左西孟旦后处理对心肌缺血再灌注损伤保护作用的实验研究

左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展

心力衰竭（心衰）是我国步入人口老龄化社会以来的重大健康问题之一，如今也是全球范围内唯一呈不断上升趋势的慢性疾病。随着人们对心衰发病机制认知的加深，心衰的治疗从以正性肌力药物为主逐渐过渡到使用神经内分泌抑制剂调节。但在急性和晚期心衰患者的治疗中，正性肌力药物仍有着不可替代的地位。遗憾的是，传统的正性肌力药物几乎均是通过增加细胞内钙离子浓度达到目的，这意味着它们存在隐藏的致心律失常和细胞毒性作用，甚至可以诱导冠状动脉灌注减少，增加治疗的风险。

在2019年欧洲各国专家对使用正性肌力药物治疗急性和晚期心衰的方法达成的共识中，正性肌力药物可以按照作用于不同兴奋收缩耦联机制划分为4类。Ⅰ类药物即儿茶酚胺类、磷酸二酯酶-3抑制剂，Ⅱ类药物即洋地黄类，它们发挥作用主要依赖细胞内钙离子浓度的增加。左西孟旦属于Ⅲ类正性肌力药物，其主要通过增加肌钙蛋白C（TnC）对钙离子的敏感性发挥作用；而Ⅳ类药物Omecamtiv Mecarbil和Istaroxime则是通过其他3类药物的机制协同作用。左西孟旦是20世纪90年代初首次出现的正性肌力性药物，打破了正性肌力作用必然增加心肌氧耗的传统观念。与传统正性肌力药物相比，该药最大的不同及优势是不通过增加细胞内钙离子浓度实现其正性肌力作用。值得注意的是，左西孟旦与其靶标的结合是钙依赖的和可逆的，也就是说其强心作用只出现在收缩期，而不影响心脏的舒张功能。近几年左西孟旦在心衰患者中应用的临床研究不断深入和细化。此外由于该药具有多效性，国内外还进行一些针对其他疾病的临床研究和基础研究，包括感染性休克、肌萎缩性侧索硬化症和肺动脉高压等。本文就左西孟旦的作用机制、药代动力学特点、临床应用新进展以及其应用前景等做一综述。

一、作用机制

左西孟旦的作用机制主要包括以下几点：

1. 正性肌力作用：左西孟旦可以选择性结合心肌细胞中的TnC，增加细胞的钙敏感性，发挥正性肌力作用。

预处理对心肌缺血再灌注损伤的保护作用

中文摘要

目的：观察缺血及药物预处理对大鬣缺血再灌注心肌细胞损伤早期和延迟保护

作用，并研究其可能机制。

方法：５０只雄性ＳＤ大鼠，采用开胸冠状动脉结扎建立缺血再灌注模型。观察

预处理的早期保护作用（实验一，ｎ＿２５）和预处理的延迟保护作用（实验二，ｎ＝２５）。实验一于预处理后立即行缺血再灌注，实验二于预处理２４小时后行缺血再灌注。

各实验分假手术组（ｎ＝４）、缺血再灌注组（ＩＲ组，ｌｌ＝７）、缺血预处理组（ＩＰＣ

组，ｎ＝７），三七总皂甙预处理组（ＰＮＳ预处理组，ｎ＝７），分别于再灌注后２小时测定各组血清肌酸磷酸激酶．ＭＢ（ＣＫ＿ＭＢ）、肿瘤坏死因子吨（ＴＮＦ－ｎ）含

量以及心肌细胞凋亡情况和心肌细胞Ｂｃｌ．２和Ｂａｘ蛋白的表达，并观察心肌超微

结构变化。

结果：实验一：ＩＰＣ组及ＰＮＳ预处理组血清ＣＫ．ＭＢ含量分别为２３０４．２９±５４０．０４Ｕ／Ｌ、５０９８．４３±１２６８．１８Ｕ／Ｌ，均明显低于瓜组（１７９２５．７１±２０２２．７４肌，两组均

Ｐ＜Ｏ．０５）。ＩＰＣ组及ＰＮＳ预处理组血清ＴＮＴ．ａ含量分别为１．０８±０．０８ｎｇ／，ｎｌ、１．１ｌ±０．１８ｎｇ／ｍｌ，均明显低于ＩＲ组（１．５１４－０．２４ｎｇ／ｍｌ，两组均Ｐ＜Ｏ．０５）。ＩＰＣ组ＴＵＮＥＬ阳性细胞数、光密度值，Ｂａｘ阳性细胞数、光密度值分别为：３１．５６＝Ｌ１１．０（｝％、

０．０１９７＝Ｌ－０．００６２，１６．３１±６．４３％、０．０４０２４－０．０１４１；ＰＮＳ预处理组分别为：３３．４５±

４．３７０，４、０．０１９４４－０．００３２，１４．２８±７．２７％、０．０３４０±０．０１２６；两组ＴＵＮＥＬ阳性细

胞数、光密度值，Ｂａｘ阳性细胞数、光密度值均明显低于ｌＲ组Ｓ５．５８±７．９２％（ＪＰ＜Ｏ．０５）、０．０３１４±Ｏ．００７９（Ｐ四．０５），２５．６５±９．８６％（Ｐ＜ｏ．０５）、０．０５５６４－０．０１７２

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·综述·

通信作者:刘美霞,Email:lmx630529@左西孟旦应用于机体重要器官疾病的研究进展于晓东1,任晓艺2,刘美霞3(1.河北北方学院研究生院,河北张家口075000;2.华北理工大学研究生院,河北唐山063000;3.河北省人民医院心血管内科,河北石家庄050000) 摘 要:左西孟旦目前广泛应用于心血管疾病领域,近年研究发现除改善心功能外还具有保护肾脏、肝脏,改善再灌注损伤及肠道微循环障碍等其他作用。为更好地了解该药在不同疾病中的应用情况,本文就目前国内外收录的左西孟旦临床应用相关文献进行归纳与总结,以期为该药的临床新应用提供参考。关键词:心力衰竭;肾功能不全;微循环;左西孟旦中图分类号:R541.6 文献标志码:A 文章编号:1004-583X(2023)06-0573-04doi:10.3969/j.issn.1004-583X.2023.06.018 就目前已知的左西孟旦应用现状,较为广泛的仍是心血管疾病领域。在心脏疾病合并其他系统疾病存在时,左西孟旦的应用可起到叠加作用,除此之外,在单系统疾病时亦起到令人惊喜的作用。关于左西孟旦的作用机制,研究较为广泛的仍是肌丝钙敏化(正性肌力)及ATP敏感性钾通道(ATP-sensitivepotassiumchannel,KATP)激活(血管扩张及心肌保护),简单理解肌肉收缩过程,经刺激产生动作电位,沿横管传导至肌肉内质网释放Ca2+,Ca2+与肌钙蛋白C结合,致使构象改变,原肌球蛋白与肌动蛋白分离,促使肌动蛋白与肌球蛋白(横桥)结合,产生肌肉收缩。左西孟旦可以直接与肌钙蛋白C的氨基酸氨基末端结合,稳定Ca2+诱导的心肌纤维空间结构,促进肌动蛋白与横桥结合,提高心肌反应性,增加心肌收缩力。整体过程无需通过细胞膜去极化即不会影响细胞内电流变化,所以不会增加细胞内Ca2+浓度和耗氧量,减少细胞受损程度,抑制细胞凋亡;此外左西孟旦可通过促进开放不同位置的KATP,产生强烈扩张全身血管、增加组织灌注、促进全身自发循环及降低心脏负荷等作用;对于抑制炎症因子及细胞凋亡、降低线粒体凋亡等其他机制仍在不断探索[1]。1 左西孟旦在右心衰竭中的应用左西孟旦作为一种新型正性肌力药物广泛应用于临床,研究发现其对右心衰竭患者的影响可能是安全有效的。急性肺栓塞可能出现血流动力学不稳定,肺血管阻塞和血管收缩共同作用引起右心室后负荷增加,进而导致右心衰竭。研究发现与左西孟旦联合应用后,白细胞介素-1和凝血酶对纤溶酶原激活物抑制物-1(plasminogenactivatorinhibitor-1,PAI-1)和组织因子(tissuefactor,TF)的影响分别减弱50%和45%,且呈剂量和时间依赖性,还可降低TF和PAI-1的活性,进而说明左西孟旦可以下调活化的内皮细胞促血栓和抗纤溶生物分子TF和PAI-1的表达,起到抗血栓及促纤溶的作用,降低右心衰竭的发生率[2]。此外研究发现左西孟旦在不影响右心室心肌耗氧量的情况下,通过增加右心室外径可改善右心室能量代谢(P<0.01)[3]。左西孟旦对右心衰竭具有潜在的治疗价值,可扩展左西孟旦的临床应用范围。一项关于左西孟旦、米力农的动物实验提示左西孟旦在不增加右心室机械功的情况下,通过诱导肺血管扩张,降低右心室压力和容量(P<0.01),改善右心室功能和心输出量(P<0.05),显示出有益的血流动力学特征[4]。汪雁博等[5]选取79例急性失代偿性心脏衰竭患者应用左西孟旦后评价其右心功能,发现应用左西孟旦治疗24h后左心室射血分数、右心室面积变化分数、右心房室瓣环收缩期位移高于安慰剂组,肺动脉收缩压低于安慰剂组,差异均有统计学意义,以此说明左西孟旦可以改善急性失代偿性心脏衰竭患者右心功能,降低肺动脉压力,但样本量较小,缺乏足够的统计例数,还需扩大样本量进一步研究。一项纳入580例患者的meta分析中,对左西孟旦应用于右心功能不全患者的潜在影响进行了分析,通过右心功能相关参数评估右心功能,发现左西孟旦较对照组可大幅度降低肺动脉收缩压(95%CI:-7.23~-3.21,P<0.05)、心肌综合指数(95%CI:-0.22~-0.18,P<0.05)及肺血管阻力(95%CI:-67.75~-11.93,P<0.05),此外可明显增加右心室面积变化分数及右心房室瓣环收缩期位移值[6]。结合上述数据,可以得·375·《临床荟萃》 2023年6月20日第38卷第6期 ClinicalFocus,June20,2023,Vol38,No.6