骨关节炎的疼痛机制研究进展
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骨关节炎的疼痛机制研究进展
沈海丽夏亚一王翠芳朱琴汉华汪静
骨关节炎（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ＯＡ）是一种最常见的风湿性疾病，其基本病理改变为多种致病因素引起的进行性关节软骨变性、破坏及丧失，关节软骨及软骨下骨边缘骨赘形成，常伴有继发性滑膜炎，由此引起关节疼痛、僵硬、肿大、畸形及功能障碍，其中关节疼痛为最突出的症状。ＯＡ疼痛为慢性痛ｌｌｌ，常持续３－６个月，初期疼痛昼轻夜重，随着病情的进展，疼痛呈轻度至中度间歇性疼痛，最后发展成为持续性疼痛。ＯＡ疼痛是一种非保护性疼痛，患者夜间可痛醒，受累关节被动活动时可诱发疼痛ｉ２１。在英国的一个横断面研究中ｐ１．有１０％一１５％的患者疼痛呈现持续性和广泛性，但局限性疼痛则更为常见（占患病人群的２５％），疼痛的部位常发生在膝关节或后背。另有学者发现，有ｘ线改变的ＯＡ患者其疼痛有时并不比无ｘ线改变的ＯＡ患者重，有些甚至有严重的ｘ线改变的患者并没有疼痛症状，结论显示关节破坏的严重程度与疼痛的严重程度并无明显的相关性闱。尽管ＯＡ有许多致病因素，但是其疼痛的确切发病机制仍不明朗，因此没有任何一种机制能够完全解释ＯＡ疼痛。现代观点认为，ＯＡ的疼痛并不完全是局部病变造成的，它与神经病学、神经肌肉和心理等因素有关。本文旨在通过对ＯＡ疼痛机制的阐述，对ＯＡ疼痛的治疗进行多方面的探讨。１关节及周围组织的神经传导关节附近的肌肉、关节囊、滑膜、肌腱、韧带及软骨下骨虽然有丰富的神经分布，但在关节透明软骨中未发现伤害感受性神经纤维，而该区域恰是ＯＡ主要病变部位１５１。伤害感受性神经纤维主要是特异性传导伤害性信息的Ａ８和Ｃ纤维，以及ＡＢ纤维ｉｓｌ，而ＡＢ纤维主要分布在关节周围组织，如滑膜和骨，是产生神经病理痛的重要神经纤维，它对伤害及无伤害性的机械刺激或化学性刺激（炎症介质的释放）均起反应，但其放电频率并不能准确表明刺激是伤害性刺激还是非伤害性刺激，主要原因是关节和肌肉的刺激通过各自的传人纤维汇聚至脊髓同一神经元所导致的。支配关节的传人纤维的感受野常限于关节．而支配膝关节并将痛刺激传导至脊髓的神经纤维，大部分也支配其他的深层组织，比如膝关节周围的肌肉，因此，在关节处具有相应感受野的脊髓内神经元对关节内压力及关节周围的肌肉组织压力均起反应。支配关节的Ａ８和Ｃ纤维具有小的感受野，可以被关节的伤害性刺激ＤＯＩ：１０．３７６０／ｅｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００７一”８０．２０１０．１１．０１２基金项目：国家自然科学基金（ＮＳＦＣ＃３０８００３３３）作者单位：７３００３０兰州大学第二医院风湿免疫科（沈海丽、朱琴、汪静），骨科研究所（夏亚一、王翠芳、汉华）通信作者：汪静，Ｅｍａｉｈｗａｎｇ．．ｊｉｎｇ＠ｌｚｕ．ｅｄｕ．ｃｎ・７６９・
・综述・
所激活，这些感受器能够感受关节的机械刺激，也能感受关节的化学刺激（如释放的炎性介质）。此外，关节内还有一些其他的神经纤维，不能够被正常的伤害性刺激所激活，称之为静止感受器，只有在关节内损伤和炎症已经形成，才能被激活并应答、敏化，从而形成痛敏ＩｄＩ。Ａ８纤维传递的冲动通过外周神经到达脊髓背根，然后进入脊髓背角终止在脊髓背角Ｉ和ｖ板层。ｃ纤维通过相同的路径，缓慢地将冲动传递到中枢神经系统，终止在Ⅱ型板层。信息通过上行痛觉传导通路从脊髓背角传递到脑干、下丘脑、丘脑和大脑皮层。来自于脊髓上位中枢（躯体感觉中枢和边缘皮层）的下行抑制系统通过中脑导水管周围灰质投射到脊髓背角，参与调控脊髓背角来控制疼痛。２炎性机制炎症的主要标志是红、肿、热、痛和功能障碍，而这些炎症特征在ＯＡ并不全部体现。ＯＡ的疼痛可能归因于软骨产生炎性介质所导致，这就是所谓的沉默炎症。异常的软骨细胞能够激活炎性介质，如白细胞介素（ＩＬ）一ｌ和许多前列腺素（ＰＧ）阍，而每一个介质都参与疾病的发展。伤害性刺激可以导致外周和脊髓的环氧化物酶（ＣＯＸ）一２显著上调，滑膜释放的ＰＧ能够敏化外周伤害性感受器末梢，使外周局部产生痛觉超敏。因此，ＰＧ一直是寻求０Ａ治疗方案所关注的因素，而ＰＧ对软骨的作用知之甚少。ＰＧＥ：被证实是产生炎症的主要因素，研究发现在软骨上添加ＰＧＥ２可促进金属蛋白酶的产生，并上调ＩＬ－ｌ的一些作用［７１，而且，ＰＧＥ：的增加可以减少蛋白多糖的合成，而ＣＯＸ一２的抑制剂则有助于蛋白多糖的合成Ｍ。ＯＡ是以关节软骨破坏，伴随有软骨下骨破坏为特征的疾病。在ＯＡ中，降解酶如金属蛋白酶能够破坏关节软骨、改变基质的一致性，同时也能够增加软骨细胞的活性，促进骨赘的形成。滑膜的水肿和炎症及关节积液的增多都能增加关节内部及外部结构的压力。组织损伤可以激活伤害性感受系统，产生主观痛感觉，而释放到关节腔内的炎症介质如缓激肽、组胺、ＰＣ、乳酸、Ｐ物质、降钙素基因相关肽（ＣＧＲＰ）等，能够降低外周伤害性感受器的发放阈值，使其对痛性刺激更易感，而这些介质的释放可以触发正反馈，使更多的炎症介质释放【ｌｑ，通过有髓细纤维Ａ８纤维或无髓Ｃ纤维将伤害性信息传到脊髓背角，这个过程将影响邻近的神经元活动并将痛信息扩散，从而使关节整个外周区域敏化。产生痛敏。３外周及中枢敏化机制随着外周损伤、炎症反应的出现，各种神经递质从受损细
胞和炎性细胞中释放，包括巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞。伤万方数据・７７０・生堡凰望疸堂盘查垫！Ｑ生ｉ！旦筮！垒鲞蔓！！塑￡照也ｊ丛盟幽趔，盥业￡堡垒墼垫！ＱＩｙ丑：ｉ生丛垒！！害性刺激也可导致伤害感受性传人纤维释放神经递质，如Ｐ物质、神经激肽Ａ、ＣＧＲＰ，这些反应产物将导致外周传入纤维痛阈值下降。增加外周传人纤维对刺激反应的幅值和自发活动㈣，以及增大刺激可诱发的动作电位的面积，这种现象称为外周敏化【１１１。．类似外周敏化，在脊髓背角中枢伤害性信息传递也可被敏化。外周伤害性信息的不断输入将调控脊髓的痛传递神经元，并导致神经元突触的兴奋性增加和发放阈下降。小的伤害性刺激也能引起很明显的疼痛（痛觉过敏），而非伤害性的正常刺激也能引起疼痛（痛觉超敏），并且感觉疼痛的范围超过了原本组织损伤的范围，这就是中枢敏化ｌ埘。我们的研究证实神经胶质细胞内谷氨酸一谷氨酰胺循环参与大鼠炎性痛诱导的脊髓中枢敏化｛Ｉ剪。中枢敏化包括活化、调控以及修饰。脊髓神经元的修饰导致受体和递质的改变以及结构重组（或是神经元的自然重组）。或者对脊髓伤害性感受器的脱抑制。这就形成一种假设，局部抑制性中间神经元的死亡将导致脊髓背角伤害性感受器的脱抑制，该抑制性中间神经元的位置口ｒ能被来自背角的Ａ８所替代。外周和中枢敏化现象反映了中枢系统的可塑性变化，使神经系统可以应对不断变化的外界信息㈣。上述机制可部分解释疼痛严重的ＯＡ患者而其放射线损害改变不重、二者表现不平行的现象。越来越多的证据支持在慢性ＯＡ的疼痛中，中枢敏化在中枢性疼痛途径中起到主要作用，有学者对６２例女性ＯＡ膝关节置换患者和２２名健康人进行各下肢肌群压痛阈的测定，发现膝关节ＯＡ患者的阈值明显低于对照组，提示痛觉致敏与中枢敏化是一致的，较低的痛闭值常与疼痛严重度，关节炎致残严莺性和生活质量的降低有关旧。脊髓神经元的过度兴奋性分别来自于伤害性刺激及神经病理痛，但是这两种机制不同。伤害性刺激通常被用于诱导炎性痛，表现为痛敏区增大，脊髓部位其临近的神经元被激活，导致痛阈值下降并增加临近神经元对痛刺激的敏感性。中枢敏化是组织损伤、外周敏化以及损伤的神经纤维异常放电的后果，被敏化的神经元通常具有扩大感受野的作用，而且，中枢敏化可以使脊髓节段更多的神经元对伤害性刺激起反应。４其他机制４．１兴奋性氨基酸的调节机制：谷氨酸是神经系统主要的兴奋性神经递质，亦存在于ＡＢ、Ａ８和Ｃ神经纤维中。在重复伤害性刺激下，谷氨酸和神经肽被突触末梢共释放到突触间隙，谷氨酸激活Ｎ～甲基一Ｄ一天（门）冬氨酸（ＮＭＤＡ）受体【１６１，神经肽激活神经肽受体。另外。许多神经调质亦纷纷表达，包括Ｐ物质、ＣＧＲＰ、类罂粟碱、神经营养因子、ＰｃＩｍ，作用于中枢神经系统，它们主要影响脊髓其临近神经元射痛刺激的敏感性，在维持ＯＡ的疼痛方面发挥着关键的作用。一４．２ｗｉｎｄＵＤ现象：当动作电位到达神经末梢，突触前膜去极化，钙离子通道打开，钙离子进入突触前末梢．触发递质的释放。ＷｉｎｄＵＤ现象是非常特异的，指的是外周神经以Ｃ纤维的强度重复刺激，导致脊髓的神经元对刺激的反应越来越强。ＷｉｎｄＵｐ现象存在的时间很短（数秒到数分钟），在重复伤害性刺激下，ＷｉｎｄＵｐ可以加剧疼痛，机制可能不是通过增加神经递质释放，而是通过改变突触后膜来实现的，比如钙离子进入突触后膜激活了ＮＭＤＡ受体。当皮肤在重复的短暂的热脉冲刺激下，ＷｉｎｄＵｐ现象也会出现。然而，需要注意的是ＷｉｎｄＵｐ现象既不是一个长时程的兴奋过度，也不等同于中枢敏化。４．３交感反应：当受到伤害性刺激．交感神经系统释放去甲肾ｔ腺素到外周组织，这将降低外周神经细胞的发放阚值，增加其对刺激的敏感性。上述这些理论都是疼痛的病理学机制，但在ＯＡ中未能诠释清楚，未来的理论将通过对ＯＡ疼痛的症状描述及疼痛经历的分析，做出更加准确及详尽的总结。５治疗ＯＡ的疼痛是多因素的，目前针对炎症介质如前列环素酶的抑制剂，包括经典以及新型非甾类抗炎止痛药物；针对炎症细胞因子如ＩＬ－Ｉ受体拮抗剂的治疗№瞎，但疗效甚微，中枢阿片受体抑制剂治疗的成瘾性，限制了其在ＯＡ的治疗，所以仍有大部分患者处在疼痛的折磨中。而在了解其疼痛机制后拓宽针对ＯＡ疼痛的治疗手段，可能会对ＯＡ的治疗探索出新的思路和方法。分子生物技术的进步将显著推动疼痛的治疗，药物基因组学和药物遗传学的研究进展使疼痛的治疗向个体化发展，治疗药物层出不穷。包括阿片受体的配体、缓激肽拈抗剂、ＰＧＥ。抑制剂、谷氨酸受体拮抗剂Ｉｌｑ、Ｐ物质和神经激肽受体拮抗剂Ｉ”．－ｍ、去甲肾上腺素转运抑制剂㈣、Ｐ２Ｘ２神经元的受体拮抗剂ｌ幻Ｉ和作用于一氧化氮的止痛药鲫。一些大麻素类也在用于治疗疼痛阎。现发现鱼源性河豚毒素有镇痛作用，开始用于阿片成瘾撤离现象。松果壳含有止痛疗效的多肽，包括芋螺毒素、ｚｉｃｏｎｏｔｉｄｅ（钙通道阻滞药）已得到批准用于疼痛的治疗嘞。各种细胞和基因治疗也正在应用于疼痛的治疗。不同类型的疼痛其用药以及给药的剂型、剂量都是不同的，而且不同疾病其疼痛的作用机制及环节也不尽相同。ＯＡ有其特殊的疼痛机制，因此探索其主导的疼痛理论是我们今后应该关注的，期待更多有关ＯＡ关节损伤的二级预防和对疼痛控制的研究。参考文献【１】ＷｈｅｅｌｅｒＡＨ，ＭｕｒｒｅｙＤＢ．Ｃｈｒｏｎｉｃｌｕｍｂａｒｓｐｉｎｅａｎｄｒａｄｉｅｕｌａｒｐａｉｎ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ＣｕｒｔＰａｉｎＨｅａｄａｃｈｅＲｅｐ，２００２。６：９７－１０５．【２】施桂英．骨关节炎及其药物治疗的最佳选择．中华风湿病学杂志，２００３．７：１２９—１３２．（３】３ＥＵｉｎｔｔＡＭ。ＳｍｉｔｈＢＨ，ＰｅｎｎｙＫＩ，ｅｔａ１．Ｔｈｅｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙｏｆｃｈｒｏｎｉｃｐａｉｎｉｎｔｈｅｃｏｍｍｕｎｉｔｙ．Ｌａｎｃｅｔ，１９９９，３５４：１２４８—１２５２．【４】ＬａｗｒｅｎｃｅＪＳ，ＢｒｅｍｎｅｒＪＭ，ＢｉｅｒＦ．Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｏａｉｓ：ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｉｎｔｈｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎａｎｄｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂ咖ｅｅｎｓｙｍｐｔｏｍｓａｎｄＸ－ｒａｙｃｈａｎｇｅｓ．ＡｎｎＲｈｅｕｍＤｉｓ，１９６６。２５：１－２４．【５】ＧｗｉｌｙｍＳＥ，ＫｅｌｔｎｅｒＪＲ，ＷａｍａｂｙＣＥ，ｅｔａ１．Ｐｓｙｃｈｏｐｈｙｓｉｅａｌａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｍａｇｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｓｕｐｐｏｒｔｉｎｇｔｈｅｐｒｅｓｅｎｃｅｏｆ
