四、异甘草酸镁防治药物性肝损伤的研究进展.2(修改版)doc

1 异甘草酸镁防治药物性肝损伤的研究进展

摘要：药物性肝损伤(DILI)可发生在没有肝脏疾病的人群，或以往有肝脏疾病的患者使用某种药物后发生不同程度的肝损伤。这些年，随着药物种类越来越多以及新药不断出现和各类保健药物的应用，药物性肝损伤的发病率呈现出一种逐步上升的趋势。异甘草酸镁是最新一代的甘草酸制剂，在防治药物性肝损伤方面有其优势。本文通过对异甘草酸镁在抗结核药、抗肿瘤药两类药物所引起的药物性肝损伤的研究现状进行阐述与归纳总结。

关键字：异甘草酸镁；药物性肝损伤；防治

Abstract: Drug-induced liver injury (DILI) can occur in people without

liver

disease, or ever had liver disease patients with certain drugs after different degrees of

liver damage.

These years, as more and more kinds of drugs as well as new drugs,

and new drugs appear constantly and the application of various kinds of health care

medicine, the incidence of drug-induced liver injury showing a gradual upward trend.

Magnesium isoglycyrrhizinate is the latest generation of licorice acid

preparations,

has its advantages in prevention and treatment of drug-induced liver injury.

In this

paper, through research the status of Magnesium isoglycyrrhizinate in anti-TB drugs,

antitumor drug-induced two kinds of drugs drug-induced liver injury were described

and summarized by.

Key words: Magnesium isoglycyrrhizinate; drug-induced liver injury; prophylaxis

and treatment

2 目录

摘要............................................... 错误！未定义书签。

Abstract ........................................................................................ 错误！未定义书签。

前言................................................................................................................................ 3

1 药物性肝损伤...................................................... 3

1. 1药物性肝损伤的概念与流行病学 ................................... 3

1. 1. 1药物性肝损伤的概念 .......................................... 3

1. 1. 2我国药物性肝损伤的流行病学 .................................. 3

1. 2药物性肝损伤的发病机制 ......................................... 3

2 异甘草酸镁........................................................ 5

2. 1异甘草酸镁的认识 ............................................... 5

2. 2异甘草酸镁的药理作用 ........................................... 5

3 异甘草酸镁对药物性肝损伤的防治.................................... 5

3. 1异甘草酸镁防治抗肿瘤药引起的药物性肝损伤 ....................... 5

3. 2异甘草酸镁防治抗结核药引起的药物性肝损伤 ....................... 6

3. 3异甘草酸镁与其他保肝药物联用治疗药物性肝损伤 ................... 7

4 结语.............................................................. 7

致 谢............................................................. 13

3 前言

随着治疗及保健药物越来越多地应用于临床，药物性肝损伤也慢慢成为临床用药过程中需要关注的问题。在整个药物不良事件中的药物性肝损伤所占据的比例为10%~15%[1-2]。最近的研究发现，导致肝损伤的药物有许多，主要包括抗癫痫药[3]、抗生素类药[4]、消炎镇痛类药物[5]及中草药[6]等，曾有研究表明，在40种治疗药物中与肝损伤有关的药物高达15种[7]。目前，治疗药物性肝损伤没有特效药物，临床发生药物性肝损伤的处理是及时停用肝毒性药物并给予保肝药物治疗。

1 药物性肝损伤

1. 1药物性肝损伤的概念与流行病学

1. 1. 1药物性肝损伤的概念

药物性肝损伤(DILI)是指由药物或其代谢产物引起的肝脏损害。针对由药物引起的肝脏损害，国际共识意见决定采用统一的术语“肝损伤”，根据服用药物之后肝功能异常的情况，将肝损伤定义为血清ALT或总胆红素升高至大于正常值最高值的2倍；或AST、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素同时升高，且其中至少有1项升高至大于正常值上限2倍。

1. 1. 2我国药物性肝损伤的流行病学

近年来，随着新药物的不断问世和非处方药的不断扩大，药物性肝损伤已经成为一种较为常见的肝脏疾病，其发病率仅次于病毒性肝炎、脂肪性肝病。在全球所有药物不良反应中，药物性损伤发生率为3％～9％。根据我国多中心急性药物性肝损伤住院病历调查结果显示，我国急性药物性肝损伤发病率上升，其发病率占黄疸住院患者的2％～5％，占急性肝衰竭患者的15％～30％，占非病毒性慢性肝炎的20％～50％。

1. 2药物性肝损伤的发病机制

引起肝损伤的药物种类繁多，包括抗结核药，抗生素、抗肿瘤药、非甾体类抗炎药等等。引起的肝损伤的类型主要包括肝细胞型、淤胆型、混合型。见表1[8]。

4 表1-1 导致药物性肝损伤的主要药物及肝损害类型

类别 药名 肝损害类型

抗结核药 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇 肝细胞型 淤胆型

抗肿瘤药 环磷酰胺、柔红霉素、氮芥 肝细胞型 淤胆型

抗生素 苯唑青霉素、邻氯青霉素 淤胆型

头孢菌素 肝细胞型 混合型

抗真菌药 二性霉素、酮康唑 肝细胞型

灰黄霉素 淤胆型

非甾体类 阿司匹林 肝细胞型

抗炎药 萘普生 淤胆型

保泰松 混合型

目前，药物导致的肝损伤机制并不是特别地清楚，但在此环境下认为与其有关机制主要包括与细胞内钙稳态破坏、细胞色素P450酶（CYP450）代谢激活、自身免疫激活细胞、线粒体损失、凋亡等机制，同时上述因素也可导致胆汁淤积和胆小管损害，从而引起胆汁代谢障碍并加重肝损伤。

以CCl4 导致的药物性肝损伤为例，CCl4主要通过两种方式来形成自由基而导致药物性肝损伤，一种是CCl4在代谢过程中通过电子转移的方式形成具有高反应性的自由基，另一种是CCl4与氧反应可生成其他氧自由基。这些氧自由基能使钙离子跨膜内流增加，原因在在于它们能导致多种不饱和脂肪酸过氧化及肝细胞膜破裂。一方面，钙离子依赖性磷脂酶和钙依赖核苷酸内切酶同时被内流的钙离子激活，前者促进膜磷脂分解，从而促使核苷酸酶、腺苷酸环化酶、Na+-Ca2+-ATP酶降解；后者则引起DNA水解。另一方面，细胞内大量涌入的钙离子聚集于线粒体内，造成线粒体膜电势丧失，呼吸链功能障碍，电子传递链电子外漏增加，促进氧自由基的产生，导致线粒体内的脂质过氧化物的产生，进而诱导线粒体膜上的线粒体通透性转换孔的开放，引起线粒体跨膜电位的丧失，最终导致线粒体肿胀、破裂，并由此激活细胞凋亡通路导致肝细胞死亡[9-12]。

此外，部分药物，如氟烷类麻醉剂，可在CYP450系统等药酶系统的作用下，发生生物转化或生成某些代谢产物，并与载体蛋白或核酸结合，形成抗原，通过 5 激发体液免疫或细胞免疫作用，其代谢中间产物可造成肝细胞膜Na+-K+-ATP酶和毛细胆管膜的Mg2+-ATP酶的活性受损，以及毛细胆管周围的肌动蛋白纤维受损引起的胆汁酸排泄障碍，加重肝细胞损害[13,14]。

2 异甘草酸镁

2. 1异甘草酸镁的认识

甘草酸自1948年发现以来，因可有效治疗各种原因引起的肝损伤，延缓甚至逆转疾病的进程，在肝病的整体治疗策略中占有重要的地位[15-17]。由此可见，加强研发安全、有效的防治肝损伤药物对肝病的治疗刻不容缓。异甘草酸镁作为第四代甘草酸制剂，其有效成分是18-α异构体甘草酸，其中α体甘草酸含量在99. 9％以上，作为国内自主研发的一类新药，已完成了临床前研究和早期的I期人体耐受性和药代动力学研究，初步揭示其人体最大耐受量和一级消除的二房室模型的药代动力学特征[18-20]。

2. 2异甘草酸镁的药理作用

异甘草酸镁是从天然植物甘草中提取的甘草酸经过碱催化异构化后成盐精制而得，是国内自主研发的18-a异构体甘草酸，相较于18-β甘草酸，前者在体内更易与受体蛋白结合发挥其药理作用。原因在于前者具有更强的亲脂性。通过抗炎、抗氧化、稳定细胞膜、抗肝纤维化、调节免疫、防止细胞凋亡以及增加内源性类同醇产生等多重作用机制[21-27]。体外研发现异甘草酸镁在一定药物浓度范围内具有对肝细胞明显的促进增殖作用 [28] ,另外动物试验研究也发现对于 D

-氨基半乳糖急性肝损伤模型小鼠及大鼠四氯化碳慢性肝损伤均具有很好的保护和治疗作用 [29,30]。

3 异甘草酸镁对药物性肝损伤的防治

3. 1异甘草酸镁防治抗肿瘤药引起的药物性肝损伤

抗肿瘤药物是综合治疗恶性肿瘤的手段之一，具有一定的疗效，让许多肿瘤患者看到了希望。伴随肿瘤化疗而产生的各种不良反应显著影响患者的生活质量，抗肿瘤药物在杀死癌细胞的同时 ,对正常细胞和各种脏器均有一定程度的伤害,其中常见的药物肝损伤 ,导致患者对进一步的治疗产生较差的依从性,甚至