相同氨基酸序列，但许多研究表明二者在血管生成调控中存在差别，HIF-1α主要调控血管新生，而HIF-2α主要调控血管功能性成熟。

本文就HIF-1α、HIF-2α在血管生成调控中存在的差别综述如下。

氧是细胞代谢、信号转导等的关键基质，氧与多细胞生物的存活及正常生理功能密切相关。

而缺氧是生理过程以及诸如恶性肿瘤等病理情况下的一个基本特征，维持氧稳态最重要的分子机制是通过HIF诱导相关基因的表达从而介导细胞对缺氧的适应性反应。

HIF是1992年由Semenza和wang首先发现的[1]，HIF家族主要有3种亚型，分别是HIF-1、HIF-2及HIF-3，其中参与调节细胞适应性缺氧的主要是HIF-1和HIF-2。

3种HIF均是由一个独特的α亚基和一个β亚基[芳香烃受体核转位蛋白(ARNT)]形成的异源二聚体转录因子，均含有相同的HIF-1β亚基[2]，HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α及HIF-1β均具有哺乳动物基本的碱性螺旋-环-螺旋(bHLH)和PAS(PRE-ARNT-SIM)结构，属于bHLH-PAS家族[3]。

低氧诱导因子HIF-1

低氧诱导因子HIF-1氧气是人体生命的第一要素，内环境氧浓度的平衡是机体进行正常有氧代谢的必要条件。

缺氧对机体和细胞是一种强烈的应激。

细胞通过氧感受器和信号转导特异性调节某些基因或非编码RNA的表达来适应低氧。

低氧诱导因子-1（Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）作为高度特异性的核转录因子，是维持氧平衡最重要的调节因子1。

活性HIF-1在结构上由α和β两个亚基组成，HIF-1α是关键调节和活性亚基，其稳定性和活性均受内环境氧浓度的调控。

在常氧条件下，HIF-1α的转录激活功能被氧依赖型羟化酶FIH-1抑制；另外，在脯氨酸羟化酶PHDs和肿瘤抑制因子pVHL等协同作用下经泛素-蛋白酶体途径降解；但当机体或细胞面对低氧刺激时，由于FIH-1和PHDs等氧依赖型酶的活性被抑制而导致胞内HIF-1α累积，HIF-1α转位入核与HIF-1β聚合形成异源二聚体，继而与下游靶基因的低氧反应元件（Hypoxia response element，HRE）结合并调控相关基因的转录表达，从而维持氧稳态，使细胞避免或适应低氧环境。

此外，HIF-1α基因的转录水平以及蛋白的活性和稳定性受到多种因素的调控，如反义转录因子aHIF-1α对HIF-1α基因的转录具有负调控作用2；部分生长因子、炎症因子或某些癌基因也可通过PI3K/Akt和ERK1/2等信号通路参与调控HIF-1α蛋白的稳定性3。

大量研究表明，HIF-1α具有促进血管生成、调节内环境、调节昼夜节律4, 5、诱导细胞自噬和程序性细胞死亡以及促进间充质干细胞的自我更新和分化等生理作用，且其往往在多种原发或继发性恶性肿瘤组织中的表达水平异常升高，已然成为多种疾病临床诊断、靶向治疗和预后评估的一个生物标识和潜在靶点6-8。

一方面，HIF-1作为内源性保护分子在缺血缺氧性脑血管病、神经系统退行性疾病、急性心肌梗死等疾病中对神经细胞的存活和心肌细胞的再生具有重要意义9, 10。

缺氧诱导因子(HIF—1α)、M2型丙酮酸激酶(PK—M2)在肿瘤细胞中的研究进展

缺氧诱导因子（HIF—1α）、M2型丙酮酸激酶（PK—M2）在肿瘤细胞中的研究进展作者：张楠偰光华廉卿朴鹤云来源：《中国保健营养·中旬刊》2014年第02期【中途分类号】R473.73 【文章标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）02-0500-02缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）是一个缺氧条件下稳定，在正常氧分压时通过泛素-蛋白体酶系统水解的蛋白质。

国内目前尚缺乏HIF因子与PKM2在肿瘤细胞中的表达以及相互关系的研究报道。

本文拟就HIF因子与PKM2之间存在的联系以及可能存在的几种分子通路的研究进展作一介绍。

1 缺氧引导因子（HIF）的结构、功能及调节缺氧是肿瘤普遍存在的现象，由于肿瘤的快速生长以及血供相对不足导致其微环境处于相对乏氧状态，此时肿瘤细胞可表现出向周围组织浸润生长、转移等生物学特性。

而缺氧诱导因子HIF在这些过程中起着中枢纽带的作用，它通过反式激活作用于缺氧反应元件HRE，激活下游靶基因的表达，改变组织的血管生成和代谢变化来维持氧的稳态，对肿瘤组织还参与其发生、发展和转移。

生化研究表明，HIF-1是一个异源二聚体，由120-KDa HIF-1α亚基和91-94 KDa的HIF-1β/ARNT亚基组成，两亚基均属bHLH -PAS家族的成员。

其中α亚基还包括HIF-2α和HIF-3α两种成员，但在组成异源二聚体时只有一种α亚基与β亚基结合。

α亚基及β亚基具有以下共同特点：1）具有基本的螺旋-环-螺旋（bHLH）结构域，介导二聚体形成；2）具有PAS区域，与bHLH共同构成一个蛋白/蛋白二聚体功能界面；3）C末端有两个反式激活结构即N-TAD和C-TAD，对反式激活起调节作用。

其中在N-TAD中含有一约200个氨基酸结构，是降解作用部位及降解必需结构，称为氧依赖的降解结构域。

氧分压是调节HIF-1α的主要生理性因素，一般认为缺氧依赖的HIF-1α激活是一个多步骤和多因子参与的过程。

低氧诱导因子1(HIF—1)与动脉粥样硬化中炎症细胞关系的研究

低氧诱导因子1（HIF—1）与动脉粥样硬化中炎症细胞关系的研究迄今为止，动脉粥样硬化（AS）是冠状动脉疾病、颈动脉疾病和外周动脉疾病最常见的潜在原因，其与这些疾病的高发病率和死亡率均有关。

缺氧地区的人都普遍存在动脉粥样硬化病变，并且病变的发展与载脂巨噬细胞的形成有关，该病变同时也增加局部炎症反应和血管再生。

低氧诱导因子1（HIF-1）是缺氧的主要调节因子，它通过启动和促进泡沫细胞的形成、内皮细胞功能障碍、细胞凋亡，增加炎症反应促进血管生成，在动脉粥样硬化的进展中起着关键性作用。

目前较为公认的观点认为，AS是一种炎症性疾病，越来越多的资料也表明炎症在AS中起重要作用。

本文的目的是总结HIF-1与动脉粥样硬化中炎症细胞的关系。

标签：低氧诱导因子；动脉粥样硬化；血管生成；炎症细胞动脉粥样硬化是一种多因性疾病，近年来，AS的诊断与治疗有了长足进步，但人们对AS病因学方面的认识仍存在不足[1]。

体内氧平衡的破坏可能会导致动脉粥样硬化。

随着动脉粥样硬化病变的发展，动脉壁会增厚，扩散进入内膜的氧气也会明显减少。

此外，HIF-1会导致动脉粥样硬化多个组成成分的功能障碍，，增加局部的炎症反应和血管生成。

现就炎症和AS发生过程中炎症细胞及炎症介质作用的研究进展综述如下。

1 缺氧是动脉粥样硬化的重要特征在人类粥样硬化斑块中的巨噬细胞内存在缺氧情况，这证明粥样硬化斑块存在组织缺氧。

组织缺氧可能通过促进脂质堆积，增强炎症反映和血管生成从而促进病变进展。

动脉粥样硬化形成的早期，导致粥样硬化形成的脂蛋白巨噬细胞吞噬后从内膜清除，从而导致泡沫细胞的积聚。

组织缺氧使巨噬细胞中的脂滴形成增加，促进炎症介质的分泌，而脂滴可能发挥介导炎症反应的作用。

一些文章也已经提出，斑块深层的缺氧可以通过激活某些血管生成蛋白质从而诱导血管生成。

2 HIF-1的分子特征HIF-1是一种广泛表达的异质二聚体转录因子。

它介导多细胞动物机体内的所有有核细胞对缺氧的低氧环境的适应反应。

缺氧诱导因子-1在缺血性心脏病治疗中的研究进展

与了细胞存活、细胞黏附、皮稳态、管张力、代谢、上血复合物通过乙酰转移酶ＡＤ（ｒｓＨＩａｐＯＲ１ａｒｔｅｄｆｔｅ）ｅｃｖ一１乙酰化后与林希病肿瘤抑制因子（ＯｉｐｌｅｉＶＵＨｐｅ —
气的变化非常敏感，既是ＨＩ它Ｆ一１的调节亚基又是活性亚基，蛋白稳定性和转录活性均受细胞内氧浓度的调节。其ＨＦ一１【Ｉ包含了在其羟基末端区域的两个反式激活结构域０（Ｎ—ＴＤ和Ｃ— Ａ和氧气依赖的降解结构域（ＤＤ）ＡＴＤ）ＯＤ。
－
２１５０・
广东医学
２１０２年８月第３３卷第１６期
ＧｕｎｄｎａｇｏｇＭｅｉａｏｒａＡｕ．２１，Ｖ１３．ｏ６ｄｃｌｕｎｌＪｇ０２ｏ．３Ｎ．１
酶１Ｈ（Ｏ一１等基因的活性，而增强体内抗氧化的能力。）从
节的发生发展。ＨＦ—ｌｔＩｃ不仅能调节ｍＲＡ一２、ｉＮｉＮ１ｍＲＡ一１９以及ｍｉＮ一４４等的活性，能上调ｍＲＡ一１７９ＲＡ２还ｉＮ０、
ｍＲＡ一１ｉＮ２０和ｍＲＡ一７ｉＮ３３等的表达。在缺血再灌注损伤
８０被Ｓ一亚硝基化后能通过与ＣＰ００Ｂ／３０相互作用而增加ｐ
ｌＨＦ—ｌ的分子学特性Ｉ
ＨＦ一１一个异源二聚体蛋白，Ｉ是由被认为是芳香烃受

缺氧诱导因子-1在肿瘤学中的研究进展

２ＨＩＦ－１的靶基因
关键词：肿瘤干细胞；缺氧诱导因子一ｌ；文献综述中图分类号 — ７３９９（２０１３）０５— ０５４８— ０４
境的形成，这在人实体瘤中表现的尤其明显。肿瘤组织的缺氧在肿瘤形成的病理过程中异常重要，同肿瘤对放、化疗耐受抵抗及恶性进展、远处转移密切相关 ” Ｊ。缺氧和缺氧诱导
因子（ｈｙｐｏｘｉａｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒｓ，ＨＩＦｓ）对肿瘤生物学的影响
是值得主动探究的新领域。
１ＨＩＦ－１的分子结构和生物学活・陛
跨膜蛋白，可受缺氧诱导，同肿瘤对化疗抵抗相关。目前已确定ＨＩＦ一１ｔ的目的基因有１ｅ００余种，其中４类基因的蛋白产物与肿瘤关系密切。包括癌干细胞与干性维持相关因子、血管新生相关因子、肿瘤侵袭与转移相关因子、凋亡相关
表达时发现的介导哺乳动物和人类细胞低氧反应的核转录
因子。ＨＩＦ一１系统包括ｅｔ、８两个亚单位，具有不同的基因片段，二者在哺乳动物体内广泛存在，具有不同的空间结构。二者以异二聚体形式存在，属于ＢＨＬＨ．ＰＡＳ（ｂａｓｉｃＨｅｌｉｘ — Ｌｏｏｐ — Ｈｅｌｉｘ－Ｐｅｒ／ＡＲＮ．ｒ／ＡｈＲ／ｓｉｍ）转录因子家族成员。ＨＩＦ一１ｔ编码基因定位于１ｅ４号染色体（１４ｑ２１－２４），由氨基端的转录因子ＤＮＡ结合结构域（ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎ，ＤＢＤ）、羧基

缺氧诱导因子-1在恶性肿瘤发生、发展和治疗中的作用

Ｔｌｓ等。ａｋ。发现
大多数实体瘤有ＨＦ１蛋白过表达，Ｉ一包括结直肠、胱、、膀脑乳腺、胰腺、前列腺和肾脏肿瘤，在正常组织中均不能测但
及。Ｚｏｇ … 用免疫组织化学方法分析１９例肿瘤标本ｈｎ等７发现，中１其９种人类常见肿瘤中有１３种ＨＩ．Ｏ呈不同程Ｆ１ｔ度的表达。ＨＦ１不仅在这些恶性肿瘤局部和转移区均有Ｉ一ＩＸ
在低氧的肝细胞癌细胞株ＨｐＢ细胞核的提取物中发现，ｅ３以异源二聚体的形式存在，１０ｋａ的Ｉ亚单位（Ｉ —ｉ）由２ＤＸＨＦｌ和ｘ９ —９Ｄ１４ｋａ的Ｂ亚单位（Ｆ１）成。ＨＦ１ＨＩ一１组３Ｉ一ｐ是许多
性肿瘤细胞中ＨＦ１蛋白表达增强。ＨＩ一Ｏ有可能成为一Ｉ－Ｆ１ｔ种新的癌前病变标志物。２２ＨＦ１与肿瘤分级和分期．Ｉ一Ｌｅ等报道，Ｆ１的表ｅＨＩ一
Ｉ２生物学特性．
所有细胞对氧的需求都是基本的，缺氧
导致ＨＦ１在细胞核内快速积聚，而激活细胞内的很多Ｉ．ＩＸ从基因，使其转录和表达发生变化从而产生缺氧的适应证。研
ｂＬＨＨ蛋白的共同亚单位，与稳定ＨＦ１Ｉ一及其二聚化有关，在正常细胞和缺氧细胞的细胞核和细胞质中均有表达；Ｉ一ＩＨＦ１Ｘ是唯一的氧调节亚单位，决定ＨＦ１的活性，氧状态下它Ｉ一常
２ＩＨＦ１在恶性肿瘤中普遍有高表达．Ｉ一

缺氧诱导因子-1在肿瘤中的调节作用

正常氧条件下，即在氧气、Ｆｅ２十底物的作用下，脯氨酸羟化酶族（ｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＰＨＤ）处于激活状态，使ＨＩＦ－１ａ的氧依赖降解结构域的２个脯氨酸亚基位点４０２和５６４通过ＰＨＤ羟基化修饰【３］，使ＨＩＦ—ｌａ与特异的Ｅ３泛素连接酶（ＶＨｌ。）结合。经ＶＨＬ抑制蛋白ｐＶＨＬ对ＨＩＦ一１ａ进行识别，导致ｐＶＨＩ。－Ｅ３泛素连接酶复合体泛素化和２６Ｓ蛋白酶体降解；另外由于天冬氨酸亚基８０３的羟基化，ＨＩＦ－Ｉａ转录活性减低，ＨＩＦ—ｌａ几乎不表达。在缺氧条件下，ＨＩＦ－ｌａ被诱导表达。由于低氧，ＰＨＤ处于失活状态．ＨＩＦ—ｌａ氧依赖降解结构域的脯氨酸位点不能发生羟基化修饰。细胞缺乏功能性的ｐＶＨＩ。，ＨＩＦ一１ａ和ＶＨＬ解离后，在细胞内积聚，然后转移到核内与ＨＩＦ一１６结合成异二聚体。再结合到靶基凶的启动子或增强子的缺氧反应元件上，使靶基因表达增加，产生活性氧族。释放线粒体细胞色素Ｃ及活化ｃａｓｐａｓｅ通路，诱导细胞凋亡。２ＨＩＦ－ｌｎ在肿瘤中的作用
【关键词】缺氧诱导因子－１；转录；信号通路；翻译；肿瘤
Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ＿ｌｉｎｔｕｍｏｒＳＨＵＨｏｎｇ—ｍｅｉ，ＺＨＡＯＣｈｅｎｇ—ｌｉｎｇ。ＣＨＥＮＹｕ—ｑｉｎｇ．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅＦ计ｓｔＡｆ｛ｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＢｅｎｇｂｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｎｇｂｕ２３３００４．ｏｌｉｎａ
旦隧壁堡盘查！！！！堡；旦筮！！鲞箜！塑！！！』曼！！匹！！曼些！竺！！；！！！：∑！！：！！！堕！：！
·２７９·

1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。

1）pVHL：林希病因子（von Hipple-Lindau tumor suppressor protein）林希氏病（von Hipple-Lindau disease——1894年）：遗传性肿瘤综合症，视网膜、中枢神经系统多发性血管瘤林希氏病时有VHL基因突变或缺少野生型 VHL为肿瘤抑制基因（2）pVHL与Cul2、 Elongin B、Elongin C形成复合体——VCBC（VHLE3）（3） VCBC与HIF-1结合

–均可与靶基因的缺氧反应元件（HRE）特异结合

–均受到细胞内氧张力的调节

不同点：
–同源性：
同种系、不同亚基：同源性较低同亚基、不同种系：同源性则高
人与小鼠HIF-1α 的cDNA之间有90%的同源性，而HIF-1α 和HIF-2α 的同源性仅为48%。
–组织分布：
HIF-1α ——几乎所有组织 HIF-2α ——内皮特异的PAS结构蛋白（EPAS-1）（结构、稳定性、二聚体形成、DNA结合等与HIF-1α 相似）
三、HIF-1的分子结构
HIF-1为由α、β组成的异二聚体： HIF-1 α （功能性亚基）——120kD HIF-1 β （结构性亚基）——91/93/94kD（与磷酸化程度有关） cDNA序列分析-genebank查询： HIF-1 α为新发现的细胞核因子； HIF-1 β为已被鉴定的一种核因子——芳香烃受体核转运体（ARNT）， HIF-1 β= ARNT
人、大鼠、小鼠各组织中HIF-1有广泛表达缺氧（7%O2、60min）仅能使HIF-1 mRNA在大鼠脑、肺、肾组织中的表达有限地（modestly）增加

ODD
1211bp
HIF-1α cDNA 结构示意图

HIF-1 β：789/774氨基酸
HIF-1的DNA结合结构域与PAS家族
PAS Domain HIF-1α HIF-1β （ARNT） SIM PER bHLH bHLH bHLH A PAS B A PAS B A PAS B A PAS B PAS 家族与 PAS 结构域示意图 826aa
缺氧与基因表达及其调控
——缺氧诱导因子家族（HIFs）
柳君泽第三军医大学病理生理教研室
本节主要内容：
一、HIFs家族的组成与发现过程二、HIF-1的生物学活性特性三、HIF-1的分子结构四、HIF-1的合成、降解与活性调节五、HIFs家族成员的比较
一、HIF家族的组成与发现过程

HIFs的组成：
缺氧因子家族的发现年代与作者年代作者 Semenza GL，et al Ema M，et al. Gu YZ，et al 发表刊物 Mol Cell Biol，12（12）：5447 Proc Natl Acad Sci USA，94：4273 Gene Exp，7（3）：205
HIF-1 HIF-2 HIF-3
3、羟化
（1）ODD的Pro564、Pro402 （2）脯氨酸羟化酶（HIF prolyhydroxylase，HPH）：Fe+3、O2
五、HIFs家族成员的比较
HIFsα 亚基的比较 cDNA 全长 HIF-1α HIF-2α （EPAS-1） 2000 HIF-3α （可能是负调节因子） 3720 阅读框 2478 1878 2004 826 626 668 19 号 14q21-4 同一亚基不同种系之间高；同一种系不同亚基间低。蛋白基因定位同源性 NAD CAD 区区 + + + + + -
AHR-HSP90-ARNT
HSP90
AHR-ARNT ↑
四、HIF-1的合成、降解与活性调节
HIF-1α的调节环节

HIF-1α的合成（表达）调节 – mRNA的转录 – 转录后 – 翻译水平 – 翻译后加工 HIF-1α的活性调节 – 核内定位 – 磷酸化 – 其它反式作用因子的结合：C-Jun、Jab1、CREB、P300 HIF-1α的降解调节 – 磷酸化调节 – 羟基化调节

结构域的功能：
bHLH：与DNA结合，并参与蛋白的二聚体化 PAS：与蛋白的二聚体形成有关，并参与DNA 的结合。 200～350保守的氨基酸组成；中间含有A、B两段特殊结构，各有51aa重复，间隔100aa左右。

ARNT的功能：
配体（dioxin，xenobiotic ） AHR-HSP90 + ↓ ARNT ↓ DNA
缺氧 EPO mRNA↑
？
缺氧
（1%O2）
Hep3B或HepG2细胞
+
EPO 3’ HIE

HIF-1的分离纯化：活性检测——凝胶迁移率改变分析（W18探针）分离纯化——离子交换层析、（W18）亲和层析、甘油梯度沉降分析、凝胶电泳分子量测定、紫外交联分析 cDNA克隆——克隆、序列分析、Genebank查找
（一）HIF-1的磷酸化与核内转移
（1）HIF-1的核内转移细胞中有少量（basal level）的HIF-1 α （但无活性），缺氧可诱导HIF-1α从头合成； HIF-1 β（ARNT）表达相对固定，但缺氧、缺氧-复氧可引起HIF-1β蛋白在细胞内的重分布，机制类似STAT（信号转移与转录激活子）的核内转移。
1992 年 1997 年 1998 年
基因的缺氧诱导性表达调控。基础医学与临床，1997；17（1）：15～21
HIF-1的发现过程：
整体动物实验转基因动物：转入人EPO的小鼠（肝、肾）离体器官体外培养细胞：Hep3B、HepG2 ————EPO的表达受缺氧刺激因素的诱导
缺氧贫血 CO CoCl2
789/774aa 655aa
1218aa
PAS：（Per-ARNT/AHR-Sim）： Per：控制果蝇生物节律周期的period基因产物； ARNT/AHR：分别为哺乳细胞中的芳香烃受体（AHR）和芳香烃受体核转运子（ARNT），调节细胞内分解（代谢）多环芳烃化合物有关的酶的基因的表达。 Sim：果蝇中枢神经系统及其前体的中线细胞中Single-minded基因表达的一种核蛋白，调节与中线细胞羽化有关的基因表达；

（2）HIF-1的磷酸化缺氧诱导HIF-1的DNA结合过程中，伴有磷酸化过程 – HIF-1分子中富含丝氨酸和苏氨酸，为磷酸化位点； – 蛋白激酶抑制剂：

丝/苏氨酸激酶、酪氨酸激酶抑制剂处理，缺氧的Hep3B细胞内HIF-1结合DNA的活性下降
– 蛋白磷酸酶抑制剂：

丝/苏氨酸磷酸酶抑制剂、酪氨酸磷酸酶抑制剂处理，可使缺氧的Hep3B细胞内HIF-1结合DNA的活性增强

血管内皮，介导缺氧诱导的VEGF的表达，可能在血管的形成中发挥更重要的作用

HIF-3α ——一定组织表达
有研究提示HIF-3α 可能是缺氧诱导靶基因表达的负性调控因子，转染HIF-3α 的细胞可抑制HIF-1α 和HIF-2α 所调节的靶基因的表达。
六、整体组织器官中HIF-1的表达

共同点：
–均是由α 、β 两个亚基组成的异源二聚体，

α :主要功能亚基，受缺氧调控 β ：已知蛋白质（ARNT），对缺氧不敏感蛋白-蛋白、蛋白-DNA相互作用的结构基础调节其表达缺氧可诱导其表达（转录、翻译）；增强DNA结合活性氧张力调节降解：富氧促进降解
–α 、β 亚基均含bHLH-PAS结构域

HIF-1α基因结构和定位
• 人HIF-1α基因位于14q21~24 • 由15个外显子和14个内含子组成 •编码826个氨基酸的蛋白
cDNA结构：

HIF-1 α：826氨基酸
bHLH A PAS B 2478bp ↓ 826aa
Pro564、Pro402
5’ -UTR ↑ 28bp
3’ -UTR
HIF-1 + DNA → DNA-蛋白复合体
抑制剂
蛋白激酶
P P
（丝/苏、酪）
DNA(w18) P + P
蛋白磷酸酶
（丝/苏、酪）
抑制剂
（二）HIF-1的羟基化与蛋白降解
特点： 1、多个蛋白酶——蛋白酶体(proteasome) 2、需先活化——泛素化、pVHL化、羟化 3、受O2调控——氧依赖性降解（ODD）
二、HIF-1的生物学活性特性

仅存在于缺氧细胞（核）中； – DNA结合活性受氧分压的严密调节； – CoCl2、DFX（desferrioxamine，一种铁螯合剂）也具有诱导细胞粗提液产生DNA结合活性的特点；无细胞特异性：各种哺乳细胞 – EPO产生（EPO-producing）细胞 – 非EPO产生（non-EPO-producing）细胞；从头（de nove）合成：放线菌素D、放线菌酮可阻断诱导作用。

缺氧诱导因子家族

页数:31