新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)解读

左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展心力衰竭（心衰）是我国步入人口老龄化社会以来的重大健康问题之一，如今也是全球范围内唯一呈不断上升趋势的慢性疾病。

随着人们对心衰发病机制认知的加深，心衰的治疗从以正性肌力药物为主逐渐过渡到使用神经内分泌抑制剂调节。

但在急性和晚期心衰患者的治疗中，正性肌力药物仍有着不可替代的地位。

遗憾的是，传统的正性肌力药物几乎均是通过增加细胞内钙离子浓度达到目的，这意味着它们存在隐藏的致心律失常和细胞毒性作用，甚至可以诱导冠状动脉灌注减少，增加治疗的风险。

在2019年欧洲各国专家对使用正性肌力药物治疗急性和晚期心衰的方法达成的共识中，正性肌力药物可以按照作用于不同兴奋收缩耦联机制划分为4类。

Ⅰ类药物即儿茶酚胺类、磷酸二酯酶-3抑制剂，Ⅱ类药物即洋地黄类，它们发挥作用主要依赖细胞内钙离子浓度的增加。

左西孟旦属于Ⅲ类正性肌力药物，其主要通过增加肌钙蛋白C（TnC）对钙离子的敏感性发挥作用；而Ⅳ类药物Omecamtiv Mecarbil和Istaroxime则是通过其他3类药物的机制协同作用。

左西孟旦是20世纪90年代初首次出现的正性肌力性药物，打破了正性肌力作用必然增加心肌氧耗的传统观念。

与传统正性肌力药物相比，该药最大的不同及优势是不通过增加细胞内钙离子浓度实现其正性肌力作用。

值得注意的是，左西孟旦与其靶标的结合是钙依赖的和可逆的，也就是说其强心作用只出现在收缩期，而不影响心脏的舒张功能。

近几年左西孟旦在心衰患者中应用的临床研究不断深入和细化。

此外由于该药具有多效性，国内外还进行一些针对其他疾病的临床研究和基础研究，包括感染性休克、肌萎缩性侧索硬化症和肺动脉高压等。

本文就左西孟旦的作用机制、药代动力学特点、临床应用新进展以及其应用前景等做一综述。

一、作用机制左西孟旦的作用机制主要包括以下几点：1. 正性肌力作用：左西孟旦可以选择性结合心肌细胞中的TnC，增加细胞的钙敏感性，发挥正性肌力作用。

新型正性肌力药左西孟旦的研究进展(一)左西孟旦作为新型正性肌力药——钙增敏剂的一种,由于其具有增加心肌收缩力而不增加心率和心肌耗氧量等优点,被认为很有临床应用前景的新药。

本文就近年来左西孟旦的作用机制、药理作用和临床应用等方面作一综述。

一、左西孟旦的作用机制目前临床应用的正性肌力药主要有儿茶酚氨类和磷酸二酯酶抑制剂类,它们最终都是通过增加心肌细胞内的Ca2+的浓度来引发一连串的反应,从而增加心肌细胞的收缩力。

左西孟旦则不同,它并不直接增加心肌细胞内的钙离子浓度或增加肌钙蛋白和与Ca2+的亲和力,而是与心肌细肌丝上肌钙蛋白C(Tnc)的氨基酸氨基末端结合,增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性。

Tnc与Ca2+结合后,原肌凝蛋白的分子构象发生改变,解除了它对于肌纤蛋白和横桥相互结合的阻碍作用。

横桥与细肌丝结合,肌丝出现扭动,心肌纤维收缩。

另外,与其他的钙增敏剂在收缩期和舒张期都作用于Tnc和Ca2+的复合物不同,左西孟旦与Tnc的结合呈Ca2+浓度依赖性,即当心肌细胞内的Ca2+浓度高时(心肌细胞收缩时)它与Tnc的亲和力高,而心肌细胞内的Ca2+浓度低时(心肌细胞舒张时)它与Tnc的亲和力低。

所以它在收缩期的作用较强,舒张期的作用较弱,因此可防止或减轻可能的舒张功能损害。

除了对心肌肌丝的钙敏作用外,左西孟旦还能抑制心脏的磷酸二酯酶(主要是磷酸二酯酶III)的活性,产生和磷酸二酯酶抑制剂一样的作用:使cAMP降解受阻,cAMP含量增加,进一步使细胞膜上的蛋白激酶活性增加,然后作用于cAMP介导的信息传递,使细胞内cAMP的含量上升,促进钙通道膜蛋白磷酸化,Ca2+内流增加,心肌收缩得到加强。

但是,只有在左西孟旦的浓度≥0.3μmol/L时才发挥此作用,临床推荐使用的剂量范围(0.03~0.3μmol /L)内并不出现此作用[3]。

而且与磷酸二酯酶抑制剂相比,它不会发生cAMP 依赖的肌钙蛋白I的磷酸化所引起的肌丝对Ca2+敏感性降低。

㊃综述㊃通信作者:刘美霞,E m a i l :l m x 630529@163.c o m左西孟旦应用于机体重要器官疾病的研究进展于晓东1,任晓艺2,刘美霞3(1.河北北方学院研究生院,河北张家口075000;2.华北理工大学研究生院,河北唐山063000;3.河北省人民医院心血管内科,河北石家庄050000) 摘 要:左西孟旦目前广泛应用于心血管疾病领域,近年研究发现除改善心功能外还具有保护肾脏㊁肝脏,改善再灌注损伤及肠道微循环障碍等其他作用㊂为更好地了解该药在不同疾病中的应用情况,本文就目前国内外收录的左西孟旦临床应用相关文献进行归纳与总结,以期为该药的临床新应用提供参考㊂关键词:心力衰竭;肾功能不全;微循环;左西孟旦中图分类号:R 541.6 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)06-0573-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.06.018 就目前已知的左西孟旦应用现状,较为广泛的仍是心血管疾病领域㊂在心脏疾病合并其他系统疾病存在时,左西孟旦的应用可起到叠加作用,除此之外,在单系统疾病时亦起到令人惊喜的作用㊂关于左西孟旦的作用机制,研究较为广泛的仍是肌丝钙敏化(正性肌力)及A T P 敏感性钾通道(A T P -s e n s i t i v e p o t a s s i u mc h a n n e l ,K A T P )激活(血管扩张及心肌保护),简单理解肌肉收缩过程,经刺激产生动作电位,沿横管传导至肌肉内质网释放C a 2+,C a2+与肌钙蛋白C 结合,致使构象改变,原肌球蛋白与肌动蛋白分离,促使肌动蛋白与肌球蛋白(横桥)结合,产生肌肉收缩㊂左西孟旦可以直接与肌钙蛋白C 的氨基酸氨基末端结合,稳定C a 2+诱导的心肌纤维空间结构,促进肌动蛋白与横桥结合,提高心肌反应性,增加心肌收缩力㊂整体过程无需通过细胞膜去极化即不会影响细胞内电流变化,所以不会增加细胞内C a2+浓度和耗氧量,减少细胞受损程度,抑制细胞凋亡;此外左西孟旦可通过促进开放不同位置的K A T P ,产生强烈扩张全身血管㊁增加组织灌注㊁促进全身自发循环及降低心脏负荷等作用;对于抑制炎症因子及细胞凋亡㊁降低线粒体凋亡等其他机制仍在不断探索[1]㊂1 左西孟旦在右心衰竭中的应用左西孟旦作为一种新型正性肌力药物广泛应用于临床,研究发现其对右心衰竭患者的影响可能是安全有效的㊂急性肺栓塞可能出现血流动力学不稳定,肺血管阻塞和血管收缩共同作用引起右心室后负荷增加,进而导致右心衰竭㊂研究发现与左西孟旦联合应用后,白细胞介素-1和凝血酶对纤溶酶原激活物抑制物-1(p l a s m i n o g e na c t i v a t o r i n h i b i t o r -1,P A I -1)和组织因子(t i s s u e f a c t o r ,T F )的影响分别减弱50%和45%,且呈剂量和时间依赖性,还可降低T F 和P A I -1的活性,进而说明左西孟旦可以下调活化的内皮细胞促血栓和抗纤溶生物分子T F 和P A I -1的表达,起到抗血栓及促纤溶的作用,降低右心衰竭的发生率[2]㊂此外研究发现左西孟旦在不影响右心室心肌耗氧量的情况下,通过增加右心室外径可改善右心室能量代谢(P <0.01)[3]㊂左西孟旦对右心衰竭具有潜在的治疗价值,可扩展左西孟旦的临床应用范围㊂一项关于左西孟旦㊁米力农的动物实验提示左西孟旦在不增加右心室机械功的情况下,通过诱导肺血管扩张,降低右心室压力和容量(P <0.01),改善右心室功能和心输出量(P <0.05),显示出有益的血流动力学特征[4]㊂汪雁博等[5]选取79例急性失代偿性心脏衰竭患者应用左西孟旦后评价其右心功能,发现应用左西孟旦治疗24h 后左心室射血分数㊁右心室面积变化分数㊁右心房室瓣环收缩期位移高于安慰剂组,肺动脉收缩压低于安慰剂组,差异均有统计学意义,以此说明左西孟旦可以改善急性失代偿性心脏衰竭患者右心功能,降低肺动脉压力,但样本量较小,缺乏足够的统计例数,还需扩大样本量进一步研究㊂一项纳入580例患者的m e t a 分析中,对左西孟旦应用于右心功能不全患者的潜在影响进行了分析,通过右心功能相关参数评估右心功能,发现左西孟旦较对照组可大幅度降低肺动脉收缩压(95%C I :-7.23~-3.21,P <0.05)㊁心肌综合指数(95%C I :-0.22~-0.18,P <0.05)及肺血管阻力(95%C I :-67.75~-11.93,P <0.05),此外可明显增加右心室面积变化分数及右心房室瓣环收缩期位移值[6]㊂结合上述数据,可以得㊃375㊃‘临床荟萃“ 2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s ,J u n e 20,2023,V o l 38,N o .6Copyright ©博看网. All Rights Reserved.出结论,左西孟旦兼具增强心肌收缩力及舒张血管双重作用,对于右心衰竭的治疗有着良好的治疗前景㊂2左西孟旦在肾功能不全中的应用左西孟旦对肾脏的影响,目前比较认可的机制是左西孟旦通过改善全身血流动力学(增加心输出量和降低中心静脉压)和肾血流动力学(舒张肾小球入球动脉)间接保护肾脏,还可通过抗炎㊁改善线粒体功能及抗凋亡作用直接保护肾脏㊂有研究探讨左西孟旦对早期糖尿病肾病的影响,发现应用左西孟旦可增加血浆总抗氧化能力,降低肿瘤坏死因子-α的含量,说明左西孟旦可通过抗炎抗氧化作用保护肾脏[7]㊂还有研究在大鼠急性肾损伤(a c u t ek i d n e y i n j u r y,A K I)模型的实验中应用左西孟旦,发现在应用左西孟旦治疗后肌酐㊁血尿素氮和促炎细胞因子水平升高和肾小管损伤重出现明显逆转(P< 0.05),线粒体结构明显改善,肿胀明显减轻[8]㊂此外,一项随机分为2组(左西孟旦和多巴酚丁胺)的双盲临床试验证实,左西孟旦对心脏手术后低心输出量综合征患者的肾功能有益,其作用与心输出量和血管张力无关,可能与其独特的药理作用相关[9]㊂以上为左西孟旦直接对肾脏改善机制,此外,左西孟旦可通过改善心力衰竭的血流动力学异常来发挥继发效益㊂一项研究评估左西孟旦对左心功能不全患者围术期肾脏的保护作用,共纳入2046例,发现与对照组相比左西孟旦可明显降低术后A K I发生率(O R=0.44,P=0.0001)㊁肾脏替代治疗使用率(O R=0.63,P=0.02)及死亡率(O R=0.49,P< 0.01),改善重症监护室停留时间(P=0.005)[10]㊂一篇纳入10项随机对照试验,共674例的m e t a分析评价左西孟旦对心脏衰竭患者心肾功能的影响,肾小球滤过率改善高于对照组,肌酐及尿素氮水平低于对照组(P<0.05)[11]㊂多重荟萃分析了左西孟旦对左心功能不全患者肾功能的潜在影响,分析的数据来自包括5069例患者的28项研究,左心功能不全患者给予左西孟旦治疗后,血肌酐水平降低(标准化差值-0.28,95%C I:-0.48~0.09,P< 0.01),同时明显降低急性肾功能不全发生率(相对危险度0.75,95%C I:0.60~0.95,P=0.017)[12]㊂根据以上数据,可以推断左西孟旦可明显改善心功能不全患者的肾功能㊂3左西孟旦在中枢神经系统中的应用尽管在过去10年中心脏骤停后成功复苏的数量有所增加,但存活率和出院率以及长期结果并没有实质性改善㊂为实现患者良好的神经认知功能这一最终目标,复苏成功和患者预后之间的差异需要更有效和更新颖的治疗策略来实施㊂脑氧合是最小化损伤的关键,因此,目前的概念旨在改善受损的脑灌注,提高脑组织氧合水平㊂左西孟旦独特的药理作用及能通过血脑屏障的特性,为改善脑组织供氧提供新的方向㊂有研究通过人工构建大鼠短暂性脊髓缺血模型,评估再灌注后梗死大小,脑肿胀程度及神经系统的结局,发现应用左西孟旦后肿胀程度不明显(P<0.05),梗死面积限制了40%,说明左西孟旦可以通过改善缺血再灌注损伤达到神经保护,但不能证明神经系统结局的改善(P=0.12)[13]㊂P l a s c h k e等[14]为探索左西孟旦是否对神经存在长期保护作用做了进一步研究,证实左西孟旦可显示出抗炎和抗凋亡特性,但未能显示出长期的神经保护作用㊂左西孟旦的神经保护机制独立于任何心循环效应㊂G a r cía-B a r d o n等[15]通过动物实验评价室颤引起心脏骤停后的血流动力学参数及脑灌注水平,发现左西孟旦组的动物表现出更高的脑组织氧分压水平(P<0.05)且不伴有心输出量或脑灌注的增加,证明左西孟旦在细胞水平上具有直接的介导效应,侧面推测左西孟旦对各种原因引起的脑灌注不足有明显改善作用㊂4左西孟旦在肝功能受损中的应用左西孟旦可明显改善由于缺血再灌注导致的重要器官损伤㊂有研究针对离体肝脏细胞进行实验,发现对细胞释放一氧化氮存在剂量依赖性,引发对肝脏过氧化的保护,更好的保护肝脏的完整性和功能[16]㊂另一项研究通过切除大鼠的70%肝脏后评估7天内生存效果和生化特征,发现经左西孟旦预处理后生存率显著提高(P<0.01)[17]㊂这些发现给肝脏外科手术带来启示,特别是对离体肝组织进行处理有重要意义㊂G r o s s i n i等[18]通过测量肝淤血模型中的肝脏微循环及门静脉血流量,推断左西孟旦可能是选择性肝血管扩张剂,降低肝脏血管阻力,增加肝脏血流量㊂在进一步研究中,S u a kıtıcı等[19]选取了38只大鼠在缺血诱导前给药,随后建立缺血再灌注过程,测定髓过氧化物酶㊁丙氨酸转氨酶(a l a n i n e a m i n o t r a n s f e r a s,A L T)㊁天门冬氨酸氨基转移酶(a s p a r t a t et r a n s a m i n a s e,A S T)及肿瘤坏死因子-α水平,结果显示与空白对照相比,左西孟旦组给药后可减轻肝脏缺血再灌注损伤后的炎症和氧化应激㊂此外,左西孟旦对联合多系统疾病存在时发挥叠加作用,针对心力衰竭患者引起的肝功能异常发挥继发效益㊂研究发现终末期心脏衰竭患者应用左西孟旦24h后,可明显改善患者心功能及降低A S T㊁㊃475㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.A L T水平(P<0.05)[20]㊂Z e m l j i c等[21]进行了一项涉及299例慢性心脏衰竭患者的随机试验,评价胆红素㊁A S T㊁A L T水平,发现与空白对照组相比左西孟旦可明显改善肝功能指标,差异有统计学意义㊂相反,一项随机对照试验显示对肝功能水平影响无显著变化,但是纳入的患者是基于重症冠心病所致心脏衰竭,且样本数量较少,这使得监测左西孟旦对肝功能的影响存在不足[22]㊂根据以上相关试验推断对于晚期心脏衰竭患者应用左西孟旦可能会减缓淤血性肝硬化的发展,为临床药物应用提供了新的线索㊂5左西孟旦在肠道微循环中的作用引起肠道微循环障碍的原因仍在探索,可能涉及缺血再灌注损伤㊁氧自由基的异常激活㊁细胞因子及免疫系统调节紊乱等,机制复杂并相互关联㊂某动物实验研究复苏后的A K I大鼠磷酸化细胞外调节蛋白激酶(e x t r a c e l l u l a rr e g u l a t e d p r o t e i nk i n a s e s, E R K)的表达水平降低,经左西孟旦治疗后磷酸化E R K表达水平升高,说明左西孟旦可激活E R K信号[8]㊂E R K通路是一种典型的促分裂原活化的蛋白激酶通路,参与多种生理活动,包括基因表达㊁细胞周期调控㊁细胞运动㊁应激诱导炎症㊁细胞凋亡及促进肿瘤细胞增殖等㊂从而猜测左西孟旦激活E R K 信号对改善肠道微循环障碍是有意义的㊂早期报道证明左西孟旦通过调节K A T P通道的活性改变血管平滑肌电位,控制血管收缩,降低血管阻力改变肠道血液循环,对肠道损伤有保护作用,为进一步证实这一观点,王世伟等[23]对30只大鼠建立心脏骤停-复苏的模型,评估大鼠肠道微循环指标及肠道病理组织,发现应用左西孟旦后肠道微循环指标明显改善,肠管水肿㊁淤血损伤减轻(P<0.05)㊂左西孟旦可改善肠道微循环障碍㊁减轻肠道损伤,其涉及机制尚不明确,多为推测性结论,研究主要针对动物实验,缺乏临床数据,希望能在更大的前瞻性随机研究中得到证实㊂6左西孟旦在呼吸系统中的作用过度机械通气引起肺部结构和功能紊乱,气体交换效率降低,缺氧性肺血管收缩导致心肺改变,进而引起肺动脉高压和右心衰竭㊂B o o s t等[24]通过动物实验阐明预防性吸入一种具有肺血管扩张特性的钙敏化剂(左西孟旦)可明显减轻呼吸机相关性肺损伤㊁提高短期存活率并减少炎症介质的释放㊂受实验及技术的限制,Gür büz e l等[25]为进一步探索将博来霉素注入大鼠体内诱导肺纤维化模型,经生化和组织病理学评估表明,左西孟旦具有抗肺纤维化作用,其抗纤维化作用不存在剂量依赖反应㊂此外,左西孟旦能够激活气道平滑肌中的K A T P,发挥K A T P介导的预防支气管收缩的潜力,并可能抑制小支气管和肺实质的不良肺外周变化,确定与肺系统相关的左西孟旦的进一步多效特性对于心肺储备减少的患者特别重要㊂由于正性肌力药物改变气道反应性和肺组织力学的能力尚未在控制良好的实验模型中进行比较,F o d o r等[26]在离体灌注大鼠肺模型中应用乙酰胆碱诱导支气管持续收缩,发现左西孟旦能够抑制乙酰胆碱诱导㊁减少气道阻力,促进支气管扩张㊂以上基于动物研究模型的结果,并不能完全阐述左西孟旦对人体肺血管的松弛作用,R i e g 等[27]对人类精密切割肺切片进行研究发现,左西孟旦能将预收缩的肺动脉或肺静脉分别放松至137%或127%,其机制涉及K A T P通道的激活以及环磷酸腺苷和环磷酸鸟苷的形成㊂伴随药理机制探索的同时,欧伟根等[28]对慢性阻塞性肺疾病伴心功能不全患者在常规治疗基础上联合应用左西孟旦,持续用药7d后,试验组总有效率88.64%(P<0.05),相较于基础用药组总体临床疗效较高㊂此外,小样本研究显示对脱离机械通气困难患者应用左西孟旦可明显缩短困难脱机患者整体脱机时间,提高脱机成功率,由于其样本量较小,需进一步扩大样本前瞻性研究证实[29-30]㊂基于上述基础及临床试验结果得出结论,左西孟旦可改善肺损伤㊁减少气道阻力㊁促进支气管扩张,减缓呼吸系统疾病发展,对呼吸系统重症提供治疗选择㊂7结语左西孟旦是目前心脏衰竭应用较为广泛的强心药物之一,国内外多种指南均推荐左西孟旦的应用㊂在临床观察研究中还发现左西孟旦对右心衰竭㊁肝肾功能不全㊁中枢神经系统㊁肠道微循环障碍及呼吸系统的患者有许多积极作用㊂左西孟旦用于上述疾病治疗的机制可能包括:肌丝钙敏化㊁K A T P激活㊁抗血栓及促纤溶㊁抑制炎症因子及细胞凋亡㊁改善缺血器官再灌注损伤㊁激活E R K通路㊁抑制氧自由基激活及改善线粒体功能等㊂左西孟旦机制仍在探索,作用较为广泛,希望在不久的将来,能够增加更多的左西孟旦在其他系统疾病或合并多种并发症人群中使用的数据,为临床应用增加信心同时为患者带来更多的希望㊂参考文献:[1] Y a m a m o t o S,Y a m a m o t o M,N a k a m u r a J,e t a l.S p a t i o t e m p o r a l A T P d y n a m i c s d u r i n g A K I p r e d i c t r e n a lp r o g n o s i s[J].JA mS o cN e p h r o l,2020,31(12):2855-2869.㊃575㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.[2] K r y c h t i u k K A,K a u n C,H o h e n s i n n e r P J,e t a l.A n t i-t h r o m b o t i c a n d p r o-f i b r i n o l y t i c e f f e c t s o fl e v o s i m e n d a n i nh u m a ne n d o t h e l i a l c e l l s i nv i t r o[J].V a s c u lP h a r m a c o l,2017,90:44-50.[3]潘莉,陈旭红.左西孟旦对右心室衰竭大鼠右心功能㊁心肌能量代谢和心肌代谢的影响[J].中国医院药学杂志,2018,38(15):1590-1594.[4] L y h n eM D,D r a g s b a e kS J,H a n s e nJ V,e t a l.L e v o s i m e n d a n,m i l r i n o n e,a n dd o b u t a m i n e i ne x p e r i m e n t a la c u t e p u l m o n a r ye m b o l i s m[J].P u l m C i r c,2021,11(3):20458940211022977.[5]汪雁博,郝国贞,姜云发,等.左西孟旦对急性失代偿性心力衰竭患者右心功能的影响研究[J].中国全科医学,2019,22(27):3328-3332.[6]赵文思.左西孟旦对右心功能的影响[D].湖南:南华大学,2020.[7] A b d e l r a h m a nAM,A I S a l a mS,A I S u l e m a n iY,e t a l.E f f e c to fl e v o s i m e n d a n,a n i n o d i l a t o r,o n s t r e p t o z o t o c i n-i n d u c e dd i a be t i c n e p h r o p a t h y i n r a t s[J].E u r J P h a r m a c o l,2020,873:172960.[8] T i a nL,W a n g S,Z h a o L,e ta l.R e n o p r o t e c t i v ee f f e c t so fl e v o s i m e n d a no na c u t ek i d n e y i n j u r y f o l l o w i n g c a r d i a ca r r e s t v i a a n t i-i n f l a mm a t i o n,a n t i-a p o p t o s i s a n dE R Ka c t i v a t i o n[J].F E B SO p e nB i o,2021,11(8):2236-2244.[9] G u e r r e r o-O r r i a c hJ L,M a l o-M a n s o A,R a m i r e z-A l i a g a M,e ta l.R e n a l a n d n e u r o l o g i cb e n e f i t o f l e v o s i m e n d a n v sd o b u t a m i ne i n p a t i e n t sw i t h l o wc a r d i a c o u t p u t s y n d r o m e af t e rc a rd i a cs u r ge r y:C l i n i c a lt r i a lF I M-B G C-2014-01[J].F r o n tP h a r m a c o l,2020,11:1331.[10]周程辉,龚俊松,刘斌.左西孟旦对左心功能不全心脏病患者围术期肾保护作用的系统评价与M e t a分析[J].中国胸心血管外科临床杂志,2019,26(5):470-479.[11]魏望江,曾志立,吴其明.左西孟旦对心力衰竭患者心肾功能影响的m e t a分析[J].世界临床药物,2021,42(3):181-187.[12] L o n g Y X,C u i D Y,K u a n g X,e t a l.E f f e c t o f l e v o s i m e n d a n o nr e n a l f u n c t i o n i nb a c k g r o u n do f l e f t v e n t r i c u l a r d y s f u n c t i o n:Am e t a-a n a l y s i s o f r a n d o m i z e d t r i a l s[J].E x p e r tO p i nD r u g S a f, 2021,20(11):1411-1420.[13] H e i n M,Z o r e m b a N,B l e i l e v e n s C,e ta l.L e v o s i m e n d a nl i m i t s r e p e r f u s i o n i n j u r y i n a r a t m i d d l e c e r e b r a l a r t e r yo c c l u s i o n(M C A O)m o d e l[J].B M CN e u r o l,2013,13:106.[14] P l a s c h k eK,B e n tF,W a g n e r S,e t a l.I nc o n t r a s t t o i t s a n t i-i n f l a mm a t o r y a n d a n t i-a p o p t o t i c p e r i p h e r a l e f f e c t,l e v o s i m e n d a n f a i l e d t o i n d u c e a l o n g-t e r m n e u r o p r o t e c t i v ee f f e c t i nar a t m o d e lo f m i l ds e p t i ce n c e p h a l o p a t h y:A p i l o ts t u d y[J].N e u r o s c i L e t t,2014,560:117-121.[15] G a r cía-B a r d o nA,K a m u f J,Z i e b a r tA,e ta l.L e v o s i m e n d a ni n c r e a s e s b r a i n t i s s u e o x y g e n l e v e l s a f t e r c a r d i o p u l m o n a r yr e s u s c i t a t i o n i n d e p e n d e n t o f c a r d i a c f u n c t i o n a n d c e r e b r a l p e r f u s i o n[J].S c i R e p,2021,11(1):14220. [16] G r o s s i n iE,B e l l o f a t t o K,F a r r u g g i oS,e ta l.L e v o s i m e n d a ni n h i b i t s p e r o x i d a t i o n i nh e p a t o c y t e sb y m o d u l a t i n g a p o p t o s i s/a u t o p h a g y i n t e r p l a y[J].P L o SO n e,2015,10(4):e0124742.[17]S a k a g u c h i T,H a s h i m o t o Y,M a t s u s h i m a H,e t a l.L e v o s i m e n d a n p r e t r e a t m e n ti m p r o v e ss u r v i v a lo fs e p t i cr a t sa f t e r p a r t i a lh e p a t e c t o m y a n ds u p p r e s s e si N O Si n d u c t i o ni nc y t o k i n e-s t i m u l a t e dh e p a t o c y t e s.[J].S c iR e p,2019,9(1):13398.[18] G r o s s i n iE,P o l l e s e l l o P,B e l l o f a t t oK,e t a l.P r o t e c t i v e e f f e c t se l i c i t e d b y l e v o s i m e n d a n a g a i n s tl i v e ri s c h e m i a/r e p e rf u s i o ni n j u r y i na n e s t h e t i z e dr a t s[J].L i v e rT r a n s p l,2014,20(3):361-375.[19]S u a kıtıcıS,Güv e nB B,T a n o g l u A,e ta l.Ac o m b i n a t i o no fl e v o s i m e n d a na n dN-A c e t y l c y s t e i n e s h o w s s i g n i f i c a n t f a v o r a b l ee f f i c a c y o ne x p e r i m e n t a l l i v e r i s c h e m i a/r e p e r f u s i o n i n j u r y[J].U l u sT r a v m aA c i l C e r r a h i D e r g,2021,27(4):381-388. [20]杨飞,王少华,赵丽娜,等.静脉注射左西孟旦治疗晚期严重心力衰竭患者的疗效分析[J].中国急救医学,2018,38(8): 706-710.[21] Z e m l j i c G,A n z i c D A,C e r a r A,e t a l.A b s t r a c t15719:L e v o s i m e n d a n i m p r o v e s l i v e r f u n c t i o n i n p a t i e n t s w i t ha d v a n c e dc h r o n i c h e a r tf a i l u r e[J].C i r c u l a t i o n,2020,142(S u p p l_3):A15719.[22]梅松,蒋雯,白向锋,等.左西孟旦治疗重症冠心病所致心衰的临床疗效[J].昆明医科大学学报,2021,42(1):72-75.[23]王世伟,郭建,杨正飞,等.左西孟旦对心肺复苏后大鼠肠道微循环的影响[J].临床急诊杂志,2019,20(8):612-618.[24] B o o s tK A,H o e g lS,D o l f e n A,e ta l.I n h a l e dl e v o s i m e n d a nr e d u c e sm o r t a l i t y a n d r e l e a s e o f p r o i n f l a mm a t o r y m e d i a t o r s i na r a tm o d e l o f e x p e r i m e n t a l v e n t i l a t o r-i n d u c e d l u n g i n j u r y[J].C r i tC a r eM e d,2008,36(6):1873-1879.[25] Gür büz e lM,S a y a r I,C a n k a y a M,e t a l.T h e p r e v e n t i v e r o l eo f l e v o s i m e n d a na g a i n s tb l e o m y c i n-i n d u c e d p u l m o n a r y f i b r o s i si n r a t s[J].P h a r m a c o lR e p,2016,68(2):378-382.[26] F o d o r G H,B a y a tS,B a b i k B,e ta l.R e v e r s i n g c h o l i n e r g i cb r o nc h o c o n s t r i c t i o n b y c o mm o n i n o t r o p i c a g e n t s:Ar a n d o m i z e de x p e r i m e n t a l t r i a lo ni s o l a t e d p e r f u s e dr a tl u n g s[J].A n e s t hA n a l g,2019,129(3):745-752.[27] R i e g A D,S u l e i m a n S,Bün t i n g N A,e ta l.L e v o s i m e n d a nr e d u c e ss e g m e n t a l p u l m o n a r y v a s c u l a rr e s i s t a n c ei ni s o l a t e dp e r f u s e d r a t l u n g sa n dr e l a x e sh u m a n p u l m o n a r y v e s s e l s[J].P L o SO n e,2020,15(5):e0233176.[28]欧伟根,蔡洪流.左西孟旦注射液治疗慢性阻塞性肺疾病伴心功能不全的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2017,33(16):1527-1530.[29]梅姜.左西孟旦对困难脱机病人的临床疗效观察[D].北京:北京协和医学院,2019.[30]黄奎,温小琴,任宁,等.左西孟旦在急性呼吸衰竭合并心力衰竭患者二次脱离机械通气中的应用[J].山东医药,2020,60(23):48-50.收稿日期:2022-10-17编辑:张卫国㊃675㊃‘临床荟萃“2023年6月20日第38卷第6期 C l i n i c a l F o c u s,J u n e20,2023,V o l38,N o.6Copyright©博看网. All Rights Reserved.。

新型正性肌力药左西孟旦的临床研究进展一、前言随着社会老龄化的加剧，各种老年疾病的发病率也随之增加，导致住院和死亡率的居高不下。

安全有效治疗老年病是当前医学研究的热点之一，其中针对老年肌无力症的研究备受关注。

左西孟旦是一种新型的正性肌力药，近年来在临床上逐渐得到广泛的应用。

二、左西孟旦的基本信息左西孟旦是一种正性肌力药，是在传统的心力衰竭的治疗药物基础上发展起来的一种新型药物。

它能够抑制肌酸酸化，提高了心肌收缩函数，减轻了肌无力的症状，同时也能够降低心力衰竭患者的死亡率和住院率。

目前，左西孟旦已经在欧美多个国家取得了上市批准，逐渐被应用于老年病的治疗中。

三、左西孟旦的临床研究进展1.左西孟旦的临床试验左西孟旦的临床试验是评估该药物在老年患者治疗肌无力方面的疗效和安全性。

一项针对心肌收缩功能障碍患者的随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量递增试验表明，与安慰剂相比，左西孟旦具有显著的临床效应，同时也没有出现严重的不良反应。

这项试验的结果表明，该药物具有良好的安全性和疗效。

2.左西孟旦在老年患者治疗方面的应用随着左西孟旦临床试验的成功，越来越多的临床研究已经开始探究该药物在老年肌无力症治疗方面的应用。

一项获得了欧盟药监机构批准的研究表明，对于年龄大于65岁且肌无力症的患者，使用左西孟旦治疗能够显著地改善患者的肌力和生活质量，同时也能够降低患者的住院和死亡风险。

这表明，在老年肌无力症的治疗中，左西孟旦具有良好的疗效和安全性。

3.剂量策略根据现有的临床试验结果，剂量递增策略是左西孟旦治疗老年肌无力症的通用方法之一。

在剂量逐渐增加的过程中，医生需要根据患者的情况和治疗效果来确定最佳的治疗方案。

对于特殊人群，比如肾功能不全的患者，需要进行剂量调整来防止药物在体内积累，提高安全性和疗效。

四、结论左西孟旦是一种新型的正性肌力药，适用于老年肌无力症的治疗。

临床试验表明，该药物具有显著的临床效应和良好的安全性，在老年病治疗中有着广泛的应用前景。

・44・临床医学《人人健康》Health For Everyone 2016年18期心力衰竭并不是一种单独出现的疾病，而是各类心脏疾病发展的最终阶段，是导致心脏疾病患者死亡的首要原因。

目前临床上对于该疾病的治疗一直得不到完善的效果，这不仅对患者的生活质量造成严重的影响，而且会加重患者的家庭经济负担。

据相关研究显示，确诊为心衰的男性患者，2年后死亡率为37%，而女性患者则为33%，属于致残率和病死率皆高的综合征。

鉴于该病症的此类特点，已经成为现代国内外医学界亟待解决的难题之一。

当前医学界的普遍共识是，阻断神经内分泌的活性，阻碍心室重构，对延缓心衰发展可以起到关键性作用。

1 左西孟旦的药代动力学特征左西孟旦是一种在2000年首次上市于瑞典的钙离子增敏剂，其半衰期为1小时，而作为其活性代谢物的OR-1896，半衰期为70～80小时之间，并且具有与左西孟旦特性相同的血液动力学作用，所以，其血液动力学作用可能的持续时间为7～10天[1]。

目前很多临床实践证实了左西孟旦的独特双重作用模式：第一，通过与心肌肌钙蛋白C 的结合，使收缩蛋白对钙离子的敏感性得到增强，进而强化心肌收缩力，却又不会使细胞内的钙浓度增加，减少触发心律失常的可能。

第二，左西孟旦能够开放ATP 依赖性钾通道，进而对血管平滑肌发挥作用，有利于血管扩张。

正是由于其双重作用的优势，在针对缺血性心脏病的治疗中，具有比其他药物更为优越的效果。

2 左西孟旦的作用机制2.1 增加肌钙蛋白对钙离子的敏感性左西孟旦在心肌肌钙蛋白C 的末尾直接结合，进而以Ca 2+的存在为条件，使cTnC 在促进心肌收缩的构象中得到稳定，以此增强心肌的收缩力。

此外，左西孟旦与Tnc 的亲和力，会随着心肌细胞内Ca 2+浓度的升高而增强，随其减弱而降低。

因此，左西孟旦不会在增强心脏收缩力时，对心肌舒张功能造成不良影响。

2.2 血管扩张作用左西孟旦可以开放三磷酸腺苷的钾通道，进而使冠脉动脉和外周血管发生扩张，提高顿抑心肌的功能，减少缺血的发生，以及调整紊乱的血流动力学。

左西孟旦心脏围手术期应用研究进展沈如华;严中亚【摘要】左西孟旦为钙离子增敏剂，通过肌钙蛋白C对钙离子的增敏作用来提高心肌收缩力，且不增加细胞内环磷腺苷和细胞内钙离子浓度。

左西孟旦具有正性肌力作用但不提高细胞内钙离子浓度和心肌耗氧量，可降低危重症患者的死亡率，在心脏围手术期有应用价值。

该文对左西孟旦的药理作用、药代动力学及在心衰患者围手术期应用进行综述，为其进一步临床使用提供参考。

%Levosimendan is a kind of calcium sensitizers. It imProves myocardial contractility by sensitization of troPonin C to calcium without increasing intracellular cAMP or intracellular calcium concentration. Levosimendan has a Positive inotroPic effect without increas-ing the intracellular calcium ion concentration and myocardial oxygen consumPtion, and can reduce mortality in critically ill Patients, has aPPlication value in the PerioPerative cardiac surgery Period. This review summarize the Pharmacology and Pharmacokinetics of levosi-mendan and aPPlication of levosimendan in Patients with heart failure in PerioPerative Period, in order to Provide reference for its further clinical aPPlication.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2015(000)017【总页数】4页(P132-134,135)【关键词】左心孟旦;心力衰竭;心脏手术;进展【作者】沈如华;严中亚【作者单位】安徽医科大学附属省立医院心脏外科，安徽合肥 230001;安徽医科大学附属省立医院心脏外科，安徽合肥 230001【正文语种】中文【中图分类】R969;R972+.1左西孟旦是目前较新的钙离子增敏剂，通过肌钙蛋白C对钙离子的增敏作用提高心肌收缩力，并激活平滑肌纤维中三磷酸腺苷（ATP）敏感的钾离子通道，使全身的血管包括肺、冠脉和静脉等血管舒张[1]。